Lancet綜述_腎上腺皮質功能減退癥

1、. .PAGE9 / NUMPAGES9前言腎上腺皮質功能減退癥是一種可以危與生命的疾病，病因可為原發(fā)性腎上腺皮質功能衰竭或者下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸功能受損所致。臨床表現(xiàn)為糖皮質激素分泌減少或者作用不足的癥狀，伴或不伴鹽皮質激素和腎上腺源性雄激素缺乏的臨床表現(xiàn)。1855 年，托馬斯. 艾迪森第一次描述了腎上腺皮質功能減退癥的癥狀，包括虛弱、乏力、食欲減退、腹痛、體重減輕、直立性低血壓和嗜鹽；原發(fā)性腎上腺皮質功能減退還可伴有色素沉著。不論什么原因引起的腎上腺皮質功能減退都是致命的，直到 1949 年出現(xiàn)了人工合成的糖皮質激素，并用于替代治療。盡管發(fā)明了糖皮質激素，是我們能夠治療此類疾病，

2、但是腎上腺皮質功能減退癥的診斷和治療仍存在爭議。腺皮質功能減退流行病學根據(jù)發(fā)病機制不同，可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質功能減退。原發(fā)性腎上腺皮質功能減退病因為腎上腺皮質病變。中樞性腎上腺皮質功能減退癥包括繼發(fā)性和三發(fā)性病變，由于促腎上腺皮質激素（corticotropin，ACTH）分泌不足或者作用障礙。繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥主要因為垂體病變影響到 ACTH 合成和分泌，或者腎上腺對 ACTH 不反應。三發(fā)性腎上腺皮質功能減退是由于來源于下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、或者去氨酸加壓素（argininevaso

3、pressin，AVP）合成或者作用障礙，或者兩者兼有，從而抑制了皮質醇分泌。20 世紀 60 年代年歐洲慢性原發(fā)性腎上腺皮質功能減退的發(fā)病率為 40-70 例 / 百萬人，20 世紀末，達到 93-144 例 / 百萬人，每年以 4.4-6 例 / 百萬人新發(fā)病例的速度在增長。20 世紀前半期，結核是導致腎上腺皮質功能減退的最常見原因，后半世紀自身免疫性腎上腺皮質功能減退上升為最主要原因。在過去的幾十年間，腎上腺皮質功能減退癥的發(fā)病率不斷增加，結核因素所占比重越來越小，自身免疫因素所占比重越來越大。1969 年 -2009 年間，共統(tǒng)計 615 例 Addisons 病患者，自身免疫因素占

4、82%，結核因素占 9%，其它原因 8%。女性發(fā)病率高于男性，任何年齡均可發(fā)病，但 30-50 歲為發(fā)病高峰。兒童原發(fā)性腎上腺皮質功能減退的類型和成人有著本質不同；基因異常是更為常見的病因。1981 年 -2001 年，共 103 名兒童 Addisons 病患者，最常見原因為先天性腎上腺增生（congenitaladrenalhyperplasia，CAH），其它基因異常因素占 6%，自身免疫性因素僅占 13%。繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥比較常見，發(fā)病率高于原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥。約為 150-280 例 / 百萬人，女性多于男性。高峰在 60 歲左右。系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，成人非垂體

5、腫瘤患者接受頭顱照射后，垂體功能減退癥發(fā)病率為 0.66(95%CI0.55-0.76)，其中 ACTH 缺乏發(fā)病率為 0.22(0.15-0.30)。三發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥最常見原因為長期攝入外源性糖皮質激素，反饋抑制了下丘腦分泌 CRH 的功能。發(fā)病機制1. 原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥病因多種多樣。發(fā)達國家，80-90% 病例由自身免疫性腎上腺炎所致，可以單獨致病（40%），也可是自身免疫性多分泌腺綜合癥的一部分（60%）。自身免疫性 Addisons 病主要是細胞介導的免疫機制破壞了腎上腺皮質。21- 羥化酶抗體在 85% 的特發(fā)性原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥

