信必可治療COPD的優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ)-Final(第二次審批)-

1、信必信必可可都都保保治治療療COPD的的優(yōu)優(yōu)秀秀藥理學(xué)基礎(chǔ)藥理學(xué)基礎(chǔ)僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考207,003.022 有效期至2015年10月8日ICS/LABA針對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制核心和主要病理學(xué)改變氣道炎癥氣道炎癥1COPD的主要發(fā)病機(jī)制氣道阻塞氣道阻塞2COPD的主要病理學(xué)改變1. ODonnell R , et al. Thorax 2006; 61(5): 44854.2. Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol 2009; 4:435-59.3. Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol 1998; 102(4 Pt 1):531-8.4.

2、 Johnson M, et al. Chest 2001; 120(1):258-70. ICS抗炎3LABA擴(kuò)張支氣管4ICS/LABAC/D級(jí)COPD患者的一線治療選擇1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 20132. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2013;36(4):255-264.4321急性加重發(fā)作/年氣流受限程度10 2mMRC 0-1，CAT10mMRC 2，CAT 10癥狀評(píng)分CICS/LABA或LAMADICS

3、/LABA和/或LAMAASAMA prn或SABA prnBLABA或LAMAICS/LABA能改善FEV1占預(yù)計(jì)值%60%患者的癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率。 中國(guó)COPD診治指南 2013吸入性糖皮質(zhì)激素布地奈德的優(yōu)秀藥理特性布地奈德具有適中的親脂性和親水性布地奈德布地奈德丙酸氟替丙酸氟替卡松卡松糠酸莫米糠酸莫米他松他松環(huán)索奈德環(huán)索奈德親水性（g/mL)140.10.10.1親脂性，log k (0)2.63.12.93.2相對(duì)親脂性，K (0) BUD=113.22.04.0常用吸入型糖皮質(zhì)激素的親脂性和親水性：Brattsand R, et al. Clin Ther

4、 2003; 25(Suppl C): C28-C41布地奈德具有適中的親脂性和親水性，與氟替卡松相比，較少被從痰液中排出一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、雙向交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例COPD患者（平均FEV1為37.4%正常值）和27例健康志愿者 ，給予單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12g或氟替卡松/沙美特羅500/50g，檢測(cè)10小時(shí)后吸入型激素血漿濃度，收集給藥6小時(shí)后的自發(fā)排出的痰，經(jīng)過(guò)4-14天洗脫期后交叉。痰中的藥物暴露量（%估計(jì)的肺沉積劑量）0123456給藥后時(shí)間（h）0123456氟替卡松布地奈德幾何均數(shù)5.21P=0.006Dalby C,et al. Respir

5、 Res 2009; 10(1): 104.布地奈德獨(dú)特的酯化作用，幫助延長(zhǎng)其在氣道的停留時(shí)間，確保長(zhǎng)效抗炎Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C417酯化后的布地奈德親脂性顯著增加，易于在細(xì)胞內(nèi)保存。布地奈德的酯化作用主要發(fā)生在肺部，在肌肉組織中很少，血漿中幾乎沒(méi)有。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，布地奈德在氣道的抗炎時(shí)間長(zhǎng)于氟替卡松藥物滴注12小時(shí)后TNF- 濃度峰(pg/mL) 350300250200150100500p0.05n研究設(shè)計(jì)：取切除腎上腺的大鼠，分別將布地奈德、氟替卡松、生理鹽水按照25 nmol/kg進(jìn)行氣管內(nèi)滴注

6、，6小時(shí)后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過(guò)6小時(shí)后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測(cè)灌注液TNF-水平。n研究結(jié)果：藥物滴注12小時(shí)后，與生理鹽水組相比，布地奈德組、氟替卡松組的TNF- 濃度峰分別減少了59%和26%， 布地奈德組 vs 對(duì)照組，-59%，p0.05；氟替卡松組 vs 對(duì)照組，-26%，p0.3； 布地奈德祖 vs 氟替卡松組， p0.05；MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455-61.0.9%鹽水組，n=20布地奈德組，n=23 氟替卡松組，n=23布地奈德布地奈德布地奈德布地奈德氟替

