第二章_藥物設計的生命科學基礎

1、主講：李弟灶主講：李弟灶南開大學藥學院南開大學藥學院2012-09-28第二章第二章 藥物設計的生命科學基礎藥物設計的生命科學基礎第一節(jié) 藥物作用的生物靶點 藥物不管在體內(nèi)起什么樣的作用，其本質(zhì)本質(zhì)都是藥物有機分子與機體組織中具有重要功能的生物大分子之間進行物理化學反應的最終結果。 這些存在于生物體內(nèi)，能與（專屬性、選擇性）藥物有機小分子發(fā)生結合并產(chǎn)生相應藥理作用（發(fā)揮藥效）的機體組織成分（靶細胞膜上的），一般稱為受體（Receptor）。 藥物-受體作用滿足的條件：1）二者在立體空間上互補；2）電荷分布匹配一、生物靶點的分類一、生物靶點的分類 以受體為靶點：以受體為靶點：選擇性、特異性 以酶

2、為靶點：以酶為靶點：親和力、特異性 以離子通道為靶點以離子通道為靶點: : NaNa+ +、CaCa2+2+、K K+ + 以核酸為靶點：以核酸為靶點：反義技術二、機體生物大分子的結構與功能 越來越多的受體被鑒定為具有特殊生物學功能的蛋白質(zhì)和核酸，而大多受體是細胞膜上具有三四級結構的彈性內(nèi)嵌蛋白質(zhì)和細胞漿內(nèi)的可溶性蛋白質(zhì)三維實體及DNA和RNA生物大分子。 了解這些生物大分子的結構與功能是進行合理藥物設計的關鍵。（一）生物大分子結構方面的特征與共性具有多種單體的共聚物具有多層次結構生物高分子結構的可變性具有多種單體的共聚物1. 蛋白質(zhì)多肽鏈的一級結構由酰胺鍵（肽鍵）連接，多肽鏈中氨基酸的種類和

3、排列順序，也包括鏈或鏈間二硫橋鍵的位置等；三種形式（無分支開鏈多肽、分支開鏈多肽和環(huán)狀多肽）；由遺傳基因決定。2. DNA、RNA多聚核苷酸鏈的一級結構 單核苷酸（單體）通過3,5-磷酸二酯鍵按照不同順序聚合串聯(lián)而成的長鏈大分子。是物種遺傳的基礎（具有極其重要的生物學意義）。3. 多糖 由很多單糖縮去許多分子的水而成的長鏈狀結構的糖苷。有機界中分布最廣，生物體重要的組成成分和主要供能物質(zhì)。 具有多層次結構 1. 蛋白質(zhì)三維空間結構組成蛋白質(zhì)的多肽鏈并不是伸直展開的，而是折疊、盤曲成一定空間構象。主鍵：肽鍵； 副鍵：其他非共價交聯(lián)鍵，如鹽鍵、氫鍵、二硫鍵和疏水鍵等，使多肽鏈折疊盤曲，構成蛋白質(zhì)的

4、二、三、四級結構，在穩(wěn)定蛋白質(zhì)的三維空間構象方面具有重要作用。 二級結構：指蛋白質(zhì)的肽鏈本身三維結構的規(guī)律性。主要指每一條多肽鏈本身線性順序中位置比較接近的氨基酸殘基間所形成的立體結構。由肽鏈中羰基與亞氨基之間形成氫鍵來維系（-Helix，-Peated Sheet）。 三級結構：指蛋白質(zhì)分子在二級結構的基礎上按一定方式再行盤曲折疊而形成的空間結構?？繗滏I、鹽鍵及疏水鍵來維系?！八苄郧驙畹鞍追肿印?，eg.許多酶分子、肽類激素等。 四級結構：指蛋白質(zhì)分子更高一級的空間結構，是多個具有三級結構亞基的聚集體。亞基之間借副鍵相互聚合構成一定的空間構象。不是所有蛋白質(zhì)分子都具有四級結構。 Monome

5、r Fold Metal Binding Site Biological Function Implication TT1808 from Thermus Thermophilus HB8PA_NSdai restriction endonucleaseBiological Function Implication Thr157 protease activity Lys102 cap/vRNA promoter binding His41/Asp108/Glu119 endonuclease activity2. DNA、RNA的三維空間結構 均通過某些化學鍵（如氫鍵）在一級結構的基礎上使本

