從新版GMP附錄看無菌制劑的生產(chǎn)與驗(yàn)證培訓(xùn)課件(共65頁).ppt

1、從新版從新版GMPGMP附錄看無菌制劑附錄看無菌制劑的生產(chǎn)與驗(yàn)證的生產(chǎn)與驗(yàn)證20212021版版 附錄一：無菌產(chǎn)品附錄一：無菌產(chǎn)品v第一章第一章 范圍范圍v第二章第二章 原那么原那么v第三章第三章 潔凈級別及潔凈級別及監(jiān)測監(jiān)測v第四章第四章 隔離操作技隔離操作技術(shù)術(shù)v第五章第五章 吹罐封技術(shù)吹罐封技術(shù)v第六章第六章 人員人員v第七章第七章 廠房廠房v第八章第八章 設(shè)備設(shè)備v第九章第九章 消毒消毒v第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理v第十一章第十一章 滅菌工藝滅菌工藝v第十二章第十二章 滅菌方法滅菌方法v第十三第十三 無菌藥品的無菌藥品的最終處理最終處理v第十四章第十四章 質(zhì)量控制質(zhì)量控制第三章第三

2、章 潔凈度級別及監(jiān)測潔凈度級別及監(jiān)測(1)為了確定A級區(qū)的級別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3。A級區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以0.5m的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級區(qū)靜態(tài)的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區(qū)靜態(tài)空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照的標(biāo)準(zhǔn)為ISO14644-1空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：第三章第三章 潔凈度級別及監(jiān)測潔凈度級別及監(jiān)測關(guān)于關(guān)于ISO14644-1ISO14644-1的介紹的介紹1.1.最大允許濃度的設(shè)定最大允許濃度的設(shè)定Cn=10NCn=

3、10N(0.1/D)2.08(0.1/D)2.081.1 Cn1.1 Cn某等級下，某等級下，DD的懸浮粒子最大允許濃度的懸浮粒子最大允許濃度pc/m3pc/m3。CnCn以有效數(shù)為以有效數(shù)為3 3位四舍五入到最靠近的整數(shù)。位四舍五入到最靠近的整數(shù)。1.2 D1.2 D被考慮粒徑被考慮粒徑umum1.3 N1.3 N潔凈度等級潔凈度等級2.2.最少采樣點(diǎn)數(shù)目最少采樣點(diǎn)數(shù)目NL=NL=2.1NL2.1NL最少采樣點(diǎn)數(shù)最少采樣點(diǎn)數(shù)2.2A2.2A潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以立方米計(jì)。在水平單向?qū)恿鳚崈羰一驖崈魠^(qū)的面積，以立方米計(jì)。在水平單向?qū)恿鲿r(shí)，面積時(shí)，面積A A可以看作是與氣流方向呈垂直流動(dòng)空氣的

4、截面積可以看作是與氣流方向呈垂直流動(dòng)空氣的截面積。3.3.每個(gè)點(diǎn)的最小采樣量每個(gè)點(diǎn)的最小采樣量VS=20VS=201000/(Cn.m)1000/(Cn.m)3.1VS3.1VS每個(gè)采樣點(diǎn)的每次最少采樣量，用升表示。每個(gè)采樣點(diǎn)的每次最少采樣量，用升表示。3.2Cn.m3.2Cn.m為相關(guān)等級規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級限制為相關(guān)等級規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級限制pc/m3pc/m3。即可用得出即可用得出A A級每個(gè)采樣點(diǎn)的最小采樣量為級每個(gè)采樣點(diǎn)的最小采樣量為1 1立方米，立方米，B B級靜態(tài)級靜態(tài)為為690L690L，B B級動(dòng)態(tài)為級動(dòng)態(tài)為6.9L6.9L關(guān)于最小采樣量有另一條規(guī)定：每個(gè)點(diǎn)的采

5、樣量至少為關(guān)于最小采樣量有另一條規(guī)定：每個(gè)點(diǎn)的采樣量至少為2L2L，采，采樣時(shí)間為樣時(shí)間為1 1分鐘。分鐘。A第三章第三章 潔凈度級別及監(jiān)測潔凈度級別及監(jiān)測潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(a)(a)如下：如下：注：注：(1)(1)表中各數(shù)值均為平均值。表中各數(shù)值均為平均值。(2)(2)單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4 4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。并累積計(jì)數(shù)。第三章第三章 潔凈度級別及監(jiān)測潔凈度級別及監(jiān)測第十二條 應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說