7、卡松氟替卡松布地奈德布地奈德lICS的親脂性和親水性影響藥物的吸收和體內(nèi)分布。u 未未酯化的布地酯化的布地奈奈德具有德具有適中的親脂性適中的親脂性u(píng) 體體內(nèi)的分布內(nèi)的分布容容積相對(duì)較積相對(duì)較低低 (180-300L)u 血血漿半漿半衰期相對(duì)較短衰期相對(duì)較短 (2.3-4.5小時(shí)小時(shí))l氟氟替卡替卡松松在肺部和在肺部和全全身身的的親脂性一親脂性一樣樣，在，在全身循全身循環(huán)環(huán)中的親脂性大中的親脂性大于布地于布地奈奈德德l分分布布容容積相對(duì)較大積相對(duì)較大 (260-860L)l血血漿半漿半衰期相對(duì)較長(zhǎng)衰期相對(duì)較長(zhǎng)(3.1-14.4小時(shí)小時(shí))Brattsand R, et al. Clin Ther

8、2003; 25(Suppl C): C28-C419布地奈德的體內(nèi)分布容積低，血漿半衰期短小結(jié)：布地奈德系目前較為理想的ICS10所處部位所處部位親脂性親脂性氣管腔適中適中氣道組織內(nèi)高高全身低低1.Lexmuller K, et al. Drug Metablism and Disposition. 2007; 35(10): 1788-1796.2.Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.臨床意義臨床意義較快地溶解于粘液中，迅速被氣道組織吸收，減少因纖毛運(yùn)動(dòng)和或咳嗽而從痰液被排出的幾率延長(zhǎng)在氣道內(nèi)的停留和作用時(shí)間，確

9、保長(zhǎng)效抗炎減少在全身組織中的分布和蓄積吸入性2受體激動(dòng)劑福莫特羅的優(yōu)秀藥理特性福莫特羅起效速度與沙丁胺醇類(lèi)似，優(yōu)于沙美特羅速效一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入組了24例COPD患者，隨機(jī)分配接受福莫特羅24 g、沙丁胺醇400 g或安慰劑單次給藥，評(píng)估給藥后的FEV1。1.1. Benhamou D, et al. Respir Med 2001; 95:817-21.2. Bouros D, et al. Curr Med Res Opin 2004; 20:581-6.01.241.281.321.361.401.441.481.521.561.601.641.681.72平均FEV1

10、(L)30609018015 30 45 60120180基線01.81.92.02.12.22.32.4IC (絕對(duì)均值，L)安慰劑福莫特羅12 g沙美特羅50 g安慰劑福莫特羅24 g沙丁胺醇400 g用藥后時(shí)間 (分鐘)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照交叉研究，入組了47例II/III級(jí)COPD患者，隨機(jī)分配接受福莫特羅12 g/24 g、沙美特羅50 g/100 g或安慰劑單次給藥，評(píng)估給藥后的IC。2*P0.05，福莫特羅12 g vs. 沙美特羅50 gN=24N=47240120150注：奧克斯都保在中國(guó)許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（詳細(xì)處方資料

11、備索福莫特羅持續(xù)作用長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)長(zhǎng)效一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入組了780例COPD患者，在2周導(dǎo)入期后被隨機(jī)分組接受福莫特羅24g、12g bid、異丙托溴胺40g 4次/d或安慰劑治療，治療期持續(xù)12周，評(píng)估給藥后的FEV1。Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(5):778-84 福莫特羅12g(n=194) 安慰劑(n=200)+*治療期最后1天+*+*+*+*+*+*+*+*+*平均FEV1 (L)用藥后時(shí)間 (小時(shí))1.71.61.51.41.31.21.1120681024* 福莫特羅12g與異丙托溴銨相比

