GMP檢查與設備運行維護的常見問題

1、GMPGMP檢查檢查與與設備運行維護的常見問題設備運行維護的常見問題 謝博生謝博生（無錫市藥學會，無錫（無錫市藥學會，無錫 214031214031）一、一、GMPGMP認證，組長主要負責機構認證，組長主要負責機構與人員，廠房與設施、設備，以與人員，廠房與設施、設備，以及驗證等方面的現(xiàn)場檢查，從實及驗證等方面的現(xiàn)場檢查，從實際檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷情況來看，也際檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷情況來看，也確實應該引起相關部門的重視。確實應該引起相關部門的重視。二、當前高新技術的應用。首先二、當前高新技術的應用。首先 體現(xiàn)在國防工業(yè)以及生命科學體現(xiàn)在國防工業(yè)以及生命科學技術方面。技術方面。 醫(yī)藥生產的設備創(chuàng)新，正在改醫(yī)藥

2、生產的設備創(chuàng)新，正在改變醫(yī)藥生產的固有模式。變醫(yī)藥生產的固有模式。例例1 1、高速壓片機：片量差異的自、高速壓片機：片量差異的自 控。近紅外技術的應用?？?。近紅外技術的應用。例例2 2、軟袋輸液灌裝機：潔凈環(huán)境、軟袋輸液灌裝機：潔凈環(huán)境 的要求。的要求。例例3 3、標簽在線讀碼設計、標簽在線讀碼設計( (標簽物料標簽物料 平衡問題平衡問題) )。三、藥品質量既是設計出來的，三、藥品質量既是設計出來的，也是生產和檢驗出來的。廠房也是生產和檢驗出來的。廠房和設備對于藥品質量的重要性和設備對于藥品質量的重要性提示我們必須全面地、系統(tǒng)地、提示我們必須全面地、系統(tǒng)地、發(fā)展地看待問題。發(fā)展地看待問題。 四

3、、設備管理需要討論的三大環(huán)節(jié)：四、設備管理需要討論的三大環(huán)節(jié)： 選型與采購選型與采購 設計與安裝設計與安裝 使用與維護使用與維護五、設備管理應該關注的二個問題：五、設備管理應該關注的二個問題： 設備的報廢設備的報廢 人員的培訓人員的培訓 六、歐盟六、歐盟GMPGMP對于設備管理對于設備管理 的基本要求：的基本要求： 1 1、設備的設計、選址、維護應確保其適用、設備的設計、選址、維護應確保其適用 于預定用途。于預定用途。 2 2、設備的維修和維護不應危害產品質量。、設備的維修和維護不應危害產品質量。 3 3、生產設備的設計應便于徹底清潔。應按、生產設備的設計應便于徹底清潔。應按 詳細規(guī)定的書面規(guī)

4、程清潔設備，并只存詳細規(guī)定的書面規(guī)程清潔設備，并只存 放在清潔、干燥的條件下。放在清潔、干燥的條件下。 4 4、應注意洗滌、清潔設備的選擇和使用、應注意洗滌、清潔設備的選擇和使用 方式，以避免這類設備成為污染源。方式，以避免這類設備成為污染源。5 5、設備的安裝方式，應有利于防止差錯、設備的安裝方式，應有利于防止差錯 或污染?；蛭廴?。6 6、生產設備不應對產品有任何危害，與、生產設備不應對產品有任何危害，與 產品接觸的部件不應與藥品發(fā)生化學產品接觸的部件不應與藥品發(fā)生化學 反應，不應吸附或向藥品中釋放物質反應，不應吸附或向藥品中釋放物質 而影響產品質量，并造成危害。而影響產品質量，并造成危害。

5、7 7、應配備具有適當量程和精密度的衡器和量、應配備具有適當量程和精密度的衡器和量具，用于藥品的生產和控制。具，用于藥品的生產和控制。8 8、應按照適當?shù)姆椒ǘㄆ趯y量、稱量、記、應按照適當?shù)姆椒ǘㄆ趯y量、稱量、記錄和控制設備進行校準和檢查，并保存相關錄和控制設備進行校準和檢查，并保存相關記錄。記錄。9 9、固定管線應標明內容物，必要時，還應標、固定管線應標明內容物，必要時，還應標明流向。明流向。1010、應按照書面規(guī)程消毒蒸餾水、去離子水、應按照書面規(guī)程消毒蒸餾水、去離子水管道，以及其他供水管路管道，以及其他供水管路( (必要時必要時) )。書面規(guī)。書面規(guī)程中，應詳細規(guī)定微生物污染的糾偏限

