酪氨酸激酶抑制劑 TKI

1、酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑九江市第一人民醫(yī)院總院血液科九江市第一人民醫(yī)院總院血液科腫瘤藥物發(fā)展腫瘤藥物發(fā)展腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一, 近年來(lái)腫瘤的發(fā)病率呈上升趨近年來(lái)腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)勢(shì) ?？鼓[瘤治療自。抗腫瘤治療自20世紀(jì)世紀(jì)40年代發(fā)展至今為已有年代發(fā)展至今為已有70余年的歷史余年的歷史, 目前目前國(guó)內(nèi)外臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物有國(guó)內(nèi)外臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物有100多種。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、多種。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子生物學(xué)作用機(jī)制的研究突破，抗腫瘤藥物的發(fā)發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子生物學(xué)作用機(jī)制的研究突破，抗腫瘤藥物的發(fā)展由傳統(tǒng)

2、的細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)向以分子為靶向的藥物研究，對(duì)腫瘤的化療展由傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)向以分子為靶向的藥物研究，對(duì)腫瘤的化療手段也由單一藥物治療轉(zhuǎn)向了多藥多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療。手段也由單一藥物治療轉(zhuǎn)向了多藥多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療。傳統(tǒng)化療治療的缺點(diǎn)傳統(tǒng)化療治療的缺點(diǎn) 對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷 腫瘤細(xì)胞的耐藥腫瘤細(xì)胞的耐藥 療效提高不明顯療效提高不明顯 某些類型腫瘤的治療力不從心某些類型腫瘤的治療力不從心 毒副反應(yīng)明顯毒副反應(yīng)明顯分子靶向治療分子靶向治療利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通

3、路等方法采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)，作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)，特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。促使腫瘤細(xì)胞凋亡。靶向治療優(yōu)勢(shì)靶向治療優(yōu)勢(shì) 對(duì)腫瘤的選擇性殺傷作用對(duì)腫瘤的選擇性殺傷作用 具有更高的療效具有更高的療效 對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用 具有非細(xì)胞毒性具有非細(xì)胞毒性 具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用 與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好效果等與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好效果等 分子靶向治療的靶點(diǎn)分子靶向治療的靶點(diǎn) 細(xì)胞受體細(xì)胞受體 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞周期細(xì)

4、胞周期 血管生成血管生成酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(PTK)PTK廣泛存在于細(xì)胞的各種生理過(guò)程中，是主要與細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖和廣泛存在于細(xì)胞的各種生理過(guò)程中，是主要與細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖和分化有關(guān)的信號(hào)途徑。分化有關(guān)的信號(hào)途徑。 80年代發(fā)現(xiàn)了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化年代發(fā)現(xiàn)了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白質(zhì)。自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白質(zhì)。已有資料表明，超過(guò)已有資料表明，超過(guò)50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。多種癌癥的發(fā)生發(fā)展也已被證實(shí)與酪氨酸激酶關(guān)系密切激酶活性。多種癌癥的發(fā)生發(fā)展也已被證實(shí)與酪氨酸激酶

5、關(guān)系密切 。酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(PTK)分類分類蛋白酪氨酸激酶按其結(jié)構(gòu)可分為受體酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶按其結(jié)構(gòu)可分為受體酪氨酸激酶(RPTK)和非受體酪和非受體酪氨酸激酶氨酸激酶(NRPTK)。許多。許多RPTK都與腫瘤的形成相關(guān)，其原因包括基都與腫瘤的形成相關(guān)，其原因包括基因突變、染色體易位或簡(jiǎn)單的激酶過(guò)表達(dá)。因突變、染色體易位或簡(jiǎn)單的激酶過(guò)表達(dá)。受體型酪氨酸激酶途徑與腫瘤間的關(guān)系日益明確，已投入臨床應(yīng)用的受體型酪氨酸激酶途徑與腫瘤間的關(guān)系日益明確，已投入臨床應(yīng)用的大多為受體型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，因此我們重點(diǎn)了解大多為受體型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，因此我們重點(diǎn)了解RPTK及其抑制劑。及其抑制

6、劑。受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶(RTKs)RTKs是最大的一類酶聯(lián)受體，是最大的一類酶聯(lián)受體， 它既是受體，又是酶，它既是受體，又是酶， 能夠同配體結(jié)能夠同配體結(jié)合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的RTKs都是由三個(gè)部分都是由三個(gè)部分組成的：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、組成的：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水單次跨膜的疏水螺旋區(qū)、螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶（含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性）活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。 RTKs的功能的功能RTKs在沒(méi)有同信號(hào)分子結(jié)合時(shí)是以單體存在的，沒(méi)有活性；當(dāng)信號(hào)在沒(méi)有同信號(hào)分子結(jié)合時(shí)

