右旋布洛芬膠囊工藝驗證

1、右旋布洛芬膠囊工藝驗證加入時間:2009-1-8 點擊數(shù)：31 方案制定：                  部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部   方案審核：部 門姓 名簽 名日 期車間   生產(chǎn)部   計量科   設(shè)備科   總化實驗室  

2、60;方案批準(zhǔn)：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部     目錄1.        引言1.1概述1.2工藝過程簡述1.3工藝流程圖2.      驗證正文2.1 目的2.2驗證小組2.3驗證前確認2.4驗證內(nèi)容2.4.1混合制粒驗證2.4.2干燥驗證2.4.3總混驗證2.4.4充填驗證2.4.5拋光驗證2.4.6鋁塑包裝驗證2.5驗證后確認2.6成品測試結(jié)果3.      修訂與補充4

3、.      評價與結(jié)論5.      驗證最終批準(zhǔn)表6.      附錄附錄1  混合制粒結(jié)果統(tǒng)計表附錄2  干燥結(jié)果統(tǒng)計表附錄3  總混結(jié)果統(tǒng)計表附錄4  充填結(jié)果統(tǒng)計表附錄5  拋光結(jié)果統(tǒng)計表附錄6  鋁塑包裝結(jié)果統(tǒng)計表附錄7  干燥結(jié)果水分測定圖1.      引言    

4、0;       概述右旋布洛芬膠囊是我廠與*藥物研究所共同研制開發(fā)的四類新藥，于2003年4月23日取得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和藥品注冊批件。其藥理作用主要是抑制環(huán)氧化酶及前列腺素的合成從而達到抗炎、鎮(zhèn)痛作用，并通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心而起解熱作用。1.2 工藝過程簡述右旋布洛芬膠囊的主要工藝過程是將右旋布洛芬原料藥和輔料進行混合、濕法制粒、干燥、膠囊充填，最后進行鋁塑包裝和外包裝而成為成品。1.3  工藝流程圖驗證正文2.       2.1 目的 通過

5、本次驗證證明右旋布洛芬膠囊的工藝是可控制的，即關(guān)鍵工藝及參數(shù)范圍均已被驗證，此工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2.2 驗證小組2.2.1 驗證人員組長：組員：2.2.2 驗證小組職責(zé)組長：負責(zé)驗證管理的日常工作、驗證的協(xié)調(diào)和驗證方案的起草協(xié)調(diào)和實施。組員：質(zhì)量保證部成員，負責(zé)制定驗證計劃，起草驗證方案，驗證樣品取樣送樣，結(jié)果評價和驗證文件管理；確定驗證的工藝條件、中間體和成品的檢驗標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法、制定工藝規(guī)程和崗位操作程序。組員：總化驗室成員，負責(zé)驗證樣品的檢驗和完成檢驗報告。組員：生產(chǎn)部成員，負責(zé)參與驗證方案的制訂，實施驗證并對相關(guān)人員進行培訓(xùn)和考核，收集驗證資料數(shù)據(jù)并審

6、核驗證報告。組員：工程設(shè)備部成員，對設(shè)備進行確認和維護保養(yǎng)及在驗證中提供技術(shù)服務(wù)。組員：計量科成員，對驗證中涉及到關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)測的儀器儀表、計量器具進行校驗。2.3 驗證前確認驗證前確認目的是提供文字記錄或者檢測數(shù)據(jù)來證明即將進行的工藝驗證是在可靠的前提下進行的，從而保證工藝驗證的可靠性。2.3.1 相關(guān)設(shè)施的驗證（一）潔凈廠房（包括空調(diào)系統(tǒng)）的驗證     （記錄驗證的情況，包括時間、驗證評價及結(jié)論）            

7、;                                                   

8、60;                                                  &#

9、160;                                              記錄人：  

10、0;                                日期：                  復(fù)核人： 

11、                                   日期：               &#

12、160;  （二）所用生產(chǎn)設(shè)備的驗證設(shè)備名稱編號驗證時間評價及結(jié)論備注高速混合制粒機ZJ-1-15   真空干燥箱ZJ-1-1   V型混合機ZJ-1-11   震蕩篩ZJ-1-3   膠囊充填機1#ZJ-1-4   拋光機ZJ-1-6   平板式泡罩包裝機ZJ-1-7    記錄人：       

13、                             日期：                  復(fù)核人：   

14、60;                                日期：                  （三）水

15、系統(tǒng)的驗證   （記錄驗證的情況，包括時間、驗證評價及結(jié)論）                                            &

16、#160;                                                 &

17、#160;                                                  