6、度及程中，應詳細規(guī)定微生物污染的糾偏限度及應采取的措施。應采取的措施。1111、可能時，應將有故障的設備搬出生產和、可能時，應將有故障的設備搬出生產和質量控制區(qū)，或至少應貼上醒目的標志。質量控制區(qū)，或至少應貼上醒目的標志。 七、設備的類型七、設備的類型 洗滌、凈化、通風洗滌、凈化、通風 ( (通風、排風、除塵、通風、排風、除塵、除煙除煙) ) 、衛(wèi)生、衛(wèi)生、 照明照明 、 制水、氣體、制水、氣體、 生生產、產、 檢驗、檢驗、 電腦電腦 八、設備的選型與采購八、設備的選型與采購 1 1、設備的設計應確保其符合藥品生產要求。、設備的設計應確保其符合藥品生產要求。 設備的選型應符合藥品注冊工藝的要求

7、，設備的選型應符合藥品注冊工藝的要求， 關鍵設備的選用可能會涉及生產工藝的改關鍵設備的選用可能會涉及生產工藝的改 變。一般情況下設備制造商都愿意提供試變。一般情況下設備制造商都愿意提供試 生產的條件，例如：一步制粒機的使用效生產的條件，例如：一步制粒機的使用效 果、質量在一般情況下比濕法制粒機好，果、質量在一般情況下比濕法制粒機好， 但并不是適合所有產品的生產。但并不是適合所有產品的生產。 2 2、目前制藥機械的發(fā)展速度很快，價格性能、目前制藥機械的發(fā)展速度很快，價格性能比也越來越好，所以在選型時，一定要多方考比也越來越好，所以在選型時，一定要多方考察和比較，虛心聽取不同專家的意見，慎重對察和

8、比較，虛心聽取不同專家的意見，慎重對待設計以及咨詢部門的各種建議。待設計以及咨詢部門的各種建議。3 3、設備選型應及早進行，在選型時要多做調查、設備選型應及早進行，在選型時要多做調查研究，收集相關技術數(shù)據(jù)，作為設計車間工藝研究，收集相關技術數(shù)據(jù)，作為設計車間工藝布局的重要依據(jù)。布局的重要依據(jù)。4 4、在采購設備時，不能單一考慮價格，還要考、在采購設備時，不能單一考慮價格，還要考慮安裝與維修服務，備品備件供應，以及按時慮安裝與維修服務，備品備件供應，以及按時交貨的保證等。交貨的保證等。 九、設備的設計與安裝九、設備的設計與安裝 1 1、設計時一定要進行整條生產線所有設備的、設計時一定要進行整條生

9、產線所有設備的產能平衡計算，避免出現(xiàn)產能平衡計算，避免出現(xiàn)“瓶頸瓶頸”問題。問題。 例：固體制劑車間一頭例：固體制劑車間一頭( (制粒制粒) )多尾多尾( (片劑、膠囊片劑、膠囊劑、顆粒劑等劑、顆粒劑等) )的生產線需考慮粉碎、制粒設的生產線需考慮粉碎、制粒設備的生產能力，同時要有適當?shù)闹虚g站以及包備的生產能力，同時要有適當?shù)闹虚g站以及包裝線與其配套。裝線與其配套。2 2、設備的安裝方式應有利于防止交叉污染、設備的安裝方式應有利于防止交叉污染、防止混藥差錯，防止混藥差錯， ( (例有色片劑與白色片劑；例有色片劑與白色片劑；A A級區(qū)在區(qū)外預留設備維修面級區(qū)在區(qū)外預留設備維修面) )3 3、設備

10、的安裝應便于操作、清潔、維護、以、設備的安裝應便于操作、清潔、維護、以及必要時進行的消毒或滅菌。及必要時進行的消毒或滅菌。4 4、水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計安裝應能確、水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計安裝應能確保制藥用水達到設定的質量標準，水處理設備保制藥用水達到設定的質量標準，水處理設備的運行不得超出其設計能力。的運行不得超出其設計能力。 制水系統(tǒng)圖紙制水系統(tǒng)圖紙-管路、閥門、取樣點、通氣管路、閥門、取樣點、通氣點、排水點、接頭、儀表、管道的斜度、流速。點、排水點、接頭、儀表、管道的斜度、流速。制水工藝常見問題：制水工藝常見問題：a.a.加藥操作加藥操作 絮凝劑絮凝劑(STC(STC液體液體)

11、 )應貯于避光陰涼處，保存期應貯于避光陰涼處，保存期一年，一年，PAC(PAC(固體固體) )也應貯于避光、干燥、陰涼也應貯于避光、干燥、陰涼處。處。 還原劑還原劑(NaHSO(NaHSO3 3或或NaNa2 2SOSO3 3) ) 阻垢劑阻垢劑 PHPH調節(jié)劑調節(jié)劑b.b.活性炭柱的消毒活性炭柱的消毒 ( (反滲透源水流量計長綠藻說明什么問題？反滲透源水流量計長綠藻說明什么問題？) )c.c.管道材質、坡度、盲管死角管道材質、坡度、盲管死角( (滯留點滯留點) )、管道水、管道水循環(huán)流速循環(huán)流速( (應在應在2m/s2m/s以上以上) )d.d.焊接人員資質、焊接管道質量檢查檔案、管道焊接人

