最新原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn) 課件

1、ICH 介紹ICH的介紹人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會 The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方 發(fā)起時間：1990年指南主題：質(zhì)量、平安性、有效性和多學(xué)科發(fā)起機(jī)構(gòu)代表歐盟EU歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會EFPIA美國食品藥品管理局FDA美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會PRMA日本厚生省MHW日本制藥工業(yè)協(xié)會JPMA 返回首頁觀察員、其他參加組織觀察員：世界衛(wèi)生組織WHO歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟EFTA加拿大衛(wèi)生局HC其他參加組織國際制藥工業(yè)協(xié)會

2、聯(lián)合會IFPMAICH秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部返回首頁ICH的意義 協(xié)調(diào)各國對藥物注冊的技術(shù)要求；防止藥品研究生產(chǎn)部門人力、物力浪費(fèi)；防止單一國家因科技水平限制，難以制定出最科學(xué)合理的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；保證藥品質(zhì)量，以及病人用藥平安性和有效性；打破了國與國界限和貿(mào)易壁壘，促進(jìn)藥品研發(fā)和生產(chǎn)管理，提高藥品質(zhì)量。 返回首頁ICH的影響ICH雖然只有17個國家參加，但這17各國家的產(chǎn)值占了世界的80%，所使用的研究和開發(fā)費(fèi)用占了世界藥物研究總投入的90%，并集中了國際上有經(jīng)驗的藥品審評和研究開發(fā)方面的專家智慧，提出一套技術(shù)要求的指導(dǎo)原那么。返回首頁ICH 質(zhì)量(q)主題指南Q1 (A-F) 穩(wěn)定性研究

3、Q2 分析方法驗證Q3(A-D) 雜質(zhì)研究Q4 - Q4 B附件1-14藥典協(xié)調(diào)Q5 (A-E)生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量Q6 (A-B)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂Q7 原料藥GMPQ8 藥品開發(fā) Q9 風(fēng)險管理 Q10 藥品質(zhì)量體系Q11 原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)返回首頁ICH 平安性(S)主題指南S1 (A-C) 致癌毒性研究S2 致基因毒性研究S3 (A-B) 毒代動力學(xué)和藥代動力學(xué)研究S4 毒性試驗S5 生殖毒理學(xué)S6 生物技術(shù)產(chǎn)品S7 藥理學(xué)研究S8 免疫毒性研究S9 抗癌藥物的非臨床評估S10 光照平安性研究S11 非臨床平安性試驗返回首頁ICH 多學(xué)科(M)主題指南M1法規(guī)工作藥物詞典M2 電子信息傳輸標(biāo)準(zhǔn)

4、M3 非臨床平安性研究M4 通用技術(shù)文檔(CTD)M5 藥物詞典的要素和標(biāo)準(zhǔn)M6 基因治療學(xué)M7 基因毒性雜質(zhì)M8 電子通用技術(shù)文檔(eCTD)返回首頁原料藥起始物料法規(guī)要求解讀與實(shí)踐目錄一、什么是原料藥起始物料？二、為什么要關(guān)注它？三、如何選擇它？四、申報時提供哪些資料？五、案例？六、問答一、什么是原料藥起始物料？1.1 什么是原料藥？1.2 什么是原料？1.3 什么是中間體？1.4 什么是原料藥的起始物料？1.5 API起始物料與GMP適用范圍1.6 工藝流程與注冊申報范圍返回總目錄1. 1 什么是原料藥 Active Pharmaceutical Ingredient？ICH Q7A的定

5、義：英文直譯：活性藥用成分，縮寫：API旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，而且在用于制藥時，成為藥品的一種活性成分。此種物質(zhì)在疾病的診斷，治療，病癥緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其它直接作用，或者能影響機(jī)體的功能和結(jié)構(gòu)。返回本節(jié)目錄返回總目錄1.2 什么是原料 Raw Material？ICH Q7A的定義：用來表示中間體或原料藥的生產(chǎn)中要用的起始物料、試劑和溶劑的通用專業(yè)名詞。返回本節(jié)目錄返回總目錄1.3 什么是中間體 Intermediate？ICH Q7A的定義：原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過進(jìn)一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料。中間體可以別離或不別離。(注