7、是以單體存在的，沒(méi)有活性；當(dāng)信號(hào)分子與受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，兩個(gè)單體受體分子在膜上形成二聚分子與受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，兩個(gè)單體受體分子在膜上形成二聚體，激活它們的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化體，激活它們的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化的酪氨酸部位成為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，可能有的酪氨酸部位成為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，可能有 1020種不種不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白被激活。信號(hào)復(fù)合物通過(guò)幾種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白被激活。信號(hào)復(fù)合物通過(guò)幾種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，擴(kuò)大信息，引起細(xì)胞的綜合性應(yīng)答。徑，擴(kuò)大信息，引起細(xì)胞的綜合性應(yīng)答。 酪氨酸激酶抑制劑（酪

8、氨酸激酶抑制劑（TKI）為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)）與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。爭(zhēng)性抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制即抑制蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，從而酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制即抑制蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，從而阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制表達(dá)位置的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等，阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制表達(dá)位置的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等，起到抗腫瘤的功效。起到抗腫瘤的功效。阻斷磷酸基團(tuán)由阻斷磷酸基團(tuán)由ATP向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移家族家族受體受體

9、表達(dá)位置表達(dá)位置表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR、HER2、HER3和和HER4上皮細(xì)胞腫瘤上皮細(xì)胞腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3肝癌、肺癌、卵巢癌肝癌、肺癌、卵巢癌血小板衍化生長(zhǎng)因子受體血小板衍化生長(zhǎng)因子受體PDGFR一一、PDGFR上皮細(xì)胞腫瘤上皮細(xì)胞腫瘤胰島素受體胰島素受體胰島素受體等胰島素受體等血液系統(tǒng)腫瘤血液系統(tǒng)腫瘤成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR-1，F(xiàn)GFR-2，F(xiàn)GFR-3和和FGFR-4血管生成方面血管生成方面原肌球蛋白受體激酶原肌球蛋白受體激酶TRKA、TRKB和和TRKC神經(jīng)上

10、皮細(xì)胞等神經(jīng)上皮細(xì)胞等肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體MET、RON腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體?在血管、腫瘤的生成在血管、腫瘤的生成血管生成素受體血管生成素受體TIEl、TIE2肝細(xì)胞癌血管發(fā)生肝細(xì)胞癌血管發(fā)生白細(xì)胞酪氨酸激酶白細(xì)胞酪氨酸激酶LTK、ALK傳遞增殖信號(hào)傳遞增殖信號(hào)受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶(RTKs)分類分類表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體 表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。近年來(lái)靶向復(fù)、侵

11、襲及新生血管形成等方面起重要作用。近年來(lái)靶向EGFR藥物藥物已成為腫瘤治療的新熱點(diǎn)。已成為腫瘤治療的新熱點(diǎn)。 靶向靶向EGFR藥物主要有兩類：一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨藥物主要有兩類：一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑酸激酶抑制劑(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱羅凱 ）、尼洛替尼等；另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體，）、尼洛替尼等；另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體，包括西妥昔單抗包括西妥昔單抗(愛(ài)必妥愛(ài)必妥)、馬妥珠單抗等。、馬妥珠單抗等。 吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼是一種選擇性表皮

12、生長(zhǎng)因子受體吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑。 2003年年5月獲月獲FDA批準(zhǔn)上市。批準(zhǔn)上市。 適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。厄洛替尼（特羅凱）厄洛替尼（特羅凱）特羅凱是由上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)。在特羅凱是由上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)。在2004年年11月及月及2005年年9月先后通過(guò)了美國(guó)以及歐盟的認(rèn)證許可。月先后通過(guò)了美國(guó)以及歐盟的認(rèn)證許可。作用靶點(diǎn)：作用靶點(diǎn)：EGFR。醫(yī)療用途：治療前期化療失敗的局部晚期醫(yī)療用途