6、患者檢測陽性，而其它原因陽性率非常低。此外，其它自身抗原，包括 17- 羥化酶和膽固醇側鏈裂解酶抗原，在自身免疫性 Addisons 病患者中被發(fā)現(xiàn)，這些患者同時伴有卵巢早衰。T 細胞和細胞免疫在自身免疫性 Addisons 病的發(fā)病機制中起到重要作用，自身抗體的產(chǎn)生繼發(fā)于組織破壞。此外，關于自身免疫性 Addisons 病的幾個易感基因已經(jīng)檢測出來。除了 MHC 基因多態(tài)性 DR3-DQ2 和 DR4-DQ8 外，細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4（CTL-4），酪氨酸磷酸酯酶蛋白非受體 -22 與 MHC-II 反式作用因子也與此相關?；谌蚪M基因篩查的可行性，也許不久的將來，新的易感基因

7、就可能被檢測出來。原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥也可以是自身免疫性多分泌腺綜合征的一部分。自身免疫性多分泌腺綜合征 -I 型，也就是所謂的 APECED（自身免疫性多分泌腺病、念珠菌病、外胚層發(fā)育異常）綜合征，發(fā)病率比較低，常染色體陰性遺傳，主要是由于自身免疫調(diào)節(jié)基因突變（AIRE）。常見于薩丁尼亞、芬蘭和伊朗的猶太人，特征性表現(xiàn)為慢性皮膚黏膜念珠菌感染、腎上腺皮質功能減退癥、甲狀旁腺功能減退、牙釉質發(fā)育不全與指甲營養(yǎng)不良，或者伴有 1 型糖尿病，與晚期出現(xiàn)的惡性貧血，INF-和 INF-抗體對于診斷 1 型自身免疫性多分泌腺綜合征的特異度和靈敏度都比較強，AIRE 基因突變出現(xiàn)在 95% 的病例

8、。2 型自身免疫性多分泌腺綜合征表現(xiàn)為，自身免疫性腎上腺皮質功能減退癥和自身免疫性甲狀腺炎，伴或者不伴有 1 型糖尿病；相較 1 型自身免疫性多分泌腺綜合征更為常見。多伴有其它自身免疫性疾病，女性多見，高峰年齡 40 歲左右。4 型自身免疫性多分泌腺綜合征相對比較少見，主要是自身免疫性 Addisons 病伴有一個或多個次要的自身免疫性疾病（比如，性腺功能減退、萎縮性胃炎、惡性貧血、腹部疾病、重癥肌無力、白癜風、脫發(fā)與垂體炎），但是要排除典型的 1 型和 2 型自身免疫性多分泌腺綜合征主要的病變（慢性念珠菌病、甲狀旁腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎、1 型糖尿?。?。感染性疾病和藥物或者其它原因也

9、可導致原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥，其次是基因異常。其中腦白質營養(yǎng)不良是一種 X- 連鎖隱性遺傳性疾病，男性發(fā)病率為 1 例 /20,000 人，主要由于 ABCD1(ATP-bindingcassette,subfamilyD,member1) 基因突變所致。基因突變導致正常的長鏈脂肪酸不能進入過氧化物酶體進行- 氧化和降解。長鏈脂肪酸在受累與的器官（中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸萊迪細胞和腎上腺皮質）堆積是病變的原因。臨床表現(xiàn)為腦白質脫髓鞘引起的神經(jīng)損傷和原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥的癥狀，多出現(xiàn)在嬰幼兒期。腎上腺腦白質營養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為兩種形式：病變在腦白質（50% 病例，兒童早期發(fā)病，進展迅速）和腎上

10、腺脊髓神經(jīng)病變（35% 病例，成人早期發(fā)病，進展緩慢），后一種脫髓鞘病變僅發(fā)生于脊髓神經(jīng)和外周神經(jīng)。腎上腺皮質功能減退癥可以為首發(fā)表現(xiàn)，如果年輕男性出現(xiàn)此癥狀，要警惕腎上腺腦白質營養(yǎng)不良，測定血中長鏈脂肪酸濃度進一步明確?？沽字贵w綜合征的患者有時會出現(xiàn)雙側腎上腺出血，導致急性原發(fā)性腎上腺皮質功能衰竭。妊娠并發(fā)癥，抗磷脂抗體陽性，表現(xiàn)為反復發(fā)生的動脈和靜脈血栓?？赡苁枪铝⑿圆∽兓蛘吆喜⑵渌Y締組織病和惡性疾病。兒童原發(fā)性腎上腺皮質功能減退最常見的原因是 CAH，是一組常染色體隱性遺傳性疾病，主要是由于腎上腺皮質合成皮質醇過程中一些酶缺乏。最常見的是經(jīng)典型 21- 羥化酶缺乏癥，血清皮質醇和醛固