18、                                                   

19、;                                 記錄人：                

20、                   日期：                  復(fù)核人：            

21、0;                       日期：                   （四）壓縮空氣的驗證（記錄此驗證的情況，包括時間、驗證評價及結(jié)論）   &#

22、160;                                                   

23、                                                   

24、;                                                  

25、;                                                  

26、0;                      記錄人：                            

27、;        日期：                  復(fù)核人：                        &#

28、160;           日期：                  2.3.2生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價（一）儀器儀表的狀態(tài)確認 記錄人：               

29、;                     日期：                  復(fù)核人：           &#

30、160;                        日期：                  （二）儀器儀表的校驗確認 記錄人：     

31、;                               日期：                  復(fù)核人： &#

32、160;                                  日期：               

33、0;  （三）檢驗用儀器的狀態(tài)確認 記錄人：                                    日期：         

34、         復(fù)核人：                                    日期：     

35、60;            （四）檢驗用儀器的校驗確認 記錄人：                                   &#

36、160;日期：                  復(fù)核人：                                

37、;    日期：                  （五）生產(chǎn)區(qū)域的清場情況（記錄清場情況，包括時間、評價及結(jié)論）                       

38、          檢查人：                                    日期：    

39、60;             復(fù)核人：                                    日期： 

40、                 （六）生產(chǎn)條件（潔凈室）的確認（對潔凈區(qū)內(nèi)房間的溫濕度狀況作總的評價，要求為溫度：18-26；相對濕度45-65%）     記錄人：                    &

41、#160;               日期：                  復(fù)核人：                

42、;                    日期：                  （七）原輔料的確認原輔料名稱批號質(zhì)量情況是否在有效期內(nèi)備注右旋布洛芬 合格/不合格是/否 二氧化硅 合格/不合格是/否

43、0;聚維酮K30(PVP) 合格/不合格是/否 藥用聚氯乙稀(PVC)硬片 合格/不合格是/否 空心膠囊1# 合格/不合格是/否 藥用鋁箔 合格/不合格是/否 檢查人：                              &

44、#160;     日期：                  復(fù)核人：                          

45、0;         日期：                  2.4 驗證內(nèi)容2.4.1混合制粒驗證1. 驗證目的對批可行實際產(chǎn)量（每批約17Kg）驗證，使其能適應(yīng)制粒機、干燥箱、充填機最大工作容積，通過對混合時間和制粒時間進行驗證，確定最佳混合時間和制粒時間。  2. 設(shè)備及運行參數(shù)高速混合制粒機（設(shè)備編號：ZJ-1-15）

46、：   工作容積：175L混合速度：180-270r/min。切割速度：1500-3000r/min。3 驗證步驟3.1 配料處方原輔料名稱批量 (Kg)右旋布洛芬10二氧化硅6.667聚維酮K300.483.2 混合制粒操作步驟A.       稱重按配料處方稱取右旋布洛芬、二氧化硅和聚維酮K30，將聚維酮K30配成8的聚維酮溶液。B 混合將稱取的右旋布洛芬和二氧化硅投入不銹鋼高速混合制粒機，按照混合制粒機操作規(guī)程混合。A.       制粒向混合制粒機

47、中加入預(yù)先配制好的8PVP溶液濕混。3.3 驗證描述  3.3.1混合       第一個驗證批次混合直至20分鐘，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘用藥匙按照3.4.1中描述的取樣方案進行取樣；第二批和第三批根據(jù)第一個驗證批次確定的最佳混合時間進行混合，混合結(jié)束之后，按照3.4.1中描述的取樣方案進行取樣。  3.3.2 制粒       第一批在濕混制粒，并于5分鐘、10分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘（根據(jù)制粒結(jié)果確定抽樣是否繼續(xù)）抽樣，按

48、照3.4.2中描述的取樣方案進行取樣；第二批和第三批根據(jù)第一批確定的最佳制粒時間按照3.4.2中描述的取樣方案進行取樣。3.4取樣方案3.4.1混合取樣分別于圖示取樣，取樣量為每個點每次1g。3.4.2制粒取樣檢查人員帶好手套直接隨機取樣，每個時間點取樣1次。3.5 檢查項目 混合：含量，制粒：外觀  3.6評定標(biāo)準(zhǔn)混合：每個驗證批一次取樣的7個樣品之間的含量RSD應(yīng)小于5。制粒：取樣的一團粉末應(yīng)“捏之成團，觸之即散”。3.7檢測方法混合：右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。制粒：目測。3.8檢測結(jié)果檢測結(jié)果見混合制粒驗證結(jié)果表1-1至 1-4。2.4.2 干燥驗證1.目的