6、明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。20212021版版 附錄一：無菌產(chǎn)品附錄一：無菌產(chǎn)品v第一章第一章 范圍范圍v第二章第二章 原那么原那么v第三章第三章 潔凈級別及潔凈級別及監(jiān)測監(jiān)測v第四章第四章 隔離操作技隔離操作技術(shù)術(shù)v第五章第五章 吹罐封技術(shù)吹罐封技術(shù)v第六章第六章 人員人員v第七章第七章 廠房廠房v第八章第八章 設(shè)備設(shè)備v第九章第九章 消毒消毒v第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理v第十一章第十一章 滅菌工藝滅菌工藝v第十二章第十二章 滅菌方法滅菌方法v第十三第十三 無菌藥品的無菌藥品的最終處理最終處理v第十四章第十四章 質(zhì)量控制質(zhì)量控制第六章第六章 人員人員人體是最大的污染源，人體產(chǎn)生的污染

7、占總污染數(shù)的35%制藥企業(yè)人員的根本要求： 機(jī)構(gòu)，組成，資源，職責(zé)，培訓(xùn)，考核，人員衛(wèi)生附錄1對人員的要求：第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。潔凈區(qū)與關(guān)鍵區(qū)潔凈區(qū)：需要對環(huán)境中塵埃及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房間或區(qū)域。關(guān)鍵區(qū)：指在潔凈區(qū)中，對工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量起著關(guān)鍵作用的操作區(qū)域。第六章第六章 人員人員第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員包括清潔工和設(shè)備維修工都必須定期培訓(xùn)，以使無菌藥品的操作符合要求，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的根底知識。未受培訓(xùn)的外部人員如外部施工人員或維修人員在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。公司操作人

8、員1.更衣過程的培訓(xùn)與更衣測試2.無菌灌裝驗(yàn)證的參與外來人員包括檢查人員進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域時(shí)1.應(yīng)盡可能安排更衣測試，測試合格前方可進(jìn)入2.如果時(shí)間來不及，可以先進(jìn)行更衣后的取樣，然后再根據(jù)結(jié)果進(jìn)行評估。第六章第六章 人員人員第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿適宜的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以防止帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)

9、不脫落纖維或微粒。A/B級區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物如滑石粉散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。20212021版版 附錄一：無菌產(chǎn)品附錄一：無菌產(chǎn)品v第一章第一章 范圍范圍v第二章第二章 原那么原那么v第三章第三章 潔凈級別及潔凈級別及監(jiān)測監(jiān)測v第四章第四章 隔離操作技隔離操作技術(shù)術(shù)v第五章第五章 吹罐封技術(shù)吹罐封技術(shù)v第六章第六章 人員人員v第七章第七章 廠房廠房v第八章第八章

10、 設(shè)備設(shè)備v第九章第九章 消毒消毒v第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理v第十一章第十一章 滅菌工藝滅菌工藝v第十二章第十二章 滅菌方法滅菌方法v第十三第十三 無菌藥品的無菌藥品的最終處理最終處理v第十四章第十四章 質(zhì)量控制質(zhì)量控制第八章第八章 設(shè)備設(shè)備- -濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。第六十六條 應(yīng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第八章第八章 設(shè)備設(shè)備- -濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備第六十八條第六十八條 應(yīng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌

11、產(chǎn)應(yīng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車盤或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品或品的方法。每一車盤或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。區(qū)分。第六十九條第六十九條 每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的依據(jù)。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的依據(jù)。第八章第八章 設(shè)備設(shè)備- -濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備濕熱滅菌設(shè)備冷凝水和空氣如何影響滅菌效率冷凝水和空氣如何影響滅菌效率空氣比水的熱阻還要高例子

12、：1.1/100英寸厚的氣體層2.1/4英寸的水層3.12.9英寸的鐵墻第八章第八章 設(shè)備設(shè)備- -隧道烘箱隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施熱分布：通過驗(yàn)證得出熱分布：通過驗(yàn)證得出壓差：隧道烘箱中壓差的梯度，從高到低依次是壓差：隧道烘箱中壓差的梯度，從高到低依次是 灌封間灌封間高溫段高溫段冷卻段冷卻段預(yù)熱段預(yù)熱段洗洗瓶間，每個(gè)梯度之間需要保持正壓。瓶間，每個(gè)梯度之間需要保持正壓。第八章第八章 設(shè)備設(shè)備- -隧道烘箱隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施層流質(zhì)量層流質(zhì)量關(guān)于隧道烘箱在使用中出現(xiàn)的常見問題分析：產(chǎn)品關(guān)于隧道烘箱在使用中出現(xiàn)的

