第十七章自身免疫病

1、l概念：n 自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）：正常情況下，機體免疫系統(tǒng)能識別“自我”，對自身組織不發(fā)生免疫應答，或僅有微弱的免疫應答。n 自身免疫(autoimmunity)：是指機體免疫系統(tǒng)針對自身成分發(fā)生免疫應答反應，出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細胞的現(xiàn)象。p生理性：清除自身衰老死亡細胞p病理性：持續(xù)或強烈攻擊，造成組織損傷自身免疫性疾病的分類l 器官特異性：病變局限于某一特定器官n 毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。﹏ 胰島素依賴型糖尿病（IDDM)n 重癥肌無力（MS）l 非器官特異性（系統(tǒng)性）：多器官病變n 類風濕性關節(jié)炎(RA)n 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）自身免

2、疫性疾病(autoimmune disease, AID)：1、多數(shù)病因不明；2、女性多見，發(fā)病率隨年齡增高；3、有遺傳傾向；4、存在自身抗體和（或）自身反應性T細胞；5、疾病的重疊現(xiàn)象；6、病程遷延，發(fā)作與緩解交替；7、免疫抑制劑治療有一定療效基 本 特 征疾 病自 身 抗 原橋本甲狀腺炎甲狀腺球蛋白原發(fā)性粘液水腫第二膠體抗原（CA2） 、胞質微粒體、細胞膜甲狀腺功能亢進癥細胞表面TSH受體惡性貧血內因子、壁細胞微粒體艾迪森病腎上腺細胞胞質過早停經類固醇產生細胞胞質男性不育精子胰島素依賴性糖尿病胰島細胞胞質、細胞表面物質多發(fā)性硬化癥腦肺腎綜合征腎小球和肺血管基膜尋常天皰瘡上皮棘細胞間的橋粒類

3、天皰瘡基膜晶狀體源性色素膜炎晶狀體交感性眼炎眼色素膜重癥肌無力骨骼肌和心肌中乙酰膽堿受體自身免疫性溶血性貧血紅細胞原發(fā)性血小板減少性紫癜血小板原發(fā)性膽汁性肝硬化線粒體（主要）慢性活動性肝炎平滑肌、細胞核、細胞表面蛋白潰湯性結腸炎結腸脂多糖干燥綜合征腺管、線粒體、細胞核、甲狀腺、IgG類風濕關節(jié)炎IgG、類風濕關節(jié)炎相關核抗原（RANA） 、膠原蛋白盤狀型紅斑狼瘡細胞核肌皮病IgG硬皮病可提取的細胞核混合結締組織病DNA系統(tǒng)性紅斑狼瘡核蛋白、細胞質中可溶性抗原、其他抗原：血液中有形成分、凝血因子、華氏抗原l胡某：女，27歲，2001年5月18日，剛新婚兩周，突發(fā)燒390C,乏力，口腔潰瘍，雷諾現(xiàn)

4、象，情緒反復無常，WBC3.2109 /L,兩個月未能明確診斷，后查抗核抗體（ANA）陽性，抗Sm陽性，為SLE，至今未生育，也不工作。病例1l張某：男，42歲，私企老總，2009年2月感覺下蹲、上樓困難，手無力，低燒。單項CK2999U/L,先懷疑心肌問題，一個月后查抗Jo-1 抗體陽性，肌活檢示肌纖維變性，診斷：早期多發(fā)性肌炎，后碾轉北京、上海、廣州半年治療，未有好轉。病例2l黃某：女，39歲，16歲起經常腹瀉，有膿血，人消瘦，多次大便細菌培養(yǎng)，均無致病菌生長，用抗生素治療，癥狀緩解，停藥就發(fā)，數(shù)年不能診斷。后經結腸鏡確認為潰瘍性結腸炎。至今未治愈。病例3第二節(jié) 自身免疫病的免疫損傷機制及

5、典型疾病 常見的幾種人類自身免疫性疾病 類型自身抗體/效應細胞靶抗原/靶細胞常 見 疾 病 似型超敏反應抗細胞表面抗原的抗體紅細胞表面Ag自身免疫性溶血性貧血血小板表面Ag血小板減少性紫癜粒細胞表面Ag中性粒細胞減少癥抗細胞表面受體的抗體TSH受體（激動）甲亢神經肌肉接頭乙酰膽堿受體（抑制）重癥肌無力抗細胞外成分的抗體基底膜型Ag肺出血-腎炎綜合癥似型超敏反應抗核抗體核抗原系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗變性IgG抗體變性IgG類風濕性關節(jié)炎似型超敏反應CD8CTL胰島細胞胰島素依賴性糖尿病CD4Th1中樞神經內髓鞘蛋白多發(fā)性硬化一、自身抗體介導的自身免疫性疾病舉例：自身免疫性血細胞減少癥一、自身抗體介導的自