6、來長鏈狀的分子盤曲而形成螺旋狀的二級空間結構。還能進一步形成環(huán)狀或麻花狀的三級結構。 DNA：由兩條相互裹繞著的走向相反（53; 35）的多核苷酸長鏈組成，脫氧核糖和磷酸排列在每條鏈外側(cè)，堿基在內(nèi)側(cè)（互補配對）； DNA分子中的堿基排列順序和堿基配對關系是生物物種遺傳的基礎。一個DNA分子上一部分結構發(fā)生細微的變化就意味著遺傳基因的突變。RNA：核糖核酸是由與A、G、C、U等堿基相應的各種核苷酸通過磷酸二酯鍵而形成的多核苷酸長鏈分子。一般以單鍵形式存在，但單鏈的RNA分子可通過自身回折而成一定的空間構象，這種回折的多核苷酸鏈中，A-U, G-C之間分別配對，形成許多短的二三級結構的雙股螺旋區(qū)。

7、 RNA與蛋白質(zhì)合成密切相關，參與蛋白質(zhì)生物合成的RNA有三種：mRNA（蛋白質(zhì)生物合成的模板）、 tRNA（氨基酸搬運工具）， rRNA（蛋白質(zhì)生物合成的場所）. 生物高分子結構的可變性 1. 一級結構的改變 生物高分子在體內(nèi)合成后，往往需要經(jīng)過某些“加工”才能變成具有特定結構和生物功能的分子。 “加工”方式：酶切（大分子的無活性前體在體內(nèi)經(jīng)剪裁和重組才能變成有生物活性的分子-激活）；個別單體的化學修飾；接枝。2. 高級結構的改變 生物大分子的高層次結構是靠分子內(nèi)非共價鍵來維系的，這些非共價鍵使分子中很多基團不能自由轉(zhuǎn)動。另一些多數(shù)在表面的基團因不參入非共價鍵的形成，自由度較大，可處于不停的

8、熱運動中。有些非共價鍵可因外來分子或周圍環(huán)境的影響而改變，從而使得生物高分子局部空間構象有所改變。(局部非共價鍵的重新組合) 有時構象的改變和生物活性呈現(xiàn)密切相關：生物活性物-受體的誘導契合。 變構效應是結構可變性的另一類型：某些分子作用于生物高分子的一定部位，可引起較遠處另一部位空間構象的改變，進而起到調(diào)控作用。3. 結構可變性的幅度生物高分子結構的可變性是有限度的，超過一定限度就會引起高分子性質(zhì)的改變（如溶解度降低等）和生物活性的喪失，通常稱之為變性。變性是生物高分子有規(guī)則的高級結構的破壞。 可引起“變性”的因素：PH、高離子強度、脲等破壞氫鍵的試劑以及各種表面活性物質(zhì)都可引起生物高分子的

9、變性。但通過適當?shù)耐緩匠ミ@些因素，可使變性了的高分子恢復到天然構象，并呈現(xiàn)原有活性。（二）生物大分子功能方面的特征與共性作用的專一性作用的配合與協(xié)調(diào) 第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用 藥物與生物靶點相互作用的化學本質(zhì)藥物與生物靶點相互作用的化學本質(zhì)：除靜電外，主要通過各種化學鍵化學鍵形成藥物-受體復合物。 共價鍵結合：共價鍵結合：殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥 非共價鍵的相互作用：非共價鍵的相互作用：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 藥物與生物靶點相互作用的適配關系藥物與生物靶點相互作用的適配關系 藥物與靶點的互補性：藥物與靶點的互補性：靶點電荷的分布與匹配；空間排列與構象互補 影響藥物與靶

10、點契合的立體化學因素：影響藥物與靶點契合的立體化學因素：幾何異構、光學異構 藥物與生物靶點相互作用的基本理論藥物與生物靶點相互作用的基本理論 占領學說：占領學說：靶藥理效應與受體被藥物結合的數(shù)量成正比 誘導契合學說：誘導契合學說：作用部位可塑性，誘導構象可逆性改變 變構學說：變構學說：激活型構象與靜息型構象 速率學說：速率學說： 大分子微擾動學說：大分子微擾動學說： 二態(tài)模型的占領二態(tài)模型的占領-活化學說：活化學說：第三節(jié)第三節(jié) 生物膜與藥物的跨膜轉(zhuǎn)運生物膜與藥物的跨膜轉(zhuǎn)運絕大部分受體都在細胞膜上，也是膜的組成部分，很多藥物就是通過影響細胞膜的功能而發(fā)揮藥效的。因此了解膜的結構、功能以及藥物對

