PK PD在抗菌藥物中的應(yīng)用PPT課件[通用]

1、抗菌藥物的PK/PD理論及臨床應(yīng)用簡(jiǎn)介千佛山醫(yī)院 藥學(xué)部臨床藥學(xué)室 抗感染專業(yè)學(xué)員 張景春 當(dāng)前隨著抗菌藥物使用的增加，細(xì)菌耐藥迅速變遷，而新的抗菌藥物研發(fā)嚴(yán)重滯后，為了減少和預(yù)防耐藥菌的產(chǎn)生，國(guó)家相繼出臺(tái)了多種政策來確?？咕幬锏暮侠響?yīng)用，如何應(yīng)用現(xiàn)有的抗菌藥物對(duì)抗感染性疾病是一個(gè)嚴(yán)峻的問題。PK/PD理論的臨床應(yīng)用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一。目錄 一、抗菌藥物PK和PD相關(guān)概念 二、抗菌藥物PK/PD的分類 三、基于PK/PD特性的給藥方案優(yōu)化設(shè)計(jì)一、抗菌藥物PK和PD相關(guān)概念抗菌藥物PK和PD相關(guān)概念 藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）：是研究藥物通過

2、各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除，即ADME過程中藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）：是研究藥物對(duì)機(jī)體功能的影響，即研究藥物的效應(yīng)及其作用機(jī)制，以及藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系的規(guī)律的科學(xué)。患者微生物藥物PKPD免疫感染耐藥毒性藥代動(dòng)力學(xué)（PK）過程定義影響因素相關(guān)參數(shù)A吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程藥物（解離度、脂溶性）、食物、胃排空時(shí)間、腸道功能、血流量、首過效應(yīng)等生物利用度F、達(dá)峰時(shí)間Tmax、血藥濃度C等D分布藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程藥物的脂溶性、分子量大小、分子結(jié)構(gòu)、血清代表

3、結(jié)合率等表觀分布容積Vd、蛋白結(jié)合率PBM代謝藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物的過程酶活性、病理生理狀態(tài)、酶誘導(dǎo)劑/抑制劑消除半衰期T1/2、清除率CLE排泄藥物以原形過代謝物的形式經(jīng)尿液、腸道等從體內(nèi)排出體外的過程肝腎功能藥代動(dòng)力學(xué)（PK）常見藥物的清除途徑藥代動(dòng)力學(xué)（PK）相關(guān)參數(shù)Cmax：峰濃度Tmax：達(dá)峰時(shí)間AUC：濃度-時(shí)間曲線（曲線下面積）Vd：表觀分布容積（藥物達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，與藥物的脂溶 性及蛋白結(jié)合率密切相關(guān)）T1/2：消除半衰期CL：清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈Tmax指標(biāo)定義MIC最低抑菌濃度是抗菌藥物對(duì)病原體抗菌活性的主

4、要定量參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度。MBC最低殺菌濃度是指可殺死99.9%病原菌所需的最低藥物濃度。MPC防耐藥突變濃度防止耐藥突變菌株唄選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。MSW耐藥突變選擇窗指MPC與MIC之間的濃度范圍，在此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更易被選擇性富集。PAE抗生素后效應(yīng)為PD重要指標(biāo)，是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。藥效動(dòng)力學(xué)（PD）主要指標(biāo)藥效動(dòng)力學(xué)（PD）主要指標(biāo)PAE的發(fā)生機(jī)制：可能與作用在靶位的抗菌藥物未解離而持續(xù)發(fā)揮作用或是在抗菌藥物打擊下細(xì)菌生理功能恢復(fù)緩慢有關(guān)。其大