6、身免疫性疾病舉例：甲亢（激動型）舉例：重癥肌無力（阻斷型）3. 細胞外成分的自身抗體l肺出血腎炎綜合征：由抗基底膜IV型膠原（存在于腎臟、肺、內耳等）自身抗體引起的自身免疫性疾病，常見表現(xiàn)為腎炎、肺出血。一、自身抗體介導的自身免疫性疾病一、自身抗體介導的自身免疫性疾病二、自身反應性T淋巴細胞介導的自身免疫性疾?。ㄐ统舴磻┑谌?jié) 自身免疫病的致病因素及機制自身免疫病的致病因素及機制一、自身抗原的出現(xiàn)1. 隱蔽抗原的釋放2. 自身抗原性質改變甲基多巴甲基多巴血細胞抗原改變血細胞抗原改變中性粒細胞吞噬病原體時釋放的溶酶體酶中性粒細胞吞噬病原體時釋放的溶酶體酶變性變性IgG抗自身抗自身IgG抗體（

7、類風濕因子）抗體（類風濕因子）3. 分子模擬麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒 P313LECIRALK髓鞘堿性蛋白18LECIRACKHIV P24160GVETTTPS人 IgG 恒定區(qū)466GVETTTPS促腎上腺皮質激素肺炎桿菌定氮酶186SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDE70微生物和人體蛋白交叉抗原舉例4. 表位擴展抗原表位抗原表位優(yōu)勢表位優(yōu)勢表位隱蔽表位隱蔽表位初始接觸時初始接觸時后續(xù)免疫應答中后續(xù)免疫應答中免疫系統(tǒng)對自身抗原或病原體的持續(xù)應答過程中，會相繼識別隱蔽決定基，使誘發(fā)應答的抗原表位數(shù)目不斷增加。是自身免疫病遷延并不斷加重的原

8、因，如在SLE、類風關、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病初次應答(膜Ag)再次(組蛋白)三次(DNA)抗核抗體（ANA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生中的表位擴展示意圖l多克隆活化及旁路活化：微生物或其產物非特異性活化T、B細胞lMHC-II類分子表達異常 ：l協(xié)同刺激分子表達異常（增高）：lTh1和Th2細胞功能失衡：l調節(jié)性T細胞亞群異常：二、免疫系統(tǒng)的異常改變（免疫忽視被打破）免疫忽視（immunological ignorance）：指對低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應答的現(xiàn)象。多克隆活化單克隆活化多克隆活化旁路活化一卵雙生和雙卵雙生發(fā)生同樣疾病的幾率（%） 自身免疫病 一卵雙生 雙卵雙生 類風濕關

9、節(jié)炎 32 11 SLE 57 5糖尿病 （胰島素 ） 50 5 甲亢 47 3 多發(fā)性硬化癥 25 2 患自身免疫病的風險一半來自遺傳因素三、遺傳因素與自身免疫性疾病發(fā)生相關的基因1.HLA基因型2. 其他基因HLA-B27強直性脊椎炎強直性脊椎炎 90%#四、性別因素 疾病 強直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5多發(fā)性硬化癥 10.0Graves病 4-5重癥肌無力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1類風關 3橋本氏甲狀腺炎 4-5第四節(jié) 自身免疫病的治療原則l預防和控制病原體的感染l使用免疫抑制劑l抗炎療法l細胞因子治療調節(jié)l特異性抗體治療l口服自身抗原附錄：自身免疫病介紹（一）

10、I型糖尿?。ǘ┫到y(tǒng)性紅斑狼瘡（三）類風濕性關節(jié)炎（四） Graves ?。ㄎ澹┲匕Y肌無力常見自身免疫病舉例 患者由于缺乏胰島素導致糖代謝紊亂和血糖增高，依賴外源性胰素治療。 癥狀：多尿、煩渴尿酮過多、體重下降等。 患者胰島內有大量淋巴細胞浸潤 患者體內能測到抗胰島素和胰島細胞的自身抗體（一）I型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）自 身 免 疫 性 胰 島 損 傷I 型糖尿病患者血清中的自身抗體III超敏反應DNA+抗抗DNA抗體抗體 形成形成IC 沉積沉積腎小球、關節(jié)及其腎小球、關節(jié)及其他部位血管壁他部位血管壁 腎小球腎炎、關節(jié)腎小球腎