13、常見問題分析：產(chǎn)品中出現(xiàn)黑點(diǎn)中出現(xiàn)黑點(diǎn)原因：國內(nèi)的隧道烘箱在使用過程中，經(jīng)常將溫度原因：國內(nèi)的隧道烘箱在使用過程中，經(jīng)常將溫度設(shè)定的偏高，比方設(shè)定的偏高，比方320,340,360等，當(dāng)?shù)?，?dāng)溫度過高時(shí)，烘箱內(nèi)的高效過濾器本身還可以耐溫度過高時(shí)，烘箱內(nèi)的高效過濾器本身還可以耐受，但是高效邊框處的膠水會產(chǎn)生脫落，落到內(nèi)受，但是高效邊框處的膠水會產(chǎn)生脫落，落到內(nèi)包材中去包材中去預(yù)防：為了防止這種現(xiàn)象的產(chǎn)生，現(xiàn)在有的高效過預(yù)防：為了防止這種現(xiàn)象的產(chǎn)生，現(xiàn)在有的高效過濾器在邊框處進(jìn)行負(fù)壓保護(hù)設(shè)計(jì)，當(dāng)有脫落物產(chǎn)濾器在邊框處進(jìn)行負(fù)壓保護(hù)設(shè)計(jì)，當(dāng)有脫落物產(chǎn)生時(shí)自動(dòng)吸走。生時(shí)自動(dòng)吸走。第八章第八章 設(shè)備設(shè)備-

14、 -隧道烘箱隧道烘箱隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施隧道式滅菌枯燥機(jī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施無菌無菌 關(guān)于隧道式滅菌枯燥機(jī)的除熱源效果確認(rèn)，需要關(guān)于隧道式滅菌枯燥機(jī)的除熱源效果確認(rèn)，需要通過驗(yàn)證來進(jìn)行確認(rèn)。在驗(yàn)證過程中，應(yīng)該對初通過驗(yàn)證來進(jìn)行確認(rèn)。在驗(yàn)證過程中，應(yīng)該對初始段，中間段，結(jié)束段三個(gè)階段進(jìn)入隧道烘箱的始段，中間段，結(jié)束段三個(gè)階段進(jìn)入隧道烘箱的過程進(jìn)行驗(yàn)證。過程進(jìn)行驗(yàn)證。清潔清潔第八章第八章 設(shè)備設(shè)備- -灌裝機(jī)灌裝機(jī)灌裝機(jī)三大關(guān)鍵要素灌裝機(jī)三大關(guān)鍵要素破瓶率破瓶率灌裝精度灌裝精度加塞合格率加塞合格率1.對于膠塞鍋，應(yīng)易于拆卸對于膠塞鍋，應(yīng)易于拆卸，清潔和滅菌，清潔和滅菌2.膠塞鍋內(nèi)部的膠塞數(shù)量應(yīng)膠塞

15、鍋內(nèi)部的膠塞數(shù)量應(yīng)進(jìn)行限制，放在相關(guān)碰撞進(jìn)行限制，放在相關(guān)碰撞過程中塵埃的產(chǎn)生。過程中塵埃的產(chǎn)生。工藝控制六大要素工藝控制六大要素1.風(fēng)速風(fēng)速(0.36-0.54m/S)2.層流流形層流流形3.塵埃粒子塵埃粒子4.浮游菌，沉降菌浮游菌，沉降菌5.風(fēng)壓風(fēng)壓6.無菌操作無菌操作第八章第八章 設(shè)備設(shè)備- -軋蓋機(jī)軋蓋機(jī)軋蓋機(jī)軋蓋機(jī) 對于西林瓶包裝的產(chǎn)品，均涉及到軋蓋工序。而對于非最終產(chǎn)品而言，該步驟通常是無菌藥品的最終處理工程。涉及到以下幾個(gè)方面的要求：第七十六條 小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。第八章第八章 設(shè)備設(shè)備- -軋蓋機(jī)軋蓋機(jī)第七

16、十七條 無菌藥品容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，防止產(chǎn)品遭受污染。 -藥害事件：完達(dá)山藥業(yè)公司生產(chǎn)的刺五加注射液局部藥品在流通環(huán)節(jié)中被雨水浸泡，使藥品收到細(xì)菌污染，后被更換包裝標(biāo)簽并銷售。藥品檢驗(yàn)所在被雨水浸泡藥品的局部藥品中檢出多種細(xì)菌。 熔封的產(chǎn)品如玻璃安瓿或塑料安瓿應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。第八章第八章 設(shè)備軋蓋機(jī)設(shè)備軋蓋機(jī)v 容器密封完整性驗(yàn)證容器密封完整性驗(yàn)證v 將產(chǎn)品容器內(nèi)灌入培養(yǎng)基，軋蓋密封后滅菌冷卻，然后將將產(chǎn)品容器內(nèi)灌入培養(yǎng)基，軋蓋密封后滅菌冷卻，然后將西林瓶倒置浸泡在菌液濃度為西林瓶倒置浸泡在菌液濃度為1*105-108cfu/m