11、酮水平低下，腎上腺源性雄激素合成增多。另外 11- 羥化酶、17- 羥化酶、17,20- 裂解酶、3- 羥基膽固醇脫氫酶與 P450 氧化酶缺乏也可致病。2. 中樞性腎上腺皮質功能減退癥繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥，主要是由于垂體病變導致 ACTH 合成和分泌減少。可以是孤立性 ACTH 缺乏，也可伴隨其它垂體激素缺乏。孤立性 ACTH 缺乏多是自身免疫性病變所致，常伴有其它自身免疫性分泌疾?。ㄈ缂谞钕傺住? 型糖尿病）。ACTH 缺乏基因病變，主要是由于編碼前阿黑皮素原（POMC）的基因發(fā)生突變從而導致功能喪失；前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶或者 1 型 Kexin 抑制劑基因突變，這些基因突變還

12、可引起早期嚴重肥胖；同樣 TPIT 和 T- 盒因子基因突變僅影響 ACTH 細胞前 POMC 的基因轉錄。三發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥，主要是由于下丘腦病變引起 CRH 或 AVP 合成障礙，或者兩者兼有。長期大劑量外源性糖皮質激素，引起下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸功能被抑制，是最常見原因。大多數(shù)病例中，HPA 軸功能完全恢復需要糖皮質激素長期緩慢撤退，達 9-12 月之久。與外源性糖皮質激素作用一樣，Cushing 綜合征患者由于長期高水平皮質醇抑制了 HPA 軸功能，疾病治愈之后，HPA 軸尚未恢復，因此早期可以出現(xiàn)腎上腺皮質功能減退的癥狀。引起腎上腺皮質功能減退癥的藥物包括米

13、非司酮、糖皮質激素受體拮抗劑、抗精神病藥與抗抑郁藥，通過損壞糖皮質激素信號轉導，導致靶組織對糖皮質激素產(chǎn)生抵抗。病理生理與臨床表現(xiàn)腎上腺皮質分為三個帶，在良好反饋機制調(diào)控下分泌不同的激素。醛固酮是由最外側腎上腺球狀帶合成的。主要受腎素 - 血管緊素系統(tǒng)（RASS）和細胞外鉀離子濃度調(diào)控；因此在繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質功能減退時醛固酮合成不受影響。皮質醇主要在腎上腺束狀帶合成，受垂體前葉分泌的 ACTH 調(diào)控，而 ACTH 又受下丘腦分泌的神經(jīng)肽 CRH 和 AVP 調(diào)控。正常人群中，皮質醇分泌呈脈沖式，血清中皮質醇水平呈晝夜節(jié)律性波動，高峰在清晨（06:00-08:00），低谷在午夜。腎上腺源

14、性雄激素、雄烯二酮、脫氫表雄酮與其硫酸酯在側腎上腺網(wǎng)狀帶合成。脫氫表雄酮與其硫酸酯水皮呈現(xiàn)為年齡相關性，新生兒期水平最高，持續(xù)幾個月后開始下降，6-10 歲時開始持續(xù)上升，此時稱為腎上腺功能初現(xiàn)。這兩種激素水平 30 歲時達到高峰；從 50 歲（腎上腺機能停滯）開始穩(wěn)步下降，70 歲時，濃度僅為高峰時 10-20% 左右。脫氫表雄酮硫酸酯隨年齡增加進行性下降，不能簡單認為是腎上腺分泌不足所致，這是因為血清皮質醇水平持續(xù)恒定，甚至隨著年齡增加有輕微升高。原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥臨床表現(xiàn)為腎上腺皮質激素缺乏（醛固酮、皮質醇和雄激素）的相關癥狀；可有伴隨的自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)臨床癥狀具

15、有非特異性，因此常被延遲診斷和治療。伴有腎上腺皮質功能減退癥的 1 型糖尿病患兒，經(jīng)常出現(xiàn)低血糖，每日胰島素的需求量減少，血糖控制惡化。慢性原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥的特異性臨床表現(xiàn)為皮膚色素沉著，主要出現(xiàn)在皮膚皺褶處（肘部、指關節(jié)、掌紋、口唇與頰粘膜）。主要由于血液中高濃度 ACTH 刺激了皮膚中黑皮質素 -1 受體所致。從篩查出早期代紊亂，到腎上腺皮質功能減退癥狀出現(xiàn)，可以經(jīng)歷很多年，即使存在高水平的血清特異性抗體滴度和 ACTH。自身免疫性腎上腺皮質功能減退癥中，免疫損傷機制最先累與的是球狀帶，可能原因為球狀帶比其它兩個帶要薄，容易受到免疫損傷的攻擊。這也就是為什么自身免疫性腎上腺損傷早

