規(guī)格變更研究思路PPT課件

1、1一、前言 藥品規(guī)格：單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量（或效價）。J片劑、栓劑、粉針劑：mgmg。J注射液、滴眼（鼻）液、口服溶液：ml:mgml:mg。J軟膏、眼膏：g:mgg:mg。J規(guī)格的作用：告知、方便按照劑量使用。第1頁/共44頁2一、前言（續(xù)） 包裝規(guī)格：藥品包裝中單劑量藥品裝量。J片劑、膠囊劑等固體制劑：3030片/ /瓶、1010粒/ /盒等。J注射劑等液體制劑：1010支/ /盒，1 1瓶/ /盒。第2頁/共44頁3一、前言（續(xù)） 包裝規(guī)格的變更通常為I I類變更，一般不需進行研究驗證工作。J 本講主要討論藥品規(guī)格的變更。第3頁/共44頁4二、藥品規(guī)格變更研究的總體思路

2、 前提、基礎合理性 一般研究原則：針對規(guī)格變更及由規(guī)格變更引發(fā)的處方、工藝等變化對藥品質(zhì)量的影響進行研究，關注規(guī)格變更前后藥品處方、工藝等的變化情況。第4頁/共44頁5規(guī)格的合理性-1注冊現(xiàn)狀：L數(shù)量大，短時間內(nèi)激增L規(guī)格混亂，缺乏依據(jù)和科學性L引發(fā)藥品使用中的混亂；患者、國家的負擔增加；浪費了有限的藥品監(jiān)管資源；妨礙了我國醫(yī)藥企業(yè)的健康發(fā)展（創(chuàng)新與質(zhì)量）第5頁/共44頁6規(guī)格的合理性-2規(guī)格的選擇應能夠盡量方便多數(shù)患者的臨床應用。越多越好？L個體化治療：局部與整體的矛盾技術審評中對規(guī)格合理性的要求，會議紀要等：小針、輸液體積的要求，不得大于單次用藥的最高劑量、小于成人單次最低劑量等有效改善了

3、規(guī)格變更混亂的現(xiàn)象第6頁/共44頁7規(guī)格的合理性-3規(guī)格變更應遵循臨床用藥的基本原則。藥品規(guī)格的變更應在其臨床使用的用法、用量范圍內(nèi)，不得改變藥品原批準的用法、用量或適用人群。規(guī)格變更一般應在法定說明書用法用量范圍內(nèi)。第7頁/共44頁8 規(guī)格的合理性-4 需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作：變更后藥品規(guī)格超出其臨床用法用量范圍變更后臨床使用的適應癥、用藥人群等發(fā)生改變液體制劑變更后規(guī)格超出原上市產(chǎn)品濃度范圍等情況 第8頁/共44頁9 規(guī)格變更的研究內(nèi)容應與該變更對藥品質(zhì)量可能的影響情況相適應，因此應重點關注規(guī)格變更前后藥品處方、制備工藝等方面的變化情況，評估變更對藥品的影響，進而開展相應

4、的研究驗證工作考察變更前后產(chǎn)品的等同或等效性。一般研究原則-1第9頁/共44頁10處方中輔料組成、主藥/ /輔料比例一致或非常相近藥學研究?？蛇x擇一些反映藥品體內(nèi)吸收情況的重要指標（如溶出度等），對規(guī)格變更前后藥品進行比較研究規(guī)格變更前后藥品差異較大，或完全是新研發(fā)的按照有關技術指導原則，從質(zhì)量、安全性、有效性等方面進行詳細研究，可能需進行生物學研究。一般研究原則-2第10頁/共44頁11三、藥品規(guī)格變更的研究內(nèi)容 I I類變更：微小變更，對產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響 IIII類變更：中度變更，需要通過相應的研究工作（一般是藥學研究）證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響 IIIIII類變更：較大變更，需要

5、通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負面影響（可能需要進行生物學研究）。 第11頁/共44頁12 普通口服固體制劑、半固體制劑、液體制劑及注射液等無菌制劑的規(guī)格變化，且變更規(guī)格應為目前已有的藥品規(guī)格。 限定前提條件、一般通過相應的藥學研究工作證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響。II類變更第12頁/共44頁13II類變更 具體變更情況：輔料組成及制備工藝一致，主藥/ /輔料比例一致輔料組成及制備工藝一致，主藥/ /輔料比例不一致 輔料比例變化幅度在處方IIII類變更范圍內(nèi) 輔料用量不變，主藥規(guī)格變化幅度以原規(guī)格藥品單劑量理論重量計算在5%5%（w/ww/w）范圍內(nèi)。 第13頁/共44頁14