17、l的銅的銅綠假單胞菌液中，綠假單胞菌液中，4小時(shí)后，取出將容器外外表消毒，培小時(shí)后，取出將容器外外表消毒，培養(yǎng)養(yǎng)7天天14天，首次測試后，利用剩余樣品每隔天，首次測試后，利用剩余樣品每隔12個(gè)月個(gè)月重復(fù)挑戰(zhàn)試驗(yàn)重復(fù)挑戰(zhàn)試驗(yàn)1次，直至有效期滿。次，直至有效期滿。v 飽和鹽水法測試密封性飽和鹽水法測試密封性v 亞甲基藍(lán)溶液法亞甲基藍(lán)溶液法v 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌ATCC 9027/CMCC 1010420212021版版 附錄一：無菌產(chǎn)品附錄一：無菌產(chǎn)品v第一章第一章 范圍范圍v第二章第二章 原那么原那么v第三章第三章 潔凈級別及潔凈級別及監(jiān)測監(jiān)測v第四章第四章 隔離操作技隔離操作技術(shù)術(shù)v第五

18、章第五章 吹罐封技術(shù)吹罐封技術(shù)v第六章第六章 人員人員v第七章第七章 廠房廠房v第八章第八章 設(shè)備設(shè)備v第九章第九章 消毒消毒v第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理v第十一章第十一章 滅菌工藝滅菌工藝v第十二章第十二章 滅菌方法滅菌方法v第十三第十三 無菌藥品的無菌藥品的最終處理最終處理v第十四章第十四章 質(zhì)量控制質(zhì)量控制第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第四十七條第四十七條 -1 -1無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)人員確認(rèn)人員確認(rèn)無菌操作技能無菌操作技能無菌更衣確認(rèn)無菌更衣確認(rèn)廠房系統(tǒng)設(shè)備確認(rèn)廠房系統(tǒng)設(shè)備確認(rèn), ,HVAC,HVAC,壓空系統(tǒng)或氮?dú)?/p>

19、確實(shí)認(rèn)，水系統(tǒng)，壓空系統(tǒng)或氮?dú)獯_實(shí)認(rèn)，水系統(tǒng)，設(shè)備的在線清洗和滅菌設(shè)備的在線清洗和滅菌CIP,SIP, CIP,SIP, 凍干機(jī)凍干機(jī)物料物料瓶瓶, ,膠塞膠塞濕熱、干熱滅菌濕熱、干熱滅菌環(huán)境消毒與監(jiān)控確認(rèn)環(huán)境消毒與監(jiān)控確認(rèn)無菌檢測方法。無菌檢測方法。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝模擬驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝模擬驗(yàn)證的適用范圍的適用范圍無菌藥品分為：無菌原料藥與無菌制劑無菌藥品分為：無菌原料藥與無菌制劑無菌制劑分為：非最終滅菌與最終滅菌兩種類型無菌制劑分為：非最終滅菌與最終滅菌兩種類型 其中無菌原料藥與非最終滅菌制劑均需要進(jìn)行培其中無菌原料藥與非最終滅

20、菌制劑均需要進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝模擬驗(yàn)證養(yǎng)基灌裝模擬驗(yàn)證第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證新版無菌附錄對培養(yǎng)基模擬灌裝的要求：新版無菌附錄對培養(yǎng)基模擬灌裝的要求： 培養(yǎng)基選擇培養(yǎng)基選擇 最差條件的設(shè)計(jì)最差條件的設(shè)計(jì) 頻次與變更頻次與變更 結(jié)果的評價(jià)結(jié)果的評價(jià) 污染調(diào)查污染調(diào)查第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證第四十七條第四十七條 -2 -2 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工

21、藝。擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝。1.1.劑型：無菌原料藥或無菌制劑劑型：無菌原料藥或無菌制劑2.2.選擇性：應(yīng)選擇具有廣譜性和代表性的培養(yǎng)基，選擇性：應(yīng)選擇具有廣譜性和代表性的培養(yǎng)基，比方如果產(chǎn)品在灌裝過程中需要進(jìn)行沖氮保護(hù)的比方如果產(chǎn)品在灌裝過程中需要進(jìn)行沖氮保護(hù)的話，就不能選擇話，就不能選擇TSBTSB培養(yǎng)基胰蛋白胨大豆肉湯培培養(yǎng)基胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基，而應(yīng)該選擇厭氧性的培養(yǎng)基，比方養(yǎng)基，而應(yīng)該選擇厭氧性的培養(yǎng)基，比方FTMFTM培培養(yǎng)基液體硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基養(yǎng)基液體硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證培養(yǎng)基的適用性檢查培養(yǎng)基的適用性檢查/ /

22、陽性對照檢查陽性對照檢查在培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證開始之前，需要做培養(yǎng)基的適用性檢查；陽性對照檢查時(shí)為了考察培養(yǎng)基模擬灌裝過程中是否有抑菌因素。注：應(yīng)對潔凈區(qū)檢測中出現(xiàn)的菌進(jìn)行考察第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證第四十七條第四十七條 -3 -3包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 最差條件：高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證培