5、小反映抗菌藥物作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，幾乎所有的藥物都有一定的PAE；對(duì)于革蘭陰性菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥物都有較長(zhǎng)的PAE，這些藥物包括：氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素類及利福平等。多數(shù)內(nèi)酰胺類對(duì)革蘭陰性菌表現(xiàn)為短PAE或無(wú)PAE；但碳青霉烯類對(duì)革蘭陰性菌仍有較長(zhǎng)的PAE。藥效動(dòng)力學(xué)（PD）主要指標(biāo) MIC：最低抑菌濃度 MBC：最低殺菌濃度 MEC：最低有效濃度 MPC：防耐藥突變濃度 MSW：耐藥突變選擇窗 PAE：抗生素后效應(yīng)二、抗菌藥物PK/PD的分類抗菌藥物PK/PD抗菌藥物PK/PD是將藥物濃度與時(shí)間和抗菌活性結(jié)合起來，闡明抗菌藥物在特定劑量或給藥

6、方案下血液或組織濃度抑菌或殺菌效果的時(shí)間過程。因此基于PK/PD原理制定的抗菌藥物治療方案，可使抗菌藥物在人體內(nèi)達(dá)到最大殺菌活性和最佳臨床療效和安全性，并減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。PK/PD相關(guān)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK) Cmax(血藥峰濃度) Cmin(血藥谷濃度) AUC24h(藥時(shí)曲線下面積) T1/2(半衰期 ) Vd(表觀分布容積) CL(清除率)藥效學(xué)(PD) MIC(最低抑菌濃度) MBC(最低殺菌濃度) MPC(防耐藥突變濃度) PAE(抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MIC AUC24h/MIC %TMIC抗菌藥物PK/PD分類分類特點(diǎn)評(píng)估指標(biāo)主要藥物時(shí)間依賴性（短PAE）抗

7、菌效應(yīng)與臨床療效主要與抗菌藥物和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，當(dāng)血藥濃度高于MIC的45倍以上時(shí)，殺菌效能幾乎達(dá)到飽和。%TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、林可霉素類、惡唑烷酮類、部分大環(huán)內(nèi)酯類時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PAE）該類藥物雖然為時(shí)間依賴性，但由于PAE或T1/2較長(zhǎng)，使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。ACU/MIC四環(huán)素類、糖肽類、替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、克拉霉素、唑類抗真菌藥濃度依賴性殺菌作用和臨床療效去取決于Cmax，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥濃度越高清除致病菌的作用越迅速、越強(qiáng)。Cmax/MIC、AUC/MIC氨基糖胺類、喹諾酮類、達(dá)托霉素、多粘菌素、硝基咪唑類、酮內(nèi)酯類時(shí)間依賴性抗菌藥

8、物血藥濃度4-5個(gè)MIC時(shí)，增加濃度不增加殺菌效果。 一般來說TMIC大于給藥間隔的4060%時(shí)，臨床療效較好。但不同的藥物各有不同?？偹幜坎蛔儯黾咏o藥次數(shù)。時(shí)間依賴性且長(zhǎng)PAE抗菌藥物該類藥物雖然是時(shí)間依賴性，但由于PAE或T1/2 較長(zhǎng)，使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。療效相關(guān)參數(shù)： AUC024/MIC一般推薦日劑量分2次給藥方案。對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，與時(shí)間關(guān)系不大。氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑類、兩性霉素B、達(dá)托霉素殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。多數(shù)藥物具有較長(zhǎng)的PAE。濃度依賴性抗菌藥物各類抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)三、基

9、于PK/PD特性的給藥方案優(yōu)化設(shè)計(jì)1. -內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類多屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，多數(shù)無(wú)或僅有短的PAE（碳青霉烯類除外）。療效相關(guān)參數(shù)：%TMIC藥物靶值/%青霉素類4050頭孢菌素類6070碳青霉烯類4050給藥方案優(yōu)化：增加給藥次數(shù)延長(zhǎng)滴注時(shí)間 /采用持續(xù)靜脈滴注考慮藥物的半衰期，如頭孢曲松（半衰期長(zhǎng)），每1224 h給藥1次就能夠持續(xù)維持有效的血漿藥物濃度增加給藥次數(shù)比增加給藥劑量臨床療效更好，所有給藥方式中給予3g q6h ivdrip，%TMIC的時(shí)間最長(zhǎng)，其次是3g q8h ivdrip。6991212增加給藥次數(shù) 頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）哌拉西林他唑巴坦（特治星）背景：針對(duì)