12、員資質、焊接管道質量檢查檔案、管道連接應避免螺紋接，儲水罐避免側管水位測量連接應避免螺紋接，儲水罐避免側管水位測量裝置。裝置。e.e.儲罐呼吸器的型號、材質、有無定期更換或清儲罐呼吸器的型號、材質、有無定期更換或清洗及完整性試驗記錄洗及完整性試驗記錄( (注射用水、純水儲罐的注射用水、純水儲罐的呼吸器必須是疏水的，并安裝防爆膜呼吸器必須是疏水的，并安裝防爆膜) )。f. f.反滲透膜的材質及完整性反滲透膜的材質及完整性 反滲透膜的自動清洗及定期消毒反滲透膜的自動清洗及定期消毒g.g.超濾技術的應用超濾技術的應用h.h.在線過濾器的組合、材質、清潔、消毒在線過濾器的組合、材質、清潔、消毒i. i

13、.注射用水為防止滋生微生物應采用注射用水為防止滋生微生物應采用7070以上保以上保溫循環(huán)，要檢查熱交換器應該是雙管路或雙外溫循環(huán)，要檢查熱交換器應該是雙管路或雙外殼的，如果選擇單板熱交換器應連續(xù)地對板體殼的，如果選擇單板熱交換器應連續(xù)地對板體前后壓差進行監(jiān)測和控制。前后壓差進行監(jiān)測和控制。j. j.電導率電導率( (電阻電阻) )、TOCTOC的檢測。的檢測。k.k.警戒限、糾偏限的設定，超限時維護方面的措警戒限、糾偏限的設定，超限時維護方面的措施及記錄。施及記錄。5 5、流化床沸騰制粒機、流化床沸騰制粒機( (一步制粒一步制粒) )等設備所使用的進風等設備所使用的進風方式方式( (潔凈區(qū)內潔

14、凈區(qū)內( (外外) )對潔凈區(qū)氣流、壓差、風量、溫對潔凈區(qū)氣流、壓差、風量、溫濕度的影響。濕度的影響。6 6、注射劑產品從一個設備轉移到另一個設備時、注射劑產品從一個設備轉移到另一個設備時盡可能采取封閉的生產系統(tǒng)，避免產品暴露在盡可能采取封閉的生產系統(tǒng)，避免產品暴露在空氣中?？諝庵小?( (在線清洗在線清洗(CIP)(CIP)、在線滅菌、在線滅菌(SIP)(SIP)、設備關鍵區(qū)、設備關鍵區(qū)域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。 十、設備的使用和維護十、設備的使用和維護 1.1.設備使用不當，其沾染其他產品的殘留物、設備使用不當，其沾染其他產品的殘留

15、物、油、微粒、鐵銹、密封圈、金屬等可能隨氣流油、微粒、鐵銹、密封圈、金屬等可能隨氣流帶入產品之中。所謂污染是指所生產的產品中帶入產品之中。所謂污染是指所生產的產品中存在的而又不應該存在的所有物質。存在的而又不應該存在的所有物質。 例例1.1.清熱解毒口服液清熱解毒口服液螺母。螺母。 例例2.2.包裝機清場后殘留藥片。包裝機清場后殘留藥片。 例例3.3.片劑片劑“黑點黑點”來自壓片沖頭沖模過來自壓片沖頭沖模過 多的潤滑劑或潤滑劑不足。多的潤滑劑或潤滑劑不足。 2 2、相關設、相關設 備的狀態(tài)標志，所有管道都應有清備的狀態(tài)標志，所有管道都應有清晰的標識，指明內容物和流向。晰的標識，指明內容物和流向

16、。( (廠管道廠管道內容物標示錯誤內容物標示錯誤) ) 3 3、應確認企業(yè)有設備使用日志。設備日志應、應確認企業(yè)有設備使用日志。設備日志應記錄設備使用情況，清潔和維修情況以及日期、記錄設備使用情況，清潔和維修情況以及日期、時間、所生產的藥品名稱、規(guī)格和批號。設備時間、所生產的藥品名稱、規(guī)格和批號。設備使用日志應反應設備的完整使用情況，以及該使用日志應反應設備的完整使用情況，以及該設備所生產產品的范圍。設備所生產產品的范圍。 4 4、設備啟動和關機階段容易忽視的質量缺陷、設備啟動和關機階段容易忽視的質量缺陷( (例例: :壓片機啟動加速或關機減速時片重的變化、壓片機啟動加速或關機減速時片重的變化