23、養(yǎng)基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的代表性培養(yǎng)基模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的代表性1 1時(shí)間代表性和批量的代表性時(shí)間代表性和批量的代表性2 2操作和運(yùn)行的代表性操作和運(yùn)行的代表性3 3劑型與包裝容器代表性劑型與包裝容器代表性第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證1時(shí)間與批量的代表性時(shí)間與批量的代表性最長灌裝的持續(xù)時(shí)間最長灌裝的持續(xù)時(shí)間1 最保守的設(shè)計(jì)：最保守的設(shè)計(jì)： 在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬生產(chǎn)用時(shí)最長的批量所需要的在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬生產(chǎn)用時(shí)最長的批量所需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間換班、設(shè)備維修。時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間換班、設(shè)備維修。2 其他的設(shè)計(jì)，有代表性的是過程。其他的

24、設(shè)計(jì)，有代表性的是過程。1在生產(chǎn)完成后接著進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)在生產(chǎn)完成后接著進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)2為了減少灌封瓶數(shù)，在每批試驗(yàn)開始、中間及結(jié)束前均灌為了減少灌封瓶數(shù)，在每批試驗(yàn)開始、中間及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng)基，其余時(shí)間設(shè)備空運(yùn)行以到達(dá)所需要的時(shí)間，或裝培養(yǎng)基，其余時(shí)間設(shè)備空運(yùn)行以到達(dá)所需要的時(shí)間，或在此時(shí)間灌裝在此時(shí)間灌裝WFI。 任何干擾操作都應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝時(shí)進(jìn)行，任何干擾操作都應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝時(shí)進(jìn)行， 在正常生產(chǎn)過程中所需的最長時(shí)間，包括可能發(fā)生的事件在正常生產(chǎn)過程中所需的最長時(shí)間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等，人員的換班等第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證

25、驗(yàn)證1時(shí)間與批量的代表性時(shí)間與批量的代表性儲存時(shí)間的驗(yàn)證儲存時(shí)間的驗(yàn)證 灌裝設(shè)備、部件、儲罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能灌裝設(shè)備、部件、儲罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長時(shí)間夠放置的最長時(shí)間 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料需要再滅菌除灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料需要再滅菌除菌的時(shí)間間菌的時(shí)間間隔隔 用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定的最長保存時(shí)間的設(shè)備部件、儲罐用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定的最長保存時(shí)間的設(shè)備部件、儲罐、無菌物料、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間 無菌過濾后存放在中間儲罐

26、內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)無菌過濾后存放在中間儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲存品的最大儲存時(shí)間后再灌封時(shí)間后再灌封產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲存時(shí)間產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲存時(shí)間第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證1時(shí)間與批量的代表性時(shí)間與批量的代表性新版新版GMP 指南指南一般一般5000-10000小于小于5000原那么：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價(jià)的有效性原那么：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價(jià)的有效性。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證2劑型與容器的代表性劑型與容器的代表性應(yīng)當(dāng)考慮到灌裝容器的極端尺

27、寸。應(yīng)當(dāng)考慮到灌裝容器的極端尺寸。最大的容器：容器開口大，污染幾率大。最大的容器：容器開口大，污染幾率大。最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。同一條灌裝線灌裝不同品種的產(chǎn)品的情況同一條灌裝線灌裝不同品種的產(chǎn)品的情況同一條灌裝線灌裝統(tǒng)一產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況同一條灌裝線灌裝統(tǒng)一產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況*對于灌裝計(jì)量的要求，應(yīng)位于容器體積的對于灌裝計(jì)量的要求，應(yīng)位于容器體積的1/2到到1/3處。處。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證3操作和運(yùn)行的代表操作和運(yùn)行的代表 應(yīng)模擬包括應(yīng)模擬包括“最差狀況的生產(chǎn)條件下進(jìn)行培養(yǎng)最差狀況的

28、生產(chǎn)條件下進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝?；嘌b。 如最大干預(yù)次數(shù)、模擬的加卸料、可如最大干預(yù)次數(shù)、模擬的加卸料、可能的生產(chǎn)線停機(jī)的糾正灌裝針能的生產(chǎn)線停機(jī)的糾正灌裝針/管的調(diào)整和更換、管的調(diào)整和更換、人工軋蓋、在線過濾器的更換以及所用人員的數(shù)人工軋蓋、在線過濾器的更換以及所用人員的數(shù)量等量等 干預(yù)的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次干預(yù)的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)所有干預(yù)都應(yīng)是預(yù)先設(shè)定和進(jìn)行記錄數(shù)所有干預(yù)都應(yīng)是預(yù)先設(shè)定和進(jìn)行記錄 需要注意的是，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中，不需需要注意的是，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中，不需要模擬除菌過濾的實(shí)際過程，但應(yīng)該模擬操作人要模擬除菌過濾的實(shí)際過程，但應(yīng)該模擬操作

