帕金森病的非運動癥狀——抑郁的治療方案

1、帕金森病的非運動癥狀抑郁的治療方案帕金森病的非運動癥狀帕金森病非運動癥狀只是在最近的10年神經(jīng)科醫(yī)生才開始關(guān)注臨床非運動癥狀抑郁驚恐發(fā)作疼痛綜合征其他非運動癥狀帕金森病非運動癥狀睡眠障礙帕金森病精神癥狀自主癥狀腸道癥狀癡呆泌尿癥狀幻覺體位性低血壓嗅覺損害體溫異常帕金森病長期跟蹤研究悉尼多中心研究 (Hely et al, 2005)一項溴隱亭與低劑量L-Dopa對比的研究中，經(jīng)過15-18年，剩余52個患者多見的左旋多巴抵抗癥狀有：* 認(rèn)知功能下降84 %* 癡呆48 %* 幻覺50 %* 抑郁50 %* 跌倒81 %* 窒息50 %* 體位性低血壓35 %* 尿失禁 41 %( 40%是家庭

2、護理)PD的神經(jīng)精神特性情緒障礙快感缺乏，冷漠焦慮抑郁認(rèn)知障礙執(zhí)行障礙癡呆精神癥狀綜合動作障礙多巴調(diào)節(jié)失調(diào)綜合征(hedonistic homeostatic dysregulation)punding 自主功能常見的癥狀 (%)癥狀頻度Off獨立于運動狀態(tài)出汗645922灼熱感565014面部潮紅445927口干447025呼吸困難4090吞咽困難408010便秘409010四肢冰冷405446流涎367217尿急3582 Witjas T et al., Neuroloy 2002; 59:408-413PD的睡眠障礙-潛在原因運動異常夜間運動不能，震顫“關(guān)”期肌張力障礙RLS/PLMS睡

3、眠結(jié)構(gòu)異常破裂？睡眠效率下降慢波睡眠減少REM睡眠下降RBD？呼吸系統(tǒng)異常PD的自主功能紊亂自主功能紊亂直立性低血壓泌尿和性功能障礙便秘PD的感官癥狀-未知的運動癥狀與“關(guān)”期癥狀波動有關(guān)（“關(guān)”期肌張力障礙相關(guān)疼痛）在“關(guān)”期覺察到的一種多巴胺缺乏引起的疼痛 早期帕金森病 - 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀抑郁 50%睡眠障礙30 - 50%癡呆 10 % 在疾病晚期階段精神異常 20%藥物導(dǎo)致 (DLB ?)帕金森病和抑郁常見的煩躁易激惹悲傷悲觀Suizidal thoughts？罕見的負(fù)罪感懲罰感 失敗感妄想Suizidal action？流行病學(xué)比例 (4 - 70%)Lemke & Reiff 200

4、1PD抑郁癥狀發(fā)生率抑郁癥狀在帕金森病中的發(fā)生率大約40%帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁癥狀發(fā)生在帕金森病運動癥狀出現(xiàn)前或運動癥狀出現(xiàn)的一年之內(nèi)；帕金森病抑郁患病率47%，發(fā)病率1.9%38%病人合并焦慮。 門診帕金森病患者伴發(fā)抑郁比例高達(dá)47-57% -抑郁在帕金森病患者中較常見 -年紀(jì)輕，疾病嚴(yán)重，病程長的PD患者更易伴發(fā)抑 郁PD患者伴發(fā)抑郁癥狀L.Yap,et al. Movement Disorders.2006(suppl13):s103與抑郁關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)是5-HT（5羥色胺）物質(zhì)，它產(chǎn)生于腦干中縫核。有抑郁PD病人的CSF中，5HT代謝產(chǎn)物5羥吲哚乙酸（5HIAA）減低

5、，多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）和去甲腎上腺素（NE）代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）減少；病理上，中縫核氨基酸脫羧作用減低。額葉眶面及尾狀核（DA，5HT向新皮層投射經(jīng)路）代謝下降，PD合并抑郁主要是內(nèi)源性的。PD伴發(fā)抑郁：神經(jīng)遞質(zhì)改變“關(guān)期“非運動并發(fā)癥0 6 12 18 24抑郁左旋多巴血漿水平左旋多巴攝取Time of day多巴胺能終端密度帕金森病病程 ONOFF0 6 12 18 240 6 12 18 240 6 12 18 24Modified from Scholz and Oertel, 1992; Deuschl, 2002: Oertel and Fah

6、n, 2003無抑郁抑郁Maricle et al., Neurology, 1995晚期PD中L-DOPA 對于情緒和焦慮的影響抑郁癥狀對PD病人的影響抑郁對生活質(zhì)量的影響：與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，是指病人對疾病造成的影響的自我評估，對生活中自認(rèn)為重要部分的滿意程度，更注重反映患者自身的觀點。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：影響帕金森病人生活質(zhì)量最大的因素為日常生活能力（UPDRRS）及抑郁的程度。 帕金森病伴發(fā)抑郁的診治帕金森病人有抑郁癥狀，絕大多數(shù)為輕至中等程度抑郁，且經(jīng)規(guī)范治療癥狀改善較快、較好；少數(shù)病人有自殺傾向及行為；抑郁癥狀與PD運動癥狀不相平行，也有學(xué)者持不同觀點；帕金森病抑郁癥狀可以是間發(fā)的，