49、根椐右旋布洛芬的特性和右旋布洛芬膠囊工藝規(guī)程，通過對驗證干燥時間的驗證來確定最佳干燥時間。2.設(shè)備及運行參數(shù)平板式真空干燥箱（設(shè)備編號：ZJ-1-1）：溫度：40±5震蕩篩（設(shè)備編號：ZJ-1-3）：          篩目：20目  3.驗證步驟  3.1 驗證描述將制備好的濕顆粒均勻地鋪于干燥盤中，置于真空干燥箱中于40±5下干燥。第一個驗證批的干燥過程中分別于4小時、6小時、8小時、10小時和12小時按3.2 中取樣方案抽樣檢測，以確定最佳干燥時間；第二批和第

50、三批根據(jù)第一批確定的最佳干燥時間按3.2 中取樣方案抽樣檢測。  3.2 取樣方案     分別于4小時、6小時、8小時、10小時和12小時按下圖所示取樣點取樣，每個時間點共取10個樣品，樣品位置和取樣點如下所示：     注：取樣點位置說明，如1-I中，1表示層數(shù)，I表示取樣點位置，以下相同。3.3檢查項目 水分。  3.4評定標(biāo)準(zhǔn)（1）            水分不得超過5.0%；（

51、2）            通過繪制各取樣點以時間為橫坐標(biāo)，水分為縱坐標(biāo)的曲線來判別水分符合標(biāo)準(zhǔn)的時間點。3.5 檢測方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果干燥驗證檢測數(shù)據(jù)見表2-1和2-2。2.4.3總混驗證1.目的本工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)為總混時間，此次驗證主要確定總混的最佳混合時間。 2.設(shè)備運行參數(shù)V型混合機（設(shè)備編號：ZJ-1-11）：     設(shè)備工作容積：0.5m3，轉(zhuǎn)速：15轉(zhuǎn)/分。3. 驗證步驟 

52、3.1驗證描述將干燥好的顆粒倒入V型混合機中，進行混合。第一個驗批的混合過程中分別于15分鐘、20分鐘和25分鐘取樣測定；第二批、第三批依據(jù)第一批確定的最佳混合時間進行混合。3.2取樣方案按照下列取樣點圖進行取樣，共取4個點。3.3檢查項目水分和含量。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)（1）    水分不得超過5.0%；含量在60±5%（2）    水分偏差0.3%；含量：RSD2.0。3.5 檢驗方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果總混驗證檢測數(shù)據(jù)見表3-1和3-2。2.4.4充填驗證1.目的驗證以進行安裝確認和運行

53、確認的膠囊充填機是否能填充出符合標(biāo)準(zhǔn)的膠囊。  2.設(shè)備膠囊充填機（設(shè)備編號：ZJ-1-4）：   模具：1號膠囊填充模具  3. 驗證步驟  3.1驗證描述將料粉加入料斗中，開啟膠囊充填機進行充填。  3.2取樣方案每10分鐘取樣一次，每次取6粒膠囊。  3.3檢查項目裝量差異，外觀。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)外觀：硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆粒。裝量差異：±7.5%（平均裝量0.3g）。 3.5 檢驗方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果充填驗證檢測數(shù)據(jù)見表4-1、4-2和4-3。2.4.5拋光

54、驗證1 目的確認該拋光機是否能將膠囊進行拋光，并使得產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)。2.設(shè)備藥品拋光機（設(shè)備編號：ZJ-1-6）：3.驗證步驟  3.1驗證描述將充填的膠囊進行拋光處理。3.2取樣方案   每批膠囊中隨機抽樣50粒進行檢測。3.3檢查項目外觀。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)外觀應(yīng)光滑，無藥粉黏附在膠囊外壁上。3.5 檢驗方法目測。3.6 結(jié)果拋光檢測數(shù)據(jù)見表5-1。2.4.6鋁塑包裝驗證1 目的本工序鋁塑包裝的驗證，主要證實能否包裝出合格的鋁塑包裝產(chǎn)品。2.設(shè)備鋁塑包裝機（設(shè)備編號：ZJ-1-1）：       

55、       上加熱板溫度：135±10下加熱板溫度：110±10熱合板溫度：170±10     鋁塑包裝檢漏器（設(shè)備編號：ZJ-1-16）3.驗證步驟  3.1驗證描述將拋光后的膠囊進行鋁塑包裝。3.2取樣方案    在1小時內(nèi)每隔30分鐘取樣5板，1小時后每隔3小時取樣5板進行膠囊檢漏測試，共運行8小時。3.3檢查項目檢漏。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)每批抽樣的不合格膠囊板數(shù)不得超過抽樣總板數(shù)的1。3.5 檢驗方法用膠囊包裝檢漏器進行