16、期就可以出現(xiàn)腎上腺皮質功能衰竭，特征性表現(xiàn)低醛固酮、高腎素活性，繼而皮質醇水平出現(xiàn)進行性下降，由最初壓力應激反應時分泌不足，到血清皮質醇水平明顯降低。繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥僅顯示為皮質醇缺乏（醛固酮和腎上腺雄激素的分泌功能被保留）的臨床表現(xiàn)；還會伴隨一些原發(fā)疾病的癥狀。由于 ACTH 水平不高，因此不會出現(xiàn)皮膚色素沉著，由于 AVP 不適當分泌增加可以導致低鈉血癥和血容量增加。還可出現(xiàn)部分垂體前葉激素分泌缺乏的臨床表現(xiàn)。腎上腺皮質功能減退癥患者可以最先以腎上腺危象就診。臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、肌肉痛、關節(jié)痛與嚴重的低血壓和低血容量性休克。危象出現(xiàn)多是生理應激所致，如手術、創(chuàng)傷或者合并

17、感染。腎上腺功能減退癥的診斷診斷腎上腺功能減退癥的目的有三個：一是明確不適當?shù)牡退狡べ|醇分泌；二是明確腎上腺功能減退是原發(fā)性的還是中樞性的；三是描述潛在的病理生理機制。無論病變原因，腎上腺皮質功能減退癥診斷主要依據(jù)血清低水平皮質醇引起的相應臨床表現(xiàn)。目前用于診斷的興奮試驗主要是測定血清總的皮質醇濃度，大多數(shù)情況下與具有生物學活性的血清游離皮質醇水平是相關的，但并不是適合所有的情況?？诜茉兴幓蛘呷焉锲陂g血清皮質醇結合蛋白的濃度增加，導致假性正常的皮質醇水平。相反，如果病人患有肝硬化，血清皮質醇結合蛋白濃度比較低，從而皮質醇升高假陽性結果。血清游離皮質醇的測定可以提供一些額外信息，盡管這種測量

18、方法不能普與；唾液皮質醇測定也是一個比較不錯的選擇。正常人群，清晨時血清皮質醇濃度最高，275-555nmol/L（100-200pg/L）。如果清晨血清皮質醇濃度低于 80nmol/L（30ug/L），強烈提示腎上腺皮質功能減退。相反，如果胰島素低血糖刺激試驗或者 CRH 刺激試驗血清皮質醇水平高于 415nmol/L(150ug/L), 則提示皮質醇分泌正常。進行刺激試驗測定血清皮質醇和 ACTH 的濃度可以鑒別出大多數(shù)原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥患者。同樣，早晨唾液皮質醇濃度大于 16nmol/L(5.8ug/L) 排除腎上腺皮質功能減退癥；小于 5nmol/L(1.8ug/L) 提示腎上

19、腺皮質功能減退癥的可能性非常大。這種檢測方法可以用來篩選腎上腺皮質功能減退癥的患者，但不能作為唯一的確診試驗。尿游離皮質醇測定并不有助于腎上腺皮質功能減退的診斷，主要是因為即使更低水平的尿游離皮質醇對診斷也無益。測定血清 ACTH 濃度有助于區(qū)分原發(fā)性或者中樞性腎上腺皮質功能減退癥。同時測定血清皮質醇和 ACTH 的濃度既可以明確腎上腺皮質功能減退癥的診斷，還可以明確病因。正常人群，雙位點化學發(fā)光法測定的 8 點的血清 ACTH 濃度為 4.5-12.0pmol/L(20-52ng/L)。原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥，08:00 點血清 ACTH 水平升高，同時伴有升高的腎素水平或腎素活性增強、