17、、壓片機、膠囊機料斗中顆粒偏低對產品的影響壓片機、膠囊機料斗中顆粒偏低對產品的影響) ) 5 5、老設備油漆剝落以及外敷保溫材料是否對、老設備油漆剝落以及外敷保溫材料是否對產品產生危害？現(xiàn)場檢查生產設備上、容器內產品產生危害？現(xiàn)場檢查生產設備上、容器內壁、捕塵裝置內腔可能會有粉塵、殘留物。壁、捕塵裝置內腔可能會有粉塵、殘留物。 ( (壓縮空氣、真空捕塵不應成為污染源壓縮空氣、真空捕塵不應成為污染源) ) 6 6、設備的清洗和清潔應有相應的、設備的清洗和清潔應有相應的SOPSOP和記錄。和記錄。 清潔頻率、清潔后設備的干燥、存放方式。清潔頻率、清潔后設備的干燥、存放方式。 設備清洗區(qū)域的場所、清

18、潔設備的選型和使用設備清洗區(qū)域的場所、清潔設備的選型和使用方式方式( (避免這類設備成為污染源避免這類設備成為污染源) )。 7 7、所有用于藥品生產和檢驗的衡器、量具、所有用于藥品生產和檢驗的衡器、量具、儀器儀表應在規(guī)定的量程內工作。對于天平的儀器儀表應在規(guī)定的量程內工作。對于天平的稱量范圍和準確度評價稱量范圍和準確度評價( (準確度、精密度、量準確度、精密度、量程和線性程和線性) )不應滿足于周期的強檢報告，企業(yè)不應滿足于周期的強檢報告，企業(yè)應配備相應的標準法碼。應配備相應的標準法碼。 8 8、空調系統(tǒng)和除塵系統(tǒng)對于防止污染至關、空調系統(tǒng)和除塵系統(tǒng)對于防止污染至關重要，在現(xiàn)場檢查中常見問題

19、有：重要，在現(xiàn)場檢查中常見問題有： a. a.初中效過濾器、濾材選用不當。初中效過濾器、濾材選用不當。 ( (平板式過濾器反復使用，產生裂縫，無紡平板式過濾器反復使用，產生裂縫，無紡布濾袋式濾器材質差布濾袋式濾器材質差) )，初阻力未予確認。，初阻力未予確認。 b.b.初效、中效段壓差計安裝位置不當，指針初效、中效段壓差計安裝位置不當，指針抖動，壓差計量程與使用范圍不符。抖動，壓差計量程與使用范圍不符。 c. c.風量無法滿足要求風量無法滿足要求( (不注意監(jiān)測不注意監(jiān)測) )。 d.d.表冷段、冷凝水排放管道無水封裝置，積表冷段、冷凝水排放管道無水封裝置，積水盤未及時清潔、表冷段電動機皮帶盤

20、等養(yǎng)水盤未及時清潔、表冷段電動機皮帶盤等養(yǎng)護記錄過于簡單，回風口過濾器清潔養(yǎng)護無護記錄過于簡單，回風口過濾器清潔養(yǎng)護無記錄，加濕段水、氣質量未加控制。制冷單記錄，加濕段水、氣質量未加控制。制冷單元的使用記錄不能反映其致冷、除濕功能。元的使用記錄不能反映其致冷、除濕功能。 e. e.送風口有聚集水珠現(xiàn)象送風口有聚集水珠現(xiàn)象( (會引起微生物生會引起微生物生長長) ) f. f.致冷機組、中效過濾器、相關儀表的安裝致冷機組、中效過濾器、相關儀表的安裝不便于操作和觀察。回風口不易打開，進不便于操作和觀察?；仫L口不易打開，進風口不易調節(jié)。風口不易調節(jié)。 g.g.高效過濾器未定期維護，流速減慢會增加高效

21、過濾器未定期維護，流速減慢會增加污染，影響層流特性。污染，影響層流特性。 h.h.青霉素、激素、青霉素、激素、 內酰胺結構類、抗腫瘤內酰胺結構類、抗腫瘤藥品以及生物制品生產區(qū)壓力梯度的設置，藥品以及生物制品生產區(qū)壓力梯度的設置，其排放氣體的凈化要求應予監(jiān)控。其排放氣體的凈化要求應予監(jiān)控。 注射劑車間、隧道烘箱進出口的壓差對溫注射劑車間、隧道烘箱進出口的壓差對溫度的影響，其高效過濾器對于高溫的耐受度的影響，其高效過濾器對于高溫的耐受性測試均需驗證。性測試均需驗證。 i. i.無菌藥品生產的潔凈區(qū)空調凈化系統(tǒng)應保無菌藥品生產的潔凈區(qū)空調凈化系統(tǒng)應保持持連續(xù)連續(xù)運行。運行。 g.g.在潔凈區(qū)進行設備維修時未遵守其潔凈要在潔凈區(qū)進行設備維修