29、人員在無菌區(qū)在進(jìn)行除菌過濾過程中的實(shí)際操作員在無菌區(qū)在進(jìn)行除菌過濾過程中的實(shí)際操作如安裝和拆卸除菌過濾器的過程如安裝和拆卸除菌過濾器的過程第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證3操作和運(yùn)行的代表操作和運(yùn)行的代表正常的正常的每班次都會發(fā)生灌封線裝配，裝量調(diào)節(jié)每班次都會發(fā)生灌封線裝配，裝量調(diào)節(jié)，加膠塞，加膠塞/鋁蓋，處理倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測鋁蓋，處理倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測，手工補(bǔ)充軋蓋等，手工補(bǔ)充軋蓋等非正常的非正常的非正常情況才會發(fā)生設(shè)備故障，灌封非正常情況才會發(fā)生設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件非正替換破損的部件

30、非正常的干預(yù)至少每年模擬一次常的干預(yù)至少每年模擬一次不允許的行為：不允許的行為：SOP中應(yīng)列出哪些干預(yù)是容許的。中應(yīng)列出哪些干預(yù)是容許的。 根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中可能發(fā)生的動(dòng)作或操作來設(shè)計(jì)培根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中可能發(fā)生的動(dòng)作或操作來設(shè)計(jì)培養(yǎng)基灌裝的人為干預(yù)。企業(yè)應(yīng)列出可能會在無菌養(yǎng)基灌裝的人為干預(yù)。企業(yè)應(yīng)列出可能會在無菌加工過程中發(fā)生的、允許和禁止的干預(yù)事件的一加工過程中發(fā)生的、允許和禁止的干預(yù)事件的一覽表，并在試驗(yàn)中進(jìn)行模擬覽表，并在試驗(yàn)中進(jìn)行模擬第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證3操作和運(yùn)行的代表操作和運(yùn)行的代表設(shè)備組裝，設(shè)備組裝， 自動(dòng)加塞故障自動(dòng)加塞故障參加膠塞

31、，參加膠塞， 玻瓶破碎玻瓶破碎,撿出撿出更換灌裝針頭，更換灌裝針頭， 灌裝針頭位置調(diào)整灌裝針頭位置調(diào)整設(shè)備故障，設(shè)備故障， 取出卡住的膠塞取出卡住的膠塞取走倒下的玻瓶，取走倒下的玻瓶， 檢查員進(jìn)入無菌區(qū)后的處理檢查員進(jìn)入無菌區(qū)后的處理手工裝載到凍干機(jī)，手工裝載到凍干機(jī)， 操作人員進(jìn)入無菌區(qū)忘帶雙層手套操作人員進(jìn)入無菌區(qū)忘帶雙層手套后的退出后的退出放置熱電偶和真空探頭，放置熱電偶和真空探頭， 環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測-放置和取走培養(yǎng)皿放置和取走培養(yǎng)皿操作人員進(jìn)出及更衣，操作人員進(jìn)出及更衣， 自動(dòng)稱量故障自動(dòng)稱量故障停電故障，停電故障， 設(shè)備維修人員進(jìn)入，分裝中發(fā)現(xiàn)消毒劑過設(shè)備維修人員進(jìn)入，分裝中發(fā)現(xiàn)消毒

32、劑過期后的更換期后的更換第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證第四十七條第四十七條 -4 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)連續(xù)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)連續(xù)進(jìn)行進(jìn)行3次合格的試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)次合格的試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬工藝及人員重大變更后，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)按生產(chǎn)工灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。次，每次至少一批。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證

33、驗(yàn)證增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)變更及其評估變更及其評估-對產(chǎn)品或生產(chǎn)線的每一種變更，均應(yīng)根據(jù)書面的變對產(chǎn)品或生產(chǎn)線的每一種變更，均應(yīng)根據(jù)書面的變更控制系統(tǒng)進(jìn)行評估。更控制系統(tǒng)進(jìn)行評估。-如果通過評估認(rèn)為此項(xiàng)變更會影響到無菌生產(chǎn)工藝如果通過評估認(rèn)為此項(xiàng)變更會影響到無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的無菌保證水平，那么需要進(jìn)行增補(bǔ)性培養(yǎng)產(chǎn)品的無菌保證水平，那么需要進(jìn)行增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)。基灌封實(shí)驗(yàn)。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證再驗(yàn)證的要求再驗(yàn)證的要求頻率頻率-對每條生產(chǎn)線，每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證，間隔時(shí)間為對每條生產(chǎn)線，每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證，間隔時(shí)間為5-7個(gè)月