11、膜的功能的調(diào)節(jié)機理，對于合理的進行新藥設計有著特殊的意義。細胞是有機生命體的基本功能單位，也是藥物作用的初始部位。藥物選擇性作用的組織細胞常稱作該藥物的靶細胞。藥物首先接觸的是細胞膜，再通過無數(shù)的細胞層，也就是要通過無數(shù)的細胞膜或細胞內(nèi)亞細胞水平的一群細胞器的膜，后者與細胞膜一并統(tǒng)稱為生物膜。生物膜不僅起著界膜包裹作用，更是直接參與細胞生理代謝過程的重要機構。藥物在體內(nèi)的一系列過程，統(tǒng)稱藥物動力學時相，都和生物膜的通透轉(zhuǎn)運是分不開的。而藥物如何與靶細胞相作用產(chǎn)生藥理學效應的藥物動態(tài)學時相則更是通過作用于靶細胞膜上的受體、離子載體或載體等，改變膜的通透性或引起細胞內(nèi)有關酶的活性改變，從而產(chǎn)生藥理

12、作用的。因此，生物膜不僅關系到藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運動力學過程，更是藥物動態(tài)學過程中首先接受藥物作用的關鍵性初始部位。一、生物膜的化學組成生物膜由水（80%）和有形物質(zhì)（20%）組成。 有形物質(zhì)包括：類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、少量的糖和微量金屬離子等。由于各種組織細胞功能不同，因此它們細胞膜的成分比例也不完全一樣。同一細胞內(nèi)不同細胞器膜的成分比例也有差異，細胞膜和細胞器膜的成分組合上也有不同，細胞膜除磷脂外還含有糖脂和其他中性脂；細胞器膜的脂類則大多系磷脂。 類脂質(zhì)中除少量膽固醇外，主要都是磷脂，包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸等。二、生物膜的分子結構生物膜不僅具有一定的結構排列，而且有非常精細的各種

13、功能布局。 它的基本模式目前被廣泛承認的是流動鑲嵌學說：以液晶態(tài)的脂質(zhì)雙層為基質(zhì)，鑲嵌和墊付著可以活動的球狀蛋白質(zhì)團塊或微絲、絲管等共同組成生物膜。 脂質(zhì)雙層脂質(zhì)雙層蛋白質(zhì)團塊：內(nèi)嵌蛋白質(zhì)；表面蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)團塊：內(nèi)嵌蛋白質(zhì)；表面蛋白質(zhì)糖鏈糖鏈金屬離子金屬離子Metal Binding Site 三、生物膜的液晶態(tài)液晶態(tài)：一種既有固態(tài)的晶體排列，又具有液態(tài)流動性的過渡狀態(tài)。 由于生物膜磷脂雙層的有規(guī)則排列及其具有親水和親脂的兩向性，因此在正常生理體溫范圍內(nèi)與水就形成一種向溶性（Lyotropic）的近晶型（Smectic）液晶。長鏈狀的磷脂分子不僅能繞長軸旋轉(zhuǎn)，而且排列在一層的分子可以在本層平面

14、上流動。該液晶在特性上既具有液體的流動性、粘稠度和波傳播等性質(zhì)，更具有較晶體更敏感的光、熱、電等特性。內(nèi)環(huán)境中一定的光、熱、電等微小變化即可使液晶分子排列構型發(fā)生改變。四、生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)及其分子藥理被動轉(zhuǎn)運(下山轉(zhuǎn)運或順梯度轉(zhuǎn)運)及其分子藥理生物膜由于其基本組成為類脂質(zhì)雙層的結構，因此系一種脂溶性的半透膜。凡脂溶性物質(zhì)，內(nèi)源物如甾體類激素等，外源物如生物堿等藥物，均可以脂溶擴散方式透過生物膜；水溶性小分子，內(nèi)源物如水和脲素等，外源物如乙醇等，凡分子量小于100，直徑小于3.5的分子均可從一些內(nèi)嵌蛋白質(zhì)中的小孔道（直徑約3.5）通過。這兩種轉(zhuǎn)運均按物質(zhì)濃度梯度從高濃度一側(cè)擴散到低濃度一側(cè)，無需消耗能量。 五、生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)及其分子藥理特殊轉(zhuǎn)運及其分子藥理Na-K-ATP酶（鈉泵）；內(nèi)嵌蛋白質(zhì)載體；Ca載體；胞攝作用（Endacytosis）；胞泌作用（Exocyt