13、：治療前期化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌, 以及聯(lián)合吉西他濱以及聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。尼洛替尼尼洛替尼( 達(dá)希納達(dá)希納) 開(kāi)發(fā)公司：開(kāi)發(fā)公司：Novartis，20072007年年10 10月月FDAFDA批準(zhǔn)上市。批準(zhǔn)上市。作用靶點(diǎn)：作用靶點(diǎn)：EGFREGFR。醫(yī)療用途：治療對(duì)伊馬替尼耐藥或者醫(yī)療用途：治療對(duì)伊馬替尼耐藥或者不能耐受的慢性期或加速期的不能耐受的慢性期或加速期的CML患者?；颊?。血小板衍生生長(zhǎng)因子受體血小板衍生生長(zhǎng)因子受體目前，目前，PDGF能夠吸引炎癥細(xì)胞并激活炎癥細(xì)胞，誘使它們合成血管能夠吸引炎癥細(xì)胞

14、并激活炎癥細(xì)胞，誘使它們合成血管形成因子。形成因子。另外，另外，PDGF可能對(duì)特定的內(nèi)皮細(xì)胞遺傳表型起作用，這些內(nèi)皮細(xì)胞可能對(duì)特定的內(nèi)皮細(xì)胞遺傳表型起作用，這些內(nèi)皮細(xì)胞參與血管形成或是構(gòu)成微血管的原基，具有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。參與血管形成或是構(gòu)成微血管的原基，具有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。伊馬替尼（格列衛(wèi)）伊馬替尼（格列衛(wèi)）甲磺酸伊馬替尼可在細(xì)胞水平上抑制甲磺酸伊馬替尼可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶，抑制Ph染染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊

15、馬替尼還可抑制血小板衍生生的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子（長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子）受體、干細(xì)胞因子(SCF)的酪氨酸激酶，從而抑制的酪氨酸激酶，從而抑制由由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體血管內(nèi)皮細(xì)胞上的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的3種受體，即種受體，即Flt-1，F(xiàn)lk-1.KDR和和Flt-4，主要分布，主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。帕唑帕尼帕唑帕尼帕唑帕尼是由帕唑帕尼是由GSK公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生

16、長(zhǎng)所需的公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長(zhǎng)所需的新血管生成的血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體新血管生成的血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 (VEGFR)，通過(guò)抑制對(duì)腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期，通過(guò)抑制對(duì)腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細(xì)胞癌、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌腎細(xì)胞癌、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治的治療。療。其他其他RTKs類型類型胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（InsR）：在胃癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，尋找新的）：在胃癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，尋找新的胃癌早期診斷標(biāo)志物，并為胃癌的病因研究提供

17、了理論依據(jù)。胃癌早期診斷標(biāo)志物，并為胃癌的病因研究提供了理論依據(jù)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)：由于它們具有廣泛的生物學(xué)功能，：由于它們具有廣泛的生物學(xué)功能，因此在臨床應(yīng)用上具有很大的潛力。因此在臨床應(yīng)用上具有很大的潛力。多靶點(diǎn)：索拉非尼多靶點(diǎn)：索拉非尼( 多吉美多吉美) 開(kāi)發(fā)公司：開(kāi)發(fā)公司：Bayer與與Onyx 聯(lián)合開(kāi)發(fā)，聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2005年年FDA批準(zhǔn)上市。批準(zhǔn)上市。作用靶點(diǎn)：作用靶點(diǎn)： VEGFR 和和PDGFR。醫(yī)療用途：晚期腎細(xì)胞癌。醫(yī)療用途：晚期腎細(xì)胞癌。 ：胃腸道基質(zhì)腫瘤。：胃腸道基質(zhì)腫瘤。多靶點(diǎn)：舒尼替尼多靶點(diǎn)：舒尼替尼(索坦索坦) 舒尼替尼是美

18、國(guó)輝瑞公司研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，舒尼替尼是美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，PDGFR、VEGFR、干細(xì)胞因子受體、集落刺激因子受體，、干細(xì)胞因子受體、集落刺激因子受體，臨床用于臨床用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。多靶點(diǎn)：凡德他尼多靶點(diǎn)：凡德他尼AstraZeneca公司開(kāi)發(fā)小分子多靶點(diǎn)公司開(kāi)發(fā)小分子多靶點(diǎn)TKI，臨床用于治療甲狀腺癌。，臨床用于治療甲狀腺癌。2006年年2月由月由FDA批準(zhǔn)上市。批準(zhǔn)上市。阻斷阻斷VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度增殖，也可介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度增殖，也可通過(guò)阻斷通過(guò)阻斷EGFR自分泌信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以達(dá)到抗腫瘤目的。自分泌信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以達(dá)到抗腫瘤