6、：ICH Q7指南只涉及該公司定義為原料藥生產(chǎn)起始點(diǎn)以后生產(chǎn)的中間體。)返回本節(jié)目錄返回總目錄1.4 什么是原料藥起始物料 API Starting Material？ICH Q7A 定義：是指一種原料、中間體或API，用來生產(chǎn)一種API，并以重要結(jié)構(gòu)片段的形式結(jié)合到API結(jié)構(gòu)中。API的起始物料可能是在市場上有售、能夠通過合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供給商處購得，或由生產(chǎn)廠家自制。API的起始物料一般來說有明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。返回本節(jié)目錄返回總目錄1.4 什么是原料藥的起始物料API Starting Material ？ 續(xù)那么，如何定義“重要結(jié)構(gòu)片段？是指分子結(jié)構(gòu)中對API分子的藥理活性

7、有奉獻(xiàn)或是有重要意義的局部 ICH Q7A US問與答它常被申報人錯誤地解釋為原料藥結(jié)構(gòu)相近的片段，適用于對原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有奉獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的。(EMA 針對ICH Q11反思報告 注釋5)返回本節(jié)目錄返回總目錄1.5 API起始物料與GMP適用范圍返回本節(jié)目錄返回總目錄1.6 工藝流程與起始物料選擇返回本節(jié)目錄返回總目錄AS: 原料藥(AS)SM: 原料藥的起始原料原料藥粗品原料藥中間體3最終中間體中間體1中間體2定制合成起始物料前體起始物料1變更控制和CGMP適用界限商品試劑簡單酯化物反響/結(jié)晶ICH Q11EU ASMF1.6 工藝流程與注冊申報范圍返回本節(jié)目錄

8、返回總目錄FDA CMC指南二、為什么要關(guān)注原料藥起始物料2.1 ICH注冊指南要求2.2 歐盟藥品注冊法規(guī)要求2.3 美國FDA CMC行業(yè)指南要求2.4 WHO PQ注冊要求2.5 中國藥政注冊要求返回總目錄2. 1 ICH注冊指南要求1ICH Q7，原料藥GMP指南，2000年11月10日批準(zhǔn)實(shí)施定義了什么是原料藥起始物料，并規(guī)定“從起始物料的引入開始，中間體和原料藥的生產(chǎn)，應(yīng)遵守GMP的標(biāo)準(zhǔn)。但該文件沒有規(guī)定如何選擇起始物料。2ICH Q11，原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)， 2021年5月1日批準(zhǔn)實(shí)施對應(yīng)如何選擇起始物料和申報時應(yīng)提交的信息提供了指導(dǎo)原那么。返回總目錄返回本節(jié)目錄2.2 歐盟藥品

9、注冊法規(guī)要求1CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料藥化學(xué)指南，1987年10月2CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料藥化學(xué)指南，2003年12月1日3EMA/CHMP/QWP/96664/2021 ，原料藥化學(xué)指南(草案)(替代1和2)，2021年2月13日上述三個指南，規(guī)定了應(yīng)如何編寫原料藥申報的技術(shù)資料(ASMF)，包含了起始物料應(yīng)提交哪些內(nèi)容。返回總目錄返回本節(jié)目錄2.2 歐盟藥品注冊法規(guī)要求4 EMA/448443/2021，化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求思考，2021年9月12日，歐洲藥品管理局 EMA 針對ICH Q11發(fā)布了該

10、反思報告，以澄清EMA對如何選擇起始物料的看法。5PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修訂和更新要求指南, EDQM歐洲藥典委員會于2021年7月發(fā)布，載明起始物料發(fā)生變更應(yīng)提交哪些資料。6EDQM發(fā)布的新CEP申請10大缺陷，第1名，起始物料資料信息不充分合成路線，雜質(zhì)譜，如有關(guān)物質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑，攜帶至成品中的雜質(zhì)，第3名，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不適宜特別易攜帶至成品的有關(guān)物質(zhì)和殘留溶媒返回總目錄返回本節(jié)目錄2.3 FDA CMC指南要求1美國第II類原料藥DMF完整性評估，2021年2月，美國FDA發(fā)布的行業(yè)指南中，規(guī)定了起始物料應(yīng)提供哪些資料明確要求按照ICH Q11原那么