34、個(gè)月 。人員人員-人員至少每年參加一次再驗(yàn)證，以進(jìn)行資格再確認(rèn)人員至少每年參加一次再驗(yàn)證，以進(jìn)行資格再確認(rèn)容器規(guī)格容器規(guī)格-每條生產(chǎn)線輪流使用最大和最小規(guī)格的容器。每條生產(chǎn)線輪流使用最大和最小規(guī)格的容器。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證第四十七條第四十七條 -5培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評價(jià)的有效性評價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品的批量。品的批量。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染

35、，應(yīng)遵循以下要求：培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)遵循以下要求：1.1.灌裝數(shù)量少于灌裝數(shù)量少于50005000支時(shí)，不得檢出污染品支時(shí)，不得檢出污染品 ；2.2.灌裝數(shù)量在灌裝數(shù)量在50005000至至1000010000支時(shí)支時(shí) ：1 1有有1 1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)2 2有有2 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證 。3.3.灌裝數(shù)量超過灌裝數(shù)量超過1000010000支時(shí)：支時(shí)：(1)(1)有有1 1支污染，需進(jìn)行調(diào)查；支污染，需進(jìn)行調(diào)查；(2)(2)有有2 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證4.

36、4.發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證結(jié)果與評價(jià)結(jié)果與評價(jià)1 外觀檢查，破損檢查外觀檢查，破損檢查2 物料平衡物料平衡3 培養(yǎng)與觀察，培養(yǎng)與觀察，連續(xù)監(jiān)控連續(xù)監(jiān)控20-257天天30-357天天1.灌裝結(jié)束時(shí)，為保證培養(yǎng)基與內(nèi)包材充分接觸，灌裝結(jié)束時(shí)，為保證培養(yǎng)基與內(nèi)包材充分接觸，應(yīng)該將灌裝后的培養(yǎng)基輕輕搖晃。應(yīng)該將灌裝后的培養(yǎng)基輕輕搖晃。2.在在20-257天培養(yǎng)結(jié)束后，也需要將培養(yǎng)基輕天培養(yǎng)結(jié)束后，也需要將培養(yǎng)

37、基輕輕搖晃。輕搖晃。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證一：污染調(diào)查一：污染調(diào)查發(fā)生失敗污染時(shí)，應(yīng)盡可能找到最根本的原因發(fā)生失敗污染時(shí)，應(yīng)盡可能找到最根本的原因。二：評估后果二：評估后果三：糾偏與預(yù)防三：糾偏與預(yù)防四：重新試驗(yàn)四：重新試驗(yàn) 當(dāng)糾偏措施實(shí)施后，應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行一次新的培當(dāng)糾偏措施實(shí)施后，應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行一次新的培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)其有效性。但第一次實(shí)驗(yàn)養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)其有效性。但第一次實(shí)驗(yàn)失敗后，重新作的使用必須要與第一次實(shí)驗(yàn)的班失敗后，重新作的使用必須要與第一次實(shí)驗(yàn)的班次相同。次相同。第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基

38、模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括調(diào)查的范圍應(yīng)包括人：人：人員操作技術(shù)培訓(xùn)情況人員操作技術(shù)培訓(xùn)情況人員衛(wèi)生狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)人員衛(wèi)生狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括調(diào)查的范圍應(yīng)包括機(jī)：機(jī)：CIP設(shè)備，清潔、滅菌程序的執(zhí)行情況設(shè)備，清潔、滅菌程序的執(zhí)行情況設(shè)備和零件的滅菌工藝，滅菌釜的驗(yàn)證情況設(shè)備和零件的滅菌工藝，滅菌釜的驗(yàn)證情況第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括調(diào)查的范圍應(yīng)包括料：料：除菌過濾器完好性除菌過濾器完好性已滅菌物品的儲存條件已滅菌物品的儲存條件第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理

39、- -培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括調(diào)查的范圍應(yīng)包括法：法：培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)中的干預(yù)方式分析培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)中的干預(yù)方式分析該區(qū)域近期是否有過維修活動(dòng)，生產(chǎn)線的改造情況該區(qū)域近期是否有過維修活動(dòng)，生產(chǎn)線的改造情況培養(yǎng)基灌封過程中的異常事件培養(yǎng)基灌封過程中的異常事件第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝過程記錄培養(yǎng)基灌裝過程記錄文件記錄：文件記錄： 過程控制檢測和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果過程控制檢測和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果 環(huán)境和人員監(jiān)測結(jié)果環(huán)境和人員監(jiān)測結(jié)果 設(shè)備功能批報(bào)警記錄，過濾器完整性測試設(shè)備功能批報(bào)警記錄，過濾器完整性測試 人員干擾操作、偏差