56、檢測。3.6 結(jié)果包裝檢測數(shù)據(jù)見表6-1、6-2和6-3。2.5 驗證后確認驗證前確認目的是提供文字依據(jù)或者檢測結(jié)果來證明即已結(jié)束的工藝驗證的整個過程下是可靠的條件下完成的。本確認主要進行儀器儀表的狀態(tài)確認（生產(chǎn)和檢驗）。2.5.1 生產(chǎn)用儀器儀表狀態(tài) 記錄人：                            &

57、#160;       日期：                  復(fù)核人：                        

58、0;           日期：                   2.5.2 檢驗用儀器狀態(tài)確認 記錄人：                

59、;                    日期：                  復(fù)核人：            &#

60、160;                       日期：                   2.6 成品測試結(jié)果檢驗依據(jù)：右旋布洛芬膠囊檢驗操作規(guī)程（ZC054）。驗證三批產(chǎn)品全檢結(jié)果 

61、;結(jié)論：                                                 &#

62、160;           記錄人：                                    日期：  

63、                復(fù)核人：                                   

64、 日期：                  3.      修訂與補充4.      評價與結(jié)論 5. 驗證最終批準(zhǔn)表報告審核：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部  201車間  生產(chǎn)部  計量科  設(shè)備科  

65、總化實驗室  報告批準(zhǔn)：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部  附錄1  混合制粒結(jié)果統(tǒng)計表 表1-1  混合制粒驗證中混合結(jié)果表（第1批）混合時間批號：              取樣點1234567RSD%5分鐘        10分鐘       

66、; 15分鐘        20分鐘         結(jié)論：                              

67、                                                   

68、;                                                  

69、;  記錄人：                                    日期：           

70、60;      復(fù)核人：                                    日期：        

71、           表1-2  混合制粒驗證中混合結(jié)果表（第2、3批） 記錄人：                                  

72、  日期：                  復(fù)核人：                              

73、60;     日期：                   表1-3  混合制粒驗證中制粒結(jié)果表（第1批） 結(jié)論：                    

74、60;                                                  &#

75、160;                                                 &#

76、160;           記錄人：                                    日期：  

77、                復(fù)核人：                                   

78、 日期：                  表1-4  混合制粒驗證中制粒結(jié)果表（第2、3批） 記錄人：                         

79、60;          日期：                  復(fù)核人：                      

80、              日期：                   附錄2  干燥步驟結(jié)果統(tǒng)計表表2-1  干燥步驟驗證結(jié)果測定表（第1批）產(chǎn)品批號：         

81、;           根據(jù)以時間為橫坐標(biāo)，水分為縱坐標(biāo)的曲線附于附錄7中。結(jié)論：                                   

82、;                            記錄人：                      

83、              日期：                  復(fù)核人：                  

84、60;                 日期：                  表2-2  干燥步驟驗證結(jié)果測定表（第2批和第3批） 記錄人：        

85、                            日期：                  復(fù)核人：    

86、60;                               日期：                   附錄3&

87、#160; 總混結(jié)果統(tǒng)計表表3-1  總混驗證步驟驗證結(jié)果測定表（第1批）產(chǎn)品批號：               注：偏差表示為含量時為RSD結(jié)果；水分時為絕對偏差結(jié)果。結(jié)論：                       

88、;                                                   

89、60;                                                 

90、60;        記錄人：                                    日期：     &

91、#160;            復(fù)核人：                                    日期： 

92、0;                表3-2  總混驗證步驟驗證結(jié)果測定表（第2、3批）注：偏差表示為含量時為RSD結(jié)果；水分時為絕對偏差結(jié)果。 記錄人：                        

93、;            日期：                  復(fù)核人：                    &#

94、160;               日期：                  附錄4  充填結(jié)果統(tǒng)計表表4-1  充填驗證步驟結(jié)果測定表(第1批)   產(chǎn)品批號：      &#

95、160;            單位：mg記錄人：                                    日期： 

96、                 復(fù)核人：                                  

97、  日期：                  表4-2  充填驗證步驟結(jié)果測定表(第2批) 產(chǎn)品批號：                    單位：mg記錄人：    &

98、#160;                               日期：                  復(fù)核人：

99、0;                                   日期：               

100、   表4-3  充填驗證步驟結(jié)果測定表(第3批)   產(chǎn)品批號：                  單位：mg記錄人：                      

101、60;             日期：                  復(fù)核人：                   

102、                 日期：                  表44 充填驗證步驟外觀結(jié)果測定表 記錄人：           

103、;                         日期：                  復(fù)核人：