10、470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果。目的：計(jì)算達(dá)到50%TMIC *的可能性，研究最佳給藥方式。Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007延長(zhǎng)輸注時(shí)間or持續(xù)靜滴碳青霉烯類（長(zhǎng)PAE）美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時(shí)的臨床效果比較MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h%TMIC 43.91% 45.77%治療結(jié)果美 平P值0.5g, q6h（36例）1g, q8h（39例）體溫正?；钑r(shí)間的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需時(shí)間的中值，日4.04.5

11、0.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000兩種給藥方法的%TMIC 同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時(shí)間。5000例回顧性地比較研究表明：對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染， 0.5g, q6h在整個(gè)治療期美平的總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05）有效率與1g, q8h相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.碳青霉烯類（長(zhǎng)PAE）理論上可以延長(zhǎng)給藥時(shí)間，但很多研究結(jié)果表明，通過增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)滴注時(shí)間可

12、以得到更好的治療效果，因此現(xiàn)在很多指南在重癥患者/多重耐藥菌感染時(shí)推薦美羅培南滴注持續(xù)時(shí)間3小時(shí)，亞胺培南2小時(shí)，或者泵入給藥。美平500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度 Dandekar PK,et al. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 2. 氨基糖苷類屬濃度依賴性抗菌藥物，PAE較長(zhǎng)，約0.57.5h，且其PAE也具有濃度依賴性。 療效相關(guān)參數(shù)：Cmax/MIC810；AUC024/MIC100。給藥方案優(yōu)化：每日劑量一次性給予考慮到耳腎對(duì)這類藥物的攝取具有“飽和性”，這種給藥方式在獲得抗菌作用所需較高Cmax的同時(shí)，有能減少毒性。3. 大

13、環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素短PAE且短T1/2的時(shí)間依賴性抗菌藥物療效評(píng)價(jià)參數(shù)：%TMIC：為4050需要每日分次給藥。 克拉霉素、阿奇霉素長(zhǎng)PAE且長(zhǎng)T1/2的時(shí)間依賴性抗菌藥物療效評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC024/MIC可每日給藥一次。阿奇霉素給藥3天后，停藥7天，組織中仍能保持有效血藥濃度。4. 喹諾酮類屬于有一定PAE的濃度依賴性抗菌藥物。 療效相關(guān)參數(shù)：AUC024/MIC；Cmax/MIC。給藥方案優(yōu)化：(1)左氧氟沙星、莫西沙星等每日劑量一次給藥；(2)環(huán)丙沙星由于半衰期短且不良反應(yīng)有一定濃度依賴性，仍采用每日劑量分23次給藥的方式。AUC024/MICCmax/MICG-1258G+304

14、0/喹諾酮類MPC 是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC 4-8倍近年來在優(yōu)化喹諾酮類藥物療效的研究中，常需評(píng)價(jià)抗菌藥物在耐藥突變選擇窗中存在的時(shí)間百分比（TMSW）和MPC。優(yōu)點(diǎn)：能預(yù)測(cè)在達(dá)到清除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生。Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.喹諾酮類氟喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌的游離藥物AUC24/MIC莫西沙星的AUC/MIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性強(qiáng)，并能預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生。5. 四環(huán)素類四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素。屬于長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴性抗菌藥物。 療效相關(guān)參數(shù)：AUC024/MIC給藥方案優(yōu)化：米諾環(huán)素AUC024/MIC推薦：MRSA200100mg，q12h鮑曼不動(dòng)1516100mg，q12h多耐藥鮑曼/首劑200mg p