ACEI和ARB與高血壓及相關(guān)疾病的合理治療學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1ACEI和和ARB與高血壓及相關(guān)疾病的合理與高血壓及相關(guān)疾病的合理治療治療第一頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)二、二、ACEI 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用三ARB 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用第1頁/共46頁第二頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑系統(tǒng)及阻斷途徑 ACEI ACEI抑制抑制ARB阻阻斷斷血管緊張素原血管緊張素原ACE腎素腎素Ang IAng II旁路旁路AT1受體受體AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體血管收縮血管收縮增殖增殖醛固酮分泌

2、醛固酮分泌氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第2頁/共46頁第三頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。第3頁/共46頁第四頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。第4頁/共46頁第五頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。肽鏈內(nèi)切酶肽鏈內(nèi)切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖無活性肽無活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7) 受體受體RAS系統(tǒng)全貌系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素Ang IAng IIAT1

3、受體受體血管收縮血管收縮增殖增殖基質(zhì)形成基質(zhì)形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第5頁/共46頁第六頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 第6頁/共46頁第七頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。肽鏈內(nèi)切酶A

4、ng I (10肽)Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-5)來源：降解：ACEJoseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 第7頁/共46頁第八頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。肽鏈肽鏈內(nèi)切酶內(nèi)切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖無活性肽無活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7)受體受體ACEACEI升高升高Ang-(1-7)的兩條途徑的兩條途徑 ACEI ACEI 抑抑制制ACE血管緊張素原血管緊張素原腎素腎

5、素Ang IAng IIAT1受體受體AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體血管收縮血管收縮增殖增殖基質(zhì)形成基質(zhì)形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？抑抑制制Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第8頁/共46頁第九頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。 增加一氧化氮的釋放增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的釋放的釋放 通過抑制通過抑制ACE，升高緩激肽水平升高緩激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol

6、2,No.1 1-8. 第9頁/共46頁第十頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.*與對(duì)照組（與對(duì)照組（ FBS ）相比）相比 P0.05FBS=牛胎血清牛胎血清L-158,809 = AT1 受體拮抗劑受體拮抗劑PD123177 = AT2 受體拮抗劑受體拮抗劑 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 *0204060801001203H-胸腺嘧啶的攝取

7、胸腺嘧啶的攝取(CPM 103)*Ang-(1-7) 通過激活通過激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受體（非敏感受體（非AT1, 非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生長的生長Ang-(1-7)通過通過AT(1-7)受體發(fā)揮保護(hù)作用受體發(fā)揮保護(hù)作用VSMC：血管平滑肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞 (Vascular smooth muscle cell) 第10頁/共46頁第十一頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11

8、-12. 第11頁/共46頁第十二頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.高血壓患者高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低的水平顯著降低0510152025P0.01高血壓患者高血壓患者(N=18)血壓正常者血壓正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄排泄（pmol/mmol肌酐）肌酐）第12頁/共46頁第十三頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。*與相應(yīng)對(duì)照組比與相應(yīng)對(duì)照組比 P0.01Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502. 對(duì)照組對(duì)照組 A

9、RB組組 ACEI組組 ACEI+ARB組組050100150200 SD大鼠大鼠SHRTG+大鼠大鼠(無腎素?zé)o腎素)血漿血漿Ang-(1-7)濃度濃度(pmol/mL)ACEI、ARB單用與合用單用與合用對(duì)對(duì)Ang-(1-7)的影響的影響 第13頁/共46頁第十四頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Ang-(1-7)血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖纖溶增強(qiáng)纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激抗氧化應(yīng)激Ang II血管收縮血管收縮增殖增殖纖溶減弱纖溶減弱氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第14頁/共46頁第十五頁，編輯于星期五：十七點(diǎn)

10、五十六分。v有協(xié)同作用有協(xié)同作用第15頁/共46頁第十六頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。 ACEI ACEI 抑抑制制ACE激肽原激肽原緩激肽緩激肽激肽釋放酶激肽釋放酶BK B2受體受體血管舒張血管舒張 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF無活性肽無活性肽Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第16頁/共46頁第十七頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子內(nèi)皮衍生超極化因子 tPA 一氧化氮一氧化氮 前列環(huán)素前列環(huán)素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol

11、2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)第17頁/共46頁第十八頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. 第18頁/共46頁第十九頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dall

12、as, 2003.39-41. 第19頁/共46頁第二十頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Groves P, et al. Circulation. 1995;92:3424-32430.8.246.87 * 0 02 24 46 68 81010血管內(nèi)腔面積（血管內(nèi)腔面積（mm2)基線基線Icatibant(緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑）受體阻斷劑）區(qū)段：區(qū)段： 近端近端 中段中段 遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端* P0.001 P0.054.37 2.27 3.6 * * 2.73 第20頁/共46頁第二十一頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。使用使用ACEI后，通過緩激肽機(jī)制后，通過緩激肽機(jī)制增加血流介導(dǎo)的

13、血管擴(kuò)張?jiān)黾友鹘閷?dǎo)的血管擴(kuò)張P 0.01P 0.001P 0.001P 0.001051015202530橈動(dòng)脈直徑的變化橈動(dòng)脈直徑的變化對(duì)照組對(duì)照組1 Icatibant 對(duì)照組對(duì)照組2 ACEI Icatibant+ ACEIIcatibant=緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑受體阻斷劑Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.第21頁/共46頁第二十二頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.緩激肽：緩激肽：ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子逆轉(zhuǎn)左室肥

14、厚的重要因子緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室質(zhì)量（左心室質(zhì)量（mg/100g體重）體重）150200250300 模擬手術(shù)模擬手術(shù)大動(dòng)脈大動(dòng)脈結(jié)扎結(jié)扎（對(duì)照）（對(duì)照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10 g/kg)ACEIACEIIcatibant 與對(duì)照組相比與對(duì)照組相比P0.05 與模擬組相比與模擬組相比 P3年年結(jié)果：依那普利組總死亡危險(xiǎn)降低結(jié)果：依那普利組總死亡危險(xiǎn)降低16%ATLAS隨機(jī)隨機(jī) 雙盲雙盲 平行平行 Lisinopril 低劑量低劑量2.5-5mg；高劑量；高劑量 30-35mg充血性心力衰竭充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30%3164人人 隨訪隨訪39-58個(gè)月個(gè)月結(jié)果：高劑量組總死亡危險(xiǎn)降低結(jié)果：高劑量組總死亡危險(xiǎn)降低8%；死亡及住院聯(lián)合危險(xiǎn)降；死亡及住院聯(lián)合危險(xiǎn)降低低12%；心血管原因住院危險(xiǎn)降低；心血管原因住院危險(xiǎn)降低16%；心衰原因住院危；心衰原因住院危險(xiǎn)降低險(xiǎn)降低24%第36頁/共46頁第三十七頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。第37頁/共46頁第三十八頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。第38頁/共46頁第三十九頁，編輯于星期五：十七點(diǎn) 五十六分。RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)二、