7、與正常的心境呈周期樣改變；？不典型的抑郁與焦慮相合并，因此需同時抗焦慮治療；有帕金森病合并抑郁的亞型缺乏遺傳學(xué)支持。？PD抑郁癥狀的特點抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)CCMD3標(biāo)準(zhǔn)：心境項低落為主要特征，且持續(xù)至少2周，且社會功能受損，給本人造成痛苦或不良后果，排除其他軀體或精神疾病。至少有下列癥狀中的4項 對日常生活喪失興趣，無愉快感；精力明顯減退疲乏感；精神運動性遲滯或者激越；自我評價過低，自責(zé)，或有內(nèi)疚感；聯(lián)想困難，自覺思考能力顯著下降失眠、早醒或睡眠過多。食欲下降，體重明顯減輕性欲減退反復(fù)出現(xiàn)想死念頭，或者有自殺自傷行為PD 抑郁的治療 劑末抑郁 - 左旋多巴 - 多巴胺受體激動劑 獨立波動 ？ 抑郁

8、 - 多巴胺能藥物 - 三環(huán)類藥物 - 嗎氯貝胺 - 米氮平 - SSRI - 瑞波西汀普拉克索對PD伴發(fā)抑郁的療效動物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性適合劑量普拉克索在齒類動物顯示抗抑郁抗焦慮anti anhedonic 特性普拉克索抑制成年大鼠的超聲發(fā)音？ED 50 = 0.09 mg/kg s.c. Nota Bene: 這項測試不依賴運動行為 在這項測試中，只有D2受體被激活D2 拮抗劑、部分激動劑或者D1 受體激動劑沒有顯示出作用Bartoszyk et al., Life Sci 1998; 62: 649-663動物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性普拉克索對超聲發(fā)音的抑制作用Bart

9、oszyk et al., Life Sci 1998; 62: 649-663普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性普拉克索 (0.1 1 mg/kg p.o. daily)在慢性輕度壓力鼠模型的作用與傳統(tǒng)抗抑郁藥比較起效更快顯示普拉克索可有快速anti-anhedonic和抗抑郁效果Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462普拉克索在慢性輕度壓力模型的快速起效Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462與基線相比，使用普拉克索治療一周后，應(yīng)激動物的蔗糖攝

10、取增加；治療二周后，在治療與未治療動物中存在明顯差異。普拉克索 在固定間隔調(diào)節(jié)鼠操作性行為的表現(xiàn)反映普拉克索的anti-anhedonic 和抗抑郁作用。 普拉克索在低應(yīng)答對照動物中顯著增加操作性行為，而在高應(yīng)答組同樣的劑量則不會引起改變。？在12小時的觀察期內(nèi)，普拉克索增加夜間活動，且呈劑量相關(guān)性(0.6 40 mg/kg p.o.)Lehr, Psychopharmacology 2002; 163: 495-500普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性普拉克索在大鼠模型中的抗抑郁特性普拉克索和1.0 mg/kg s.c.) 在大鼠強迫游泳試驗中表現(xiàn)出抗抑郁樣作用。SSRIs類

11、藥物，如 舍曲林、西酞普蘭、氟西汀在強迫游泳實驗中沒有作用，但能夠加強普拉克索的抗抑郁樣作用。在普拉克索和抗抑郁藥（丙咪嗪、阿米替林）的聯(lián)合治療中誘發(fā)出比單藥治療更強的作用。1Maj et al., J Neural Transm 1997; 104: 525-5332Maj, Rogoz, Pol J Pharmacol 1999; 51: 471-475大鼠和人相對應(yīng)的藥代和藥效學(xué)參數(shù)普拉克索對于鼠運動行為的有效劑量為0.3-1.0 mg/kg 在紋狀體損害的鼠中ED50 為0.4 mg/kg。 同樣的劑量也觀察到有抗抑郁作用。大鼠口服普拉克索0.5 mg/kg，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為5.4

12、ng/ml，與人口服普拉克索 的血藥濃度5.8 ng/ml 相似。 (Wright et al, 1997)Wright CE et al.Clin Pharmacol 1997;37: 520-5250%10%20%30%40%50%60%70%80%Placebo(n=23)Pramipexole0.26mg(n=27)Pramipexole0.7mg(n=23)Pramipexole3.5mg(n=15)Fluoxetine20mg(n=30)普拉克索對MDD？的效果Corrigan MH et al. Depression and Anxiety 2000, 11: 58-65Resp

13、onder*Patients with CGI-SI Score 2 or less Duration of treatment: 8 weeks雙盲，多中心，隨機研究(n=174)weeks0123456789PlaceboPramipexole 0.26 mgPramipexole 0.70 mgPramipexole 3.50 mgFluoxetine 20 mg0-3-6-9-12-15自基線平均改變 (HAM-D 評分)* vs placebo: p 50% reduction in HAM-DGoldberg, et al. Am J Psychiatry 2004; 161: 5

14、64-566一項治療頑固雙向抑郁的研究證據(jù)Goldberg, et al. Am J Psychiatry 2004; 161: 564-566Clinical Global Impression Severity Score (0-7)普拉克索與舍曲林對PD病人抑郁癥狀的療效的隨機比較PPXSER性別(M/F) 17/1618/16年齡+PD病程 +L-Dopa (mg/day)482+216 429+182+71 screened67 enrolledPPX33SER343227Completed12 weeks1 Lost follow up1 Lost follow up5 adver

15、se events1 protocol violationBarone , 2004.普拉克索3 個病人4 個不良事件腹痛運動障礙甲減惡心嚴(yán)重副作用: 0因副作用退出: 0舍曲林8 個病人11 個不良事件腹痛、焦慮衰弱, 腹瀉流感, 惡心2心悸, 震顫眩暈嚴(yán)重副作用: 0因副作用退出: 5 個病人Barone , 2004.副作用：普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀Barone, P, in prepHAM-D 171.05mg/d 3.15 mg/d50 mg/drandomized, single blind, group comparison (N=67)普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀Ham-D remitters* (%)* 50% reduction in HAM-D 17Barone, P, in prepRandomized, single blind, group compar