20、低醛固酮血癥、低鈉血癥和高鉀血癥。相反，繼發(fā)性或者三發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥患者血清 ACTH 水平很低或者正常低限。血清腎素和醛固酮水平一般不受影響，但是長期的 ACTH 缺乏也會引起鹽皮質激素缺乏。自身免疫性腎上腺皮質功能減退癥患者，首先出現(xiàn)血清腎素水平升高，繼而 ACTH 升高和醛固酮水平下降。標準劑量的 ACTH 興奮試驗診斷腎上腺皮質功能減退癥安全、準確、可靠。給予藥理學劑量外源性 ACTH1-24（250ug）進行興奮試驗，和天然的含有 39 個氨基酸的 ACTH 生物學活性相當。靜脈或者肌肉注射，分別于注射前和注射后 30、60 分鐘測定血清皮質醇濃度。興奮后皮質醇峰值大于 50

21、0nmol/L(180ug/L) 定義為正常。下丘腦或者垂體損傷后的 4-6 周不適宜進行此興奮試驗，因為腎上腺皮質可能對外源性 ACTH 過度反應，導致出現(xiàn)血清皮質醇假性正常。部分腎上腺皮質功能減退癥患者對標準劑量 ACTH 興奮試驗反應正常，這是因為標準藥理劑量的 ACTH 足以興奮腎上腺分泌皮質醇，部分研究建議使用小劑量興奮試驗 (1ug 或者 500ng/1.73m2) 以增加敏感性。與標準劑量興奮試驗相比，靈敏度和特異度更高，但是技術細節(jié)有可能會影響其準確性。因此，對于輕度原發(fā)性或者近期（4-6 周）出現(xiàn)的中樞性腎上腺皮質功能減退癥患者可以推薦小劑量 ACTH 興奮試驗。外源性 AC

22、TH 延長興奮試驗用來鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性或者三發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥。原發(fā)性病變，腎上腺對于外源性 ACTH 沒有反應，繼發(fā)性或者三發(fā)性病變，ACTH 持續(xù)刺激后腎上腺可以有反應。進行延長試驗時，250ugACTH 連續(xù)靜脈滴注 8 小時以上，或者連續(xù) 2-3 天滴注，時間超過 24 小時；血清皮質醇、24 小時尿皮質醇和 17- 羥皮質醇分別在試驗前和靜脈滴注后測定。如果懷疑繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退，還可以進行胰島素耐量試驗，尤其懷疑新近出現(xiàn) ACTH 缺乏的患者。此實驗可以用來評估 HPA 軸完整性，是診斷的金標準。此外，此試驗還可以用來評估生長激素的儲備功能。然而，有心血管疾病或者既往

23、有心血管疾病發(fā)作史的患者不推薦進行此試驗，而且試驗時要予以嚴密的監(jiān)測。胰島素（0.10-0.15U/kg）靜脈注射后誘發(fā)出低血糖，每 30 分鐘測定一次血清皮質醇濃度，至少監(jiān)測 120 分鐘。CRH 興奮試驗主要用來評估垂體 ACTH 的儲備功能。可以用來鑒別繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥，盡管區(qū)分病因對于治療意義不大。試驗要求靜脈滴注 CRH（1ug/kg，最大劑量 100ug）, 同時測定基線時血清皮質醇、ACTH 水平，刺激后每 15 分鐘測定一次，1 小時后每 30 分鐘測定一次，直到 2 小時結束。繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥的患者 ACTH 反應很輕或者無反應，而三發(fā)性腎上腺皮質

24、功能減退癥患者 ACTH 出現(xiàn)過度、持久的反應。我們沒有強調(diào)任何一個試驗，包括胰島素耐量試驗，可以準確地對腎上腺皮質功能減退癥病因進行分類。由于健康人群也可以出現(xiàn)輕度的異常應答，因此輕度的繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥很容易被漏診。根據(jù)臨床癥狀進行診斷比較可行，如果出現(xiàn)持續(xù)腎上腺皮質功能減退的癥狀，這類患者應該重新進行評估。自身免疫性腎上腺皮質功能減退癥的診斷是基于腎上腺皮質自身抗體出現(xiàn)、影像學顯示腎上腺正常大小或者體積變小、其它自身免疫性疾病的出現(xiàn)，而且排除其它原因導致的腎上腺皮質功能減退癥后方可診斷。新近發(fā)生的自身免疫性腎上腺炎患者 90% 出現(xiàn)腎上腺皮質抗體和 21- 羥化酶抗體陽性。此外，