11、選擇起始物料，并提供理由闡述2 FDA行業(yè)指南，已批準(zhǔn)上市NDA/ANDA的年度報告，對起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法相關(guān)的變更分類有規(guī)定。返回總目錄返回本節(jié)目錄2.4 WHO PQ注冊要求1WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的選擇和控制應(yīng)提交的資料。返回總目錄返回本節(jié)目錄2.5 中國藥政注冊要求1新注冊分類4、類申報資料要求(試行)- CTD指南，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局，2021年第80號通告的附件，更新細(xì)化了起始物料應(yīng)提交資料的規(guī)定，起始物料的選擇應(yīng)符合ICH Q11和歐盟的相關(guān)要求。2CDE 審核缺陷：是否為粗品精制制備原料藥，是否采用

12、游離酸/堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥，S2.3 I類溶劑的使用是否是必須的返回總目錄返回本節(jié)目錄2.5 中國藥政注冊要求2CDE 審核缺陷：是否提供了重要起始物料的制備工藝是否制訂了重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)返回總目錄返回本節(jié)目錄三、如何選擇起始物料？3.1 ICH Q11的根本原那么3.1.1 化學(xué)合成原料藥 六原那么3.1.2 半合成原料藥 總結(jié)3.1.3 生物技術(shù)/生物產(chǎn)品3.2 EMA對ICH Q11的反思 注釋1, 2, 3, 4, 5, 6, 73.3 CDE的意見返回總目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.a 說明雜質(zhì)的生成、走向和去

13、除通常，在接近生產(chǎn)工藝前端的物料屬性或操作條件發(fā)生改變時，對原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。質(zhì)量風(fēng)險和距離生產(chǎn)工藝終端步驟數(shù)量之間的關(guān)系，由兩個因素決定。一個考慮原料藥的物理屬性，另一個考慮雜質(zhì)的生成、走向和去除。原料藥的物理屬性，由發(fā)生在制造工藝最終結(jié)晶步驟和后續(xù)操作如粉碎，微粉化決定。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.a 說明雜質(zhì)的生成、走向和去除續(xù)在生產(chǎn)工藝前端引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)，相比在制造工藝后端生成的雜質(zhì)，一般有更多的時機(jī)在純化步驟去除如洗滌，對別離的中間體進(jìn)行結(jié)晶，也因此很少有可能被帶入原料藥中。然而，有時候如多肽

14、或聚核苷酸的固相合成，質(zhì)量風(fēng)險和距離生產(chǎn)工藝終端步驟數(shù)量之間幾乎是不相關(guān)的。 【EMA 注釋1】返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.b 建立適宜的控制策略 (API質(zhì)量和生產(chǎn)工藝控制，含雜質(zhì))藥政監(jiān)管部門，會對原料藥質(zhì)量及生產(chǎn)工藝控制的充分性進(jìn)行評估，包括對雜質(zhì)是否有恰當(dāng)?shù)目刂?。為進(jìn)行這個評估，應(yīng)該在申請文件中充分描述原料藥的生產(chǎn)工藝，以便藥政監(jiān)管部門能夠理解雜質(zhì)是如何在工藝中形成的，工藝中的改變是如何影響雜質(zhì)的形成、走向和去除的，為什么擬定的控制策略適用于該原料藥的生產(chǎn)工藝。這一般要包括多步化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟的描述。 【EM

15、A 注釋2】返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.c 確定影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟這些步驟通常應(yīng)在申報文件3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝中描述。【EMA 注釋3】3.1.1.d 在每個起始物料之后的生產(chǎn)工藝均要遵守GMP對于會聚性原料藥生產(chǎn)工藝，其每個分支路線，是由一個或多個起始物料開始。在ICH Q7 中描述的GMP 規(guī)定，適用于引入起始原料之后的每個分支路線。在GMP 下實(shí)施的生產(chǎn)步驟和恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?，共同保證原料藥的質(zhì)量。 【EMA 注釋4】返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 化學(xué)合

16、成原料藥起始物料的選擇3.1.1.e 化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)明確未別離的中間體，通常不適合作為起始物料。3.1.1.f 包含了組成API的重要結(jié)構(gòu)片段【EMA 注釋5】“重要的結(jié)構(gòu)片段是為了區(qū)分起始物料和試劑、溶劑及其他原料。用來成鹽、成酯或其他簡單衍生物的一般化學(xué)品，通常視為試劑。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.g 綜合考慮上述6個根本原那么【EMA 注釋6】在選擇起始物料時，應(yīng)同時考慮上述所有根本原那么，而非完全孤立的實(shí)施單個根本原那么返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 3.1.1 化學(xué)