11、炎、關節(jié)炎、脈管炎等炎、脈管炎等系統(tǒng)性紅斑狼瘡蝴蝶斑系統(tǒng)性紅斑狼瘡蝴蝶斑乏力、發(fā)燒、光過敏、狼瘡發(fā)、蝶形紅斑、盤狀紅斑、指甲變化雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、多關節(jié)疼痛、腫痛等 RA 患者手指關節(jié)實質性損傷病原體的持續(xù)感染或代謝產物變性IgG 抗自身IgG抗體（類風濕因子） IC沉積于小關節(jié)滑膜RA（三）類風濕性關節(jié)炎（rheumatic arthritis ，RA ） 類 風 濕 性 關 節(jié) 損 傷關節(jié)軟關節(jié)軟骨骨滑液與滑液與滑膜腔滑膜腔滑膜滑膜滑膜增厚滑膜增厚骨質損傷骨質損傷炎性滑液炎性滑液關節(jié)軟骨關節(jié)軟骨受損變薄受損變薄(a) 健康關節(jié)健康關節(jié)(b) 類風濕性關節(jié)炎類風濕性關節(jié)炎 A組組鏈球菌鏈球

12、菌莢膜：透明質酸關節(jié)關節(jié)滑膜滑膜細胞壁：M蛋白、M相關蛋白心肌心肌N-乙酰葡糖胺、鼠李糖心內膜心內膜細胞膜：蛋白、脂質、糖心肌心肌下丘腦下丘腦尾核尾核（四）風濕病瓣膜閉鎖緣形成疣狀贅生物瓣膜閉鎖緣形成疣狀贅生物瓣膜纖維蛋白樣壞死瓣膜纖維蛋白樣壞死纖維組織增生纖維組織增生瓣膜纖維化、增厚、僵硬、交界融合瓣膜纖維化、增厚、僵硬、交界融合 二尖瓣狹窄二尖瓣狹窄A A組組鏈球菌感染鏈球菌感染瓣膜腫脹、內皮細胞受損瓣膜腫脹、內皮細胞受損二尖瓣狹窄二尖瓣狹窄血液不能順利進入左心室血液不能順利進入左心室左心房血液潴留擴張肥大左心房血液潴留擴張肥大肺動脈高壓肺動脈高壓肺淤血、水腫肺淤血、水腫心房內壓增高心房內

13、壓增高呼吸困難呼吸困難右心負荷增加右心負荷增加右心衰右心衰體循環(huán)淤血體循環(huán)淤血下肢水腫下肢水腫l二尖瓣面容二尖瓣面容：見于嚴重二尖瓣狹窄的患者，：見于嚴重二尖瓣狹窄的患者，由于心排血量減低，患者兩顴呈紫紅色，由于心排血量減低，患者兩顴呈紫紅色，口唇輕度紫紺。四肢末梢亦可見發(fā)紺?？诖捷p度紫紺。四肢末梢亦可見發(fā)紺。慢性病容慢性病容疾病的急性發(fā)作或慢性轉重疾病的急性發(fā)作或慢性轉重 容顏憔悴，面色晦暗，杜瘦容顏憔悴，面色晦暗，杜瘦無力，目光無神，表情抑郁無力，目光無神，表情抑郁風濕性關節(jié)炎類風濕性關節(jié)炎發(fā)病人群病因癥狀實驗室檢查治療原則預后預防（五）甲狀腺功能亢進（Graves?。﹍Graves病屬于

14、自身免疫性抗受體病，是一種特殊的病屬于自身免疫性抗受體病，是一種特殊的II型超敏反應，型超敏反應，即抗體刺激型超敏反應即抗體刺激型超敏反應。l該病患者體內產生抗甲狀腺細胞表面甲狀腺刺激素該病患者體內產生抗甲狀腺細胞表面甲狀腺刺激素（thyriod stimulating hormone，TSH）受體的自身）受體的自身抗體（抗體（IgG）。）。TSH的生理功能是刺激甲狀腺上皮的生理功能是刺激甲狀腺上皮細胞合成分泌甲狀腺素。該種抗體能與甲狀腺細胞細胞合成分泌甲狀腺素。該種抗體能與甲狀腺細胞表面表面TSH受體結合，其半衰期比受體結合，其半衰期比TSH長，刺激作用長，刺激作用更強，可刺激甲狀腺細胞合成分泌大量甲狀腺素，更強，可刺激甲狀腺細胞合