12、：P0.05+福莫特羅12g與安慰劑相比：P0.001異丙托溴銨(n=194)+*+*注：奧克斯都保在中國(guó)許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（詳細(xì)處方資料備索福莫特羅具有量效關(guān)系量效4.59183695100105110115120FEV1（基線值的%）標(biāo)定劑量（g）4.59183695100105110115120FVC（基線值的%）標(biāo)定劑量（g）4.59183695100105110115120IC（基線值的%）標(biāo)定劑量（g）4.59183695100105110115120sGAW （基線值的%）標(biāo)定劑量(g）一項(xiàng)部分隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照、交叉研究，入組了19

13、例不同嚴(yán)重程度的COPD患者，在5個(gè)不同的研究日隨機(jī)接受單次福莫特羅4.5 g、9 g、18 g、36 g或安慰劑治療。清洗期1-3周，通過(guò)評(píng)估給藥后的FEV1、FVC、IC、sGAW，作為有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.福莫特羅治療后的肺功能安慰劑治療后的肺功能注：奧克斯都保在中國(guó)許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（詳細(xì)處方資料備索小結(jié)：福莫特羅三“效”合一，速效、長(zhǎng)效且具量效關(guān)系沙丁胺醇沙丁胺醇福莫特羅福莫特羅沙美特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續(xù)時(shí)間短長(zhǎng)長(zhǎng)激動(dòng)劑活性激動(dòng)

14、劑活性完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑親脂性低中高長(zhǎng)效長(zhǎng)效速效速效量效量效Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11布地奈德和福莫特羅作用協(xié)同，機(jī)制互補(bǔ)信必可信必可ICS（布地奈德）（布地奈德）LABA（福莫特羅）（福莫特羅）糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用抗炎作用支氣管擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張 糖皮質(zhì)激素受體易位 與激素反應(yīng)元件結(jié)合 抗炎效應(yīng) 2受體表達(dá) 2受體偶合 2受體受體下調(diào)防止對(duì)激動(dòng)劑的耐受性Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 58795.體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，布地奈德和福莫

15、特羅在抑制炎癥因子和氣道重構(gòu)因子方面具協(xié)同作用觀察因子觀察因子布地奈德布地奈德福莫特羅福莫特羅布地奈德布地奈德/ /福莫特羅福莫特羅CCL5CXCL8IL-6CXCL10bFGFVEFG布地奈德和福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎癥因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。該實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-10.該結(jié)果來(lái)自一項(xiàng)以鼻病毒感染的人氣道上皮細(xì)胞（BEAS-2B）和原代正常人支氣管上皮細(xì)胞（NHBE）為研究對(duì)象的體外

16、實(shí)驗(yàn)?？偨Y(jié)：信必可都保實(shí)現(xiàn)COPD治療目標(biāo)COPD治療目標(biāo)改善當(dāng)前癥狀降低未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)布地奈德布地奈德/ /福莫特羅福莫特羅Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2013信必可簡(jiǎn)明處方資料Symbicort_V(3) 2010-11-22 信必可簡(jiǎn)明處方資料 成分 本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。 規(guī)格 （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 適應(yīng)癥 1. 哮喘 本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效2-受

17、體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。–OPD） 針對(duì)患有COPD（FEV1預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。 用法用量 1. 哮喘 對(duì)于本品，有兩種使用方法： A維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴(kuò)張劑作為緩解藥。 B維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A維持治療 成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17歲）：160/4.5微克

18、/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 兒童（6歲和6歲以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常規(guī)治療中，當(dāng)一日2次劑量可有效控制癥狀時(shí)，應(yīng)逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次給予本品。B維持、緩解治療： 成人（18歲和18歲以上）：推薦的維持劑量為160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。對(duì)于某些患者，維持劑量可為160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有癥狀出現(xiàn)的情況下，額外吸入一吸。如果在使用幾分鐘后，癥狀仍然沒(méi)有得到緩解，需再另加一吸。任何一次加重情況下，（使用本品緩解治療）都不能超過(guò)6吸。 對(duì)于兩種規(guī)格，每日總劑量通常不需要超過(guò)8吸，但暫時(shí)