25、其它一些類固醇合成酶自身抗體（P450scc,P450c17）和類固醇合成細胞自身抗體可以在一些患者中出現(xiàn)，這些自身抗體可以作為卵巢早衰的預測因子。男性患者如果沒有伴隨其它自身免疫性疾病，且自身抗體檢測陰性，這時應該進行腎上腺 CT 掃描。發(fā)展中國家和外來移民的人群中結核性腎上腺炎應該作為一個鑒別診斷，病變早期腎上腺 CT 顯示為增生性改變，晚期可以出現(xiàn)點狀鈣化。腎上腺皮質功能減退癥比較少見的原因有雙側腎上腺淋巴瘤、腎上腺轉移癌與腎上腺實性病變（如結節(jié)病、淀粉樣變性、血色病），這些疾病可以通過腎上腺 CT 掃描發(fā)現(xiàn)。如果懷疑中樞性腎上腺皮質功能減退癥，應該進行下丘腦和垂體區(qū)域 MRI 掃描?？?/p>

26、以發(fā)現(xiàn)垂體瘤、顱咽管瘤、腦膜瘤、轉移瘤、結節(jié)病浸潤、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥或者其它肉芽腫性疾病。如果腎上腺皮質自身抗體陽性，那么就不必進行影像學檢查。治療腎上腺皮質功能減退癥有潛在的生命危險。一經(jīng)診斷就應該開始治療，如果已經(jīng)出現(xiàn)腎上腺危象，應該更早期進行治療。對患者與其家屬進行教育，這是治療慢性腎上腺皮質功能減退癥中非常重要的一部分。他們應該明白長期替代治療的重要性，應該懂得應激狀態(tài)下糖皮質激素劑量需要增加，且明白不論進行任何手術都要告知其科醫(yī)生。此外，他們應該準備氫化可的松針劑，知道何時如何注射氫化可的松。腎上腺皮質功能減退癥的患者應該予以氫化可的松替代治療（如果沒有氫化可的松，可以用醋

27、酸可的松代替），它是糖皮質激素替代治療中最符合生理學特點的治療模式。推薦劑量為每日 10-12mg/m?；可以分 2-3 次 / 日給藥，早晨給予日總量的 1/2-2/3。氫化可的松治療的患者中，發(fā)現(xiàn)骨密度有輕度下降，可能和服用了高于推薦劑量的氫化可的松相關，生活質量受到一定影響。避免長期服用人工合成的糖皮質激素，如潑尼松龍、潑尼松和地塞米松，長期服用這些藥物后，會出現(xiàn)慢性糖皮質激素過多的癥狀和體征。最近，有一種氫化可的松劑型能夠使得激素持久穩(wěn)定釋放入血，目前仍在臨床試驗階段。睡前口服一片，清晨血中氫化可的松水平達到生理性高峰，白天血清皮質醇濃度處于一種更為穩(wěn)定的狀態(tài)。研發(fā)這種一天一次、具有雙

28、重釋放功效的氫化可的松片劑，目的使血清中皮質醇水平達到其晝夜生理節(jié)律。和傳統(tǒng)劑型相比較，這種治療方案可以改善心血管疾病發(fā)生風險，改善血糖控制，提高生活質量，更為重要的是改善了腎上腺皮質功能減退癥患者的預后。由于缺乏客觀的指標來評估替代治療的劑量是否合適，科醫(yī)生主要是根據(jù)臨床癥狀和體征來明確替代劑量不足或者過量，并相應的調(diào)整激素的替代劑量，以避免發(fā)生嚴重不良反應。為避免鈉鹽流失、血容量縮減與高鉀血癥出現(xiàn)，有必要給予原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥患者鹽皮質激素替代治療。通常每日清晨口服氟氫可的松 0.05-0.20mg 即可。根據(jù)血壓水平、血鈉、血鉀、血清腎素活性的濃度調(diào)整氟氫可的松的劑量。夏季，氟氫