6、eg：某片劑 原規(guī)格 變更后 主成分 2mg 5mg 淀粉 45mg 45mg 糖粉 50mg 50mg 羧甲基淀粉鈉 2mg 2mg 硬脂酸鎂 1mg 1mg 原規(guī)格理論片重 100mg 主藥規(guī)格變化 3% 輔料用量不變，主藥規(guī)格變化幅度在5%內(nèi)II類變更。第14頁/共44頁15 eg： 原規(guī)格 變更后 主成分 20mg 100mg 淀粉 45mg 45mg 糖粉 50mg 50mg 羧甲基淀粉鈉 2mg 2mg 硬脂酸鎂 1mg 1mg 原規(guī)格理論片重 118mg 主藥規(guī)格變化 68% 主藥含量的變化可能對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響，不屬于II類變更！第15頁/共44頁16II類變更 前提條件

7、 輔料組成、生產(chǎn)工藝和原規(guī)格產(chǎn)品相同 變更規(guī)格藥物溶出/ /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要物理參數(shù)或指標與原規(guī)格一致。第16頁/共44頁17II類變更 研究驗證工作詳述原因、規(guī)格變更情況，對變更后產(chǎn)品的處方進行研究，檢驗（質(zhì)量標準參照原規(guī)格），穩(wěn)定性試驗等對變更前后產(chǎn)品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出/ /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化參數(shù)或指標保持一致。 第17頁/共44頁18II類變更 根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)選擇適當?shù)捻椖靠诜腆w制劑 變更前后溶出/ /釋放行為的相似性藥物以混懸狀態(tài)存在的半固體制劑、液體制劑 變更前后藥物粒子大小及分布的變化 晶型是否一致 變更

8、前后藥物釋放行為( (半固體制劑) ) 第18頁/共44頁19II類變更 單一包裝中顆粒劑、干混懸劑等固體制劑，半固體，液體制劑及注射液等藥品重量或體積發(fā)生改變僅僅裝量改變。 通常不需進行對比性研究 第19頁/共44頁20II類變更 穩(wěn)定性試驗 主藥/ /輔料比例一致 主藥穩(wěn)定性較好：至少一批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進行3 3個月的加速和長期留樣考察； 主藥穩(wěn)定性不好：三批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品3 3個月加速和長期留樣考察，并與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。第20頁/共44頁21II類變更 穩(wěn)定性試驗主藥/ /輔料比例不一致 三批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品,3,3個月加速和長期留樣考察。 如已知主藥穩(wěn)定性不好，應與原規(guī)格產(chǎn)品的

9、穩(wěn)定性情況進行比較。在試驗期間產(chǎn)品穩(wěn)定性發(fā)生了較大變化的，需與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗資料進行對比，分析規(guī)格變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定情況是否一致。第21頁/共44頁22II類變更 中等程度 限定前提條件 一般通過相應的藥學研究工作證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響第22頁/共44頁23III類變更 較大的變更，變更前后藥品處方、制備工藝等方面的相似程度較差，此類變更可能對藥品產(chǎn)生顯著的影響，需要通過詳細的研究工作證明變更對產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負面影響（可能需要進行生物學研究）。第23頁/共44頁24III類變更具體變更情況緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更普通制劑新規(guī)格處方的

10、輔料比例變化幅度超出處方IIII類變更允許的范圍新規(guī)格處方輔料種類發(fā)生變化等在目前已有藥品規(guī)格外的規(guī)格變更（即新增規(guī)格）除I I、IIII類外的其它變更。第24頁/共44頁25III類變更 研究驗證工作詳述原因、規(guī)格變更情況，詳細的處方篩選資料，質(zhì)量對比研究，檢驗，穩(wěn)定性試驗等根據(jù)制劑特點、藥物性質(zhì)，對規(guī)格變更前后藥品的質(zhì)量進行比較研究，重點考察藥物溶出/ /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要物理參數(shù)、指標。穩(wěn)定性研究：1 13 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品進行3 36 6個月加速及長期留樣考察，并與原規(guī)格產(chǎn)品進行比較變更前后藥品的雜質(zhì)情況是否一致，如研究發(fā)現(xiàn)變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒

11、性。第25頁/共44頁26III類變更 有些情況下，僅通過藥學研究（如與原規(guī)格藥品進行質(zhì)量比較性研究工作）尚無法充分證明變更規(guī)格后藥品的安全性和有效性，需考慮進行生物等效性研究，或針對其申請目的的臨床驗證工作。 第26頁/共44頁27III類變更 如申請免除生物等效性實驗，需根據(jù)藥物的藥代動力學特點及變更前后處方、制備工藝的一致性等方面綜合考慮，進行充分的研究和分析，提供翔實的依據(jù)。 具體內(nèi)容參考制劑處方工藝的變更研究思路第27頁/共44頁28注 意 不能機械套用，特殊品種、特殊問題必須具體分析。 第28頁/共44頁29某軟膠囊 原規(guī)格 2g 新規(guī)格1g 主成分 2mg 1mg 無水乙醇 1.