17、合成API SM選擇 - 六原那么總結(jié)a. 雜質(zhì)來源、走向、去除機(jī)制明確b. 雜質(zhì)控制策略合理c. 關(guān)鍵步驟已確定d. 引入后工藝遵守GMPe. 化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)明確已別離f. 含API關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段六原那么不可缺返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 半合成原料藥起始物料的選擇【EMA 注釋7】3.1.2.a 源物料或已別離中間體，作為起始物料 半合成原料藥：是指結(jié)構(gòu)組成中結(jié)合了化學(xué)合成和生物來源的片段如來源于發(fā)酵或植物提取。有時候，源物料微生物或植物作起始物料，開始描述生產(chǎn)工藝。然而，如果在合成工藝中有一個已別離中間體，可證明符合上述合成原料藥起始物料選擇的原那么，

18、那么，這個已別離的中間體可以擬定為起始物料。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 半合成原料藥起始物料的選擇【EMA 注釋7】3.1.2.b SM表征和對雜質(zhì)譜的評估對已別離中間體做起始物料，應(yīng)評估可否通過分析來表征擬定的起始物料，包括其雜質(zhì)譜評估該發(fā)酵或植物物料本身及其提取工藝，是否影響API的雜質(zhì)譜。3.1.2.c 來源于微生物和其他污染物的風(fēng)險應(yīng)說明。 返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 半合成API SM的選擇 - 總結(jié)發(fā)酵源、已別離，半合成、二選一已別離、循化合、六原那么、表結(jié)構(gòu)、評雜質(zhì)微生物、多風(fēng)險、瘋牛病、內(nèi)毒素金

19、屬、蛋白、核酸、和多糖返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q11：選擇SM的根本原那么 3.1.3 生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的起始物料的選擇細(xì)胞庫是生物技術(shù)/生物制劑品種的起始點(diǎn)。有的ICH區(qū)域，被稱為源物料而在其他區(qū)域，被稱為起始物料相關(guān)指南文件，請參考ICH Q5A，Q5B 和Q5D。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋1 - 針對SM選擇的根本原那么a歐盟藥監(jiān)當(dāng)局需要查看原料藥的結(jié)構(gòu)是如何形成的。如ICH Q11中的定義，申報資料應(yīng)包括有足夠的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，即從前體分子片斷形成原料藥所涉及的化學(xué)合成步驟，以了解雜質(zhì)的生成、去向和控制。后期步驟，中間體

20、的重結(jié)晶和成鹽，可以顯著影響原料藥的雜質(zhì)譜。但是，也需要提交前期合成步驟的資料，以了解雜質(zhì)被帶入的風(fēng)險，及證明所擬的控制策略，足以轉(zhuǎn)移該風(fēng)險。因此，重結(jié)晶和成鹽，均不能被作為化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，包括粉碎或過篩，這些也不太可能對原料純度產(chǎn)生影響的步驟。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋1 - 針對SM選擇的根本原那么a 續(xù)另外，要記錄下足夠次數(shù)的純化步驟，以了解雜質(zhì)的去向和去除。在一個容器里進(jìn)行多個合成轉(zhuǎn)化，而不將中間體別離出來有時稱為疊加反響或一鍋煮法，那么使得純化的可能性，比起將中間體別離出來，會更小。這是因為在復(fù)雜反響中，更多的變量參數(shù)，會對所生產(chǎn)原料藥

21、的質(zhì)量，帶來更大的波動風(fēng)險。法規(guī)人員，因此希望對工藝有較高水平的了解和控制，并與風(fēng)險水平相當(dāng)。鑒于這些原因，短的合成路線一般是不會被接受的。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述，例如，從起始物料到原料藥，一般應(yīng)包括對原料藥質(zhì)量比較關(guān)鍵的、所有合成步驟。要提交實(shí)際存在和潛在雜質(zhì)的形成、去向和去除的討論。 指基于反響機(jī)理、副反響、降解而可能會生成的雜質(zhì)，包括所用的試劑、催化劑和溶劑。還要有可定性和定量檢測實(shí)際和潛在雜質(zhì)的分析技術(shù)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-

