遺傳的結(jié)腸直腸癌

1、會(huì)計(jì)學(xué)1遺傳的結(jié)腸直腸癌遺傳的結(jié)腸直腸癌正常結(jié)腸細(xì)胞過度增殖的上皮細(xì)胞腺瘤腺癌抗原呈遞細(xì)胞hMSH2hMLH1異常(遺傳的癥候群)異常甲基化抗原呈遞細(xì)胞hMSH2hMLH1失活K-ras突變DCC缺失p53缺失基因異常的進(jìn)一步累積宿主 大腸上皮細(xì)胞的變異癌癥風(fēng)險(xiǎn)率APCI1307K1.6（1.2-2.1）HRAS1-VNTR2.5（1.5-4.1）MTHFR（val/val) 0.8 ( 0.6-0.9 )P53,NAT1,NAT2,GSTM1,GSTT1,GSTP1,排除1.7倍增加Houlston, Gastro2001; 121;282可選方法:l每年進(jìn)行FOBTlFOBT+FSl十年一

2、次直腸鏡檢 l5年一次FSl 5-10年一次DCBE+TCE：全結(jié)腸鏡檢查或DCBE+FSGastro.1997：112；5941親屬=母親，父親，兄弟姐妹Fuch et al;NEJM 1994;331:1669-74存在家族的Hx基因的人患CRC的相對危險(xiǎn)度（RR）=1.7*適應(yīng)于不同飲食，ASA，體育運(yùn)動(dòng)，吸煙情況，內(nèi)視鏡篩檢Fuch et al; NEJM 1994;331:1669-74家族的Hxl1或2個(gè)1親屬患CRCl一級(jí)親屬中患腺瘤60平均風(fēng)險(xiǎn)相同，但始于四十歲Gastro 1997; 112; 594 3 位中一位是其他兩位的一級(jí)親屬 2位至少連續(xù)兩代患有CRC 一例發(fā)病早于

3、50歲獨(dú)特的引物單、雙、三、四個(gè)核苷酸重復(fù)HNPCC-核苷酸重復(fù)引起的延長/收縮14bp 獨(dú)特的引物13-15BP4-40RPTS12bp TAGGCCACACACACACACACAHNPCC散發(fā)直腸癌發(fā)病年齡4469定位pr:53%pr:32%ds:41%ds:68%Cl3510%.07%Cl5024%.5%Cl75 42%5.3%Voskuil, Int J CA 1997;72;205%CRC 壽命80女性83男性92子宮內(nèi)膜50Vasen,Gastro 1996;110;1020正常等位基因MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x基因表達(dá)MLH1蛋白MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x突變變異的MLH

4、1蛋白基因表達(dá)基因不表達(dá)無MLH1蛋白表達(dá)MLH1啟動(dòng)子外顯子1外顯子x甲基化TC=transcription complex 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物靈敏度花費(fèi)($)測序90%800-3,000CSGE&測序90%1500篩選（SSCP）95-100%800篩選（PTT）50-60%750MSINA300Gastro 2001;121;19563MSI10（2%）錯(cuò)配修復(fù)基因變異l5/10奠基者突變l7/10符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)l所有人不是家族帶有Hx的年輕人，就是已有癌癥的人。Aaltonen, NEJM 1998;38;1481Wijnen, NEJM 1998; 339; 511邏輯斯蒂模型可

5、能性20%MSI+無MMR分析MMR分析+BC-BC總計(jì)N58(46%)67(54%)125MSI17(29%)5(7.5%)22(18%)MMR突變11(65%)0(0%)11(9%)B1B4 46(79%)Raedle, Ann Int Med 2001;135;566 MMR突變MSI率預(yù)測MSI的標(biāo)準(zhǔn)敏感度特異度Amsterdam6/62794Amsterdam8/104690Bethesda11/177760Raedle, Ann Int Med 2001;135;566Ramsey, Ann Int Med2001;135;577圖2：建議的直腸癌患者在臨床和分子水平確診的策略直腸

6、癌患者臨床標(biāo)準(zhǔn)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Bethesda方針分子水平分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測不需對MLH1和MSH2進(jìn)行基因檢測 對MLH1和MSH2進(jìn)行基因檢測Weber, Cancer Res 1997;57;3798篩檢對照ORPCRC8(6%)19(16%).4.01突變+18%41%.4.02CRC致死08%.001Jarvinen, Gastro 2000.118 異時(shí)性的CRC的風(fēng)險(xiǎn)人口MMR突變病例對照PCA51腺瘤29110.3TV/V(#)111Ad Diam9.15.80.2HGD(#)93Ponz de Leon, CEBP 1998 ; 7 ; 63918810682262333115.9%存活死亡沒有興趣不可用的同意的登記的幼年癌癥發(fā)病-45，45-5523 幼年發(fā)病(55)9 多發(fā)性癌癥15 年幼且多發(fā) (8 Amsterdam 標(biāo)準(zhǔn))14bp 獨(dú)特的引物13-15BP4-40RPTS12bp TAGGCCACACACACACACACAMMR突變MSI率預(yù)測MSI的標(biāo)準(zhǔn)敏感度特異度Amsterdam6/62794Amsterdam8/104690Bethesda11/177760Raedle, Ann Int Med 2001;135;566Weber, C