12、42g 1.42g 二丁基羥基甲苯 0.016g 0.016g 中鏈甘油三酯 140.56g 140.56g 變更后輔料的組成、用量均未改變，主藥由2mg變?yōu)?mg，理論重量的改變?yōu)榘偃f分之七，質(zhì)量研究顯示與原規(guī)格一致。 II類變更？ BE研究顯示，兩規(guī)格不等效！第29頁/共44頁30調(diào)整處方 原規(guī)格 2g 新規(guī)格1g（調(diào)整后） 主成分 2mg 1mg 無水乙醇 1.42g 0.71g 二丁基羥基甲苯 0.016g 0.008g 中鏈甘油三酯 140.56g 70.28g 將內(nèi)容物的輔料用量降低一半，BE研究顯示兩規(guī)格生物等效！第30頁/共44頁31關聯(lián)變更 藥品規(guī)格變更往往不是獨立發(fā)生的，常

13、伴隨或引發(fā)其它的相關變更。藥品規(guī)格變更處方工藝變更、質(zhì)量標準變更 分別參照各項變更進行相應的研究第31頁/共44頁32規(guī)格變更規(guī)格變更類變更類變更具體情況具體情況符合前提條件符合前提條件按按類變更進行研究類變更進行研究類變更類變更否否是是變更前后變更前后產(chǎn)品等同產(chǎn)品等同類變更類變更 是否研究變更對藥品的影響評估變更前后產(chǎn)品的等同或等效第32頁/共44頁33四、常見問題舉例及分析 （一）規(guī)格不合理西咪替丁氯化鈉注射液原規(guī)格：100ml-西咪替丁0.2g與氯化鈉0.9g 變更后：100ml-西咪替丁0.6g與氯化鈉0.9g 說明書：每次0.2g-0.4g新增規(guī)格與法定的用法用量不符，無依據(jù)。第33

14、頁/共44頁34某片劑原規(guī)格：0.33g，成人一次12粒 變更后：0.165g，成人一次24粒 新增規(guī)格低于成人單次最低用量。第34頁/共44頁35 申報資料應說明規(guī)格變更情況，處方、工藝的變化情況，以判斷規(guī)格變更對產(chǎn)品品質(zhì)的影響、變更的分類、需開展的研究工作等。 LL僅有新規(guī)格的處方、工藝，未提供原規(guī)格產(chǎn)品的相應資料，無法進行評價。 LL處方發(fā)生改變的，未進行處方篩選研究。（二）無原規(guī)格產(chǎn)品的處方、工藝第35頁/共44頁36某腸溶膠囊 原規(guī)格 新規(guī)格 主成分 30mg 60mg 空白丸芯 100mg 200mg PVP 15mg 30mg HPMC 8mg 16mg 腸溶包衣材料 25mg

15、50mg 腸溶微丸裝填普通膠囊未提供原產(chǎn)品的制備工藝單個微丸的處方等比例增大？還是單個微丸處方保持不變，只改變了腸溶微丸的裝量？ 第36頁/共44頁37（三）質(zhì)量研究不完善質(zhì)量比較性研究資料，如溶出、釋放比較研究實驗，有關物質(zhì)比較研究等。LL 未提供比較性研究資料或不充分。LL 缺乏必要的研究驗證資料。第37頁/共44頁38溶出行為溶出度“建議對規(guī)格變更前后產(chǎn)品的建議對規(guī)格變更前后產(chǎn)品的溶出行溶出行為為進行比較，提供相應的研究資料進行比較，提供相應的研究資料和圖譜。和圖譜?！?第38頁/共44頁39 輔料、工藝變更。 質(zhì)量標準變更。 LL 缺乏必要的研究驗證資料，如新輔料的來源、新輔料對質(zhì)量研究方法的干擾、新質(zhì)量研究方法的驗證資料等。（四）關聯(lián)變更研究不充分第39頁/共44頁40關聯(lián)變更：新規(guī)格增加了“著色劑著色劑A A”，適用人群“三歲以下兒童”關注重點：“著色劑著色劑A A”的選擇依據(jù)，在目標人群中的安全性。 “建議檢索其它已上市兒童用藥品中建議檢索其它已上市兒童用藥品中“著色劑著色劑A A”的應用情況，并提供相應的研究、文獻資料以說明的應用情況，并提供相應的研究、文獻資料以說明本品中本品中“著色劑著色劑A A”