29、可的松劑量適當增加，尤其是患者暴露在高于 29C 的高溫。繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥患者，不需進行鹽皮質激素替代治療，但根據(jù)情況替代相對缺乏的垂體前葉激素。女性體雄激素主要來源于腎上腺皮質，以脫氫表雄酮與其硫酸鹽形式存在。予以脫氫表雄酮替代治療可以改善腎上腺皮質功能減退癥患者的情緒和一般狀況。鹽皮質激素和糖皮質激素已經(jīng)達到合適劑量，一般健康狀態(tài)仍不佳的患者可以考慮脫氫表雄酮替代治療。每日清晨口服 25-50mg 足以維持脫氫表雄酮水平在正常圍。治療過程中應監(jiān)測脫氫表雄酮硫酸鹽的濃度（目標值為健康青年人群中等水平即可），女性患者還應該與時報告出現(xiàn)的任何雄激素副作用。經(jīng)典型 CAH 治療，

30、不僅要補足糖皮質激素和鹽皮質激素預防腎上腺危象發(fā)生，而且還要抑制垂體前葉過多 ACTH 分泌，防止產(chǎn)生過量腎上腺雄激素。兒童期，每日予以 10-15mg/m? 的氫化可的松，分 3 次給藥，腎上腺雄激素分泌即可達到滿意控制；新生兒期可能需求量更大些。由于用藥總量已經(jīng)超過皮質醇的生理分泌劑量，因此應該嚴密觀察是否出現(xiàn)醫(yī)源性 Cushings 綜合征的體征。通過監(jiān)測生長速率、骨骼成熟度、體重增量、血清中 17- 羥孕酮和 08:00 時雄烯二酮濃度，來評估治療效果。醛固酮分泌受損的經(jīng)典 CAH 患者應該予以鹽皮質激素替代治療。腎上腺危象是危與生命的緊急狀態(tài)，經(jīng)常發(fā)生在標準替代治療的腎上腺皮質功能減

31、退癥患者，需要與時處理。通過對 4 個國家的 840 名 Addisons 病患者進行郵遞的方法進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)每年有 8% 的患者因為腎上腺危象需要住院治療。腎上腺危象初始治療包括糾正低血壓、電解質紊亂和皮質醇缺乏的狀態(tài)。立即予以 100mg 氫化可的松靜脈注射，持續(xù)心電監(jiān)護的情況下予以生理鹽水快速水化，給予 100-200mg 氫化可的松之后，予以 5% 葡萄糖 24 小時持續(xù)靜脈輸注；或者氫化可的松每 6 小時靜脈或者肌肉注射一次，劑量大于 50-100mg, 根據(jù)年齡和體表面積調(diào)整劑量。氫化可的松每日 50mg 或者大于 50mg, 原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥的患者應該停用氟氫可的松或者

32、減量，因為這個劑量的氫化可的松相當于 0.1mg 的氟氫可的松。一旦患者病情穩(wěn)定，靜脈氫化可的松的劑量應該減量，逐漸被口服替代，確定維持劑量。特殊類型的腎上腺皮質功能減退癥的診斷和治療1. 危重患者的腎上腺皮質功能減退癥腎上腺皮質功能減退癥在重癥患者中也比較常見，敗血癥、重癥肺炎、成人呼吸窘迫綜合癥、外傷、HIV 感染或者依托咪酯治療后的患者合并腎上腺皮質功能減退癥的報道越來越多。可能和腎上腺、垂體與下丘腦的結構破壞有關；然而，有許多病情嚴重的患者出現(xiàn) HPA 軸可逆性損傷。導致危重患者出現(xiàn)腎上腺皮質功能減退癥的病理生理機制還不明確；不過應該是皮質醇分泌減少和糖皮質激素信號轉導通路受損雙重機制

33、受影響。促炎細胞因子競爭性結合 ACTH 受體，誘導組織對糖皮質激素抵抗。糖皮質激素缺乏的情況下，細胞質中的糖皮質激素受體（GR）和熱休克蛋白（HSP）、免疫因子結合在一起，作為復合物的一部分而存在著。當和配體結合后，受體發(fā)生構象改變，從伴侶蛋白中解離出來，進入細胞核，和抗炎或者促炎基因啟動子區(qū)域的正性或負性糖皮質激素反應元件相結合。GR 能夠抑制促炎基因的表達，這種作用獨立于 DNA 之外，通過相互干擾轉錄因子 p65 而發(fā)揮作用，P65 是核因子B（NF-B）的亞單位。這種相互作用抑制 p65-p50 異源二聚體移位進入細胞并在細胞發(fā)揮作用。糖皮質激素能夠通過非基因作用誘導抗炎作用。膜結合糖皮質激素受體可以在數(shù)分鐘激活激酶通