40、、中斷等人員干擾操作、偏差、中斷等 - 發(fā)生時(shí)間和持發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間續(xù)時(shí)間 生產(chǎn)線清場記錄生產(chǎn)線清場記錄過程錄像過程錄像第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理- -培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證調(diào)查的范圍應(yīng)包括調(diào)查的范圍應(yīng)包括環(huán)：環(huán)：環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)測數(shù)據(jù)高效過濾器檢測高效過濾器檢測 (空氣懸浮粒子水平，過濾器檢漏，空氣懸浮粒子水平，過濾器檢漏，風(fēng)速測量，密封系統(tǒng)檢查，使用年限等風(fēng)速測量，密封系統(tǒng)檢查，使用年限等氣流方向和設(shè)備影響氣流方向和設(shè)備影響20212021版版 附錄一：無菌產(chǎn)品附錄一：無菌產(chǎn)品v第一章第一章 范圍范圍v第二章第二

41、章 原那么原那么v第三章第三章 潔凈級別及潔凈級別及監(jiān)測監(jiān)測v第四章第四章 隔離操作技隔離操作技術(shù)術(shù)v第五章第五章 吹罐封技術(shù)吹罐封技術(shù)v第六章第六章 人員人員v第七章第七章 廠房廠房v第八章第八章 設(shè)備設(shè)備v第九章第九章 消毒消毒v第十章第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理v第十一章第十一章 滅菌工藝滅菌工藝v第十二章第十二章 滅菌方法滅菌方法v第十三第十三 無菌藥品的無菌藥品的最終處理最終處理v第十四章第十四章 質(zhì)量控制質(zhì)量控制第十二章：滅菌方法第十二章：滅菌方法v第七十五條第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：以下要求：v 一對可最終滅菌的產(chǎn)品不得以除

42、菌過濾工一對可最終滅菌的產(chǎn)品不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22m或更小或更小的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的缺乏。采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的缺乏。第十二章：滅菌方法第十二章：滅菌方法并非所有的并非所有的0.22m0.22m的過濾器均可以稱為除菌過濾器的過濾器均可以稱為除菌過濾器澄清過濾器澄清過濾器預(yù)過濾器預(yù)

43、過濾器除菌過濾器除菌過濾器以上三種過濾器均有孔徑為以上三種過濾器均有孔徑為0.22m0.22m大小的。大小的。除菌過濾器的定義：能對缺陷假單胞菌的截留效果除菌過濾器的定義：能對缺陷假單胞菌的截留效果到達(dá)至少到達(dá)至少107CFU/c107CFU/c的過濾器，才能稱為除菌過的過濾器，才能稱為除菌過濾器濾器第十二章：滅菌方法第十二章：滅菌方法v第七十五條第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：以下要求：v 二應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜二應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液。安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾

44、藥液。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。第十二章：滅菌方法第十二章：滅菌方法冗余過濾的概念冗余過濾的概念一：兩個(gè)過濾器均為除菌過濾器一：兩個(gè)過濾器均為除菌過濾器二：兩個(gè)過濾器之間是無菌的二：兩個(gè)過濾器之間是無菌的三：兩個(gè)過濾器的完整性檢測均為合格的三：兩個(gè)過濾器的完整性檢測均為合格的第十二章：滅菌方法第十二章：滅菌方法v第七十五條第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：以下要求：v 三三 除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆匠^濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。常用的方法法立即對其

45、完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。第十二章：滅菌方法第十二章：滅菌方法v第七十五條第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：以下要求：v 四除菌過濾工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)四除菌過濾工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。錄并進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。第十二章：滅菌方法第十二章：

46、滅菌方法- -除菌過濾除菌過濾工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證一：細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)一：細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn) 工藝風(fēng)險(xiǎn)分析：通過對工藝風(fēng)險(xiǎn)的分析，確定影工藝風(fēng)險(xiǎn)分析：通過對工藝風(fēng)險(xiǎn)的分析，確定影響細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)的相關(guān)因素，并針對相關(guān)的工藝響細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)的相關(guān)因素，并針對相關(guān)的工藝參數(shù)設(shè)定相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。在驗(yàn)證實(shí)施過程中，要保參數(shù)設(shè)定相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。在驗(yàn)證實(shí)施過程中，要保證相關(guān)參數(shù)至少等于或大于其要求的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。證相關(guān)參數(shù)至少等于或大于其要求的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。 挑戰(zhàn)菌液的制備：在確定了細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)的影響挑戰(zhàn)菌液的制備：在確定了細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)的影響因素后，并確認(rèn)了挑戰(zhàn)微生物一般為缺陷假單因素后，并確認(rèn)了挑戰(zhàn)微生物一般為缺陷假單胞菌可以在產(chǎn)品藥液中存活的話。而細(xì)