22、針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 所提交的文件，應(yīng)便于審評員評估，生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定，工藝是否受到良好控制，從而可持續(xù)地獲得具備適當(dāng)質(zhì)量的原料藥。起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)的合理限度合成中所用溶劑、試劑和催化劑的限度，適當(dāng)時返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 關(guān)鍵步驟對影響API質(zhì)量的關(guān)鍵步驟的控制，應(yīng)在模塊中申報描述。關(guān)鍵步驟的定義，指該步驟的工藝條件、測試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在預(yù)定的限度內(nèi)，以保證API符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵步驟的識別，要考慮為將控制工藝條件在預(yù)定限度內(nèi)或符合中控測試所面臨的難

23、度，以及超出限度時的后果。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 關(guān)鍵步驟(續(xù))某個特定步驟的關(guān)鍵性，與其距API的遠(yuǎn)近即合成步驟，后續(xù)的處理工藝和總體控制策略有關(guān)?？刂撇呗赞D(zhuǎn)移了與特定關(guān)鍵步驟有關(guān)的風(fēng)險，但并不一定會影響其關(guān)鍵性。應(yīng)在整個合成工藝中，考慮將下述例子列為關(guān)鍵步驟。該清單并未列出所有可能，也無意暗示都必須包括在模塊中。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 關(guān)鍵步驟(舉例) 涉及關(guān)鍵雜質(zhì)形成和/或去除的步驟：如果一個步驟具有去除雜質(zhì)的能力

24、，一旦去除不了，該雜質(zhì)就會被帶入原料藥，那么該步驟應(yīng)作為關(guān)鍵步驟。該類關(guān)鍵步驟不僅包括化學(xué)反響步驟，也包括別離純化步驟，如萃取分相和結(jié)晶。引入原料藥特征關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征的步驟：例如關(guān)鍵基團(tuán)或立體化學(xué)結(jié)構(gòu)返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 關(guān)鍵步驟(舉例-續(xù)) 需要精細(xì)的化學(xué)計量控制的步驟：如溫度、pH或其他工藝變量，對原料藥質(zhì)量非常重要的步驟使用或產(chǎn)生基因毒性化合物的步驟采用一類溶劑和/或有毒金屬的步驟有多變量會影響反響結(jié)果的復(fù)雜化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟：多種試劑、催化劑、溶劑等最終純化步驟返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對IC

25、H Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 對原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟應(yīng)討論和識別，對原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟，因一般需在申報資料中描述?？刹捎玫姆椒ㄖ唬菍ζ鹗嘉锪腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的特定工程進(jìn)行控制例如，手性雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)限度。這類提議是否被接受將取決于該起始物料與原料藥的接近程度，及其對原料藥質(zhì)量產(chǎn)生的風(fēng)險。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 關(guān)鍵步驟對固體形態(tài)特性產(chǎn)生影響的步驟都會被認(rèn)為是關(guān)鍵的，尤其是如果原料藥是用于固體制劑生產(chǎn)時，因為這些可能會對原料藥的溶出度有不良影響，從而影

26、響到生物利用度。針對“生產(chǎn)工藝中標(biāo)識的關(guān)鍵步驟，要提交檢測項和可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及根據(jù)實(shí)驗數(shù)據(jù)所做出的論證。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 較短的合成路線論證一個較短的合成路線，也有可能被接受的，但需要有明確的科學(xué)理由，并且是例外情況，而非常態(tài)。在這種情況下，要證明合成起始物料的步驟對于原料藥的質(zhì)量并不關(guān)鍵如上定義，將為防止源自非GMP步驟污染所采用的工藝步驟，要結(jié)合到控制策略中。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對SM選擇的根本原那么b 續(xù) 起始物料本身是一種原料藥包括

27、在歐洲藥典各論中，且原料藥生產(chǎn)商已證明歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用于該起始物料，該起始物料持有CEP，那么是可以接受的。另一種情況是，該起始物料可能已經(jīng)作為原料藥被用于歐盟上市許可的制劑中。不管怎樣，在申報資料中要提交上市許可仍處于有效狀態(tài)的明確證據(jù)，以及起始物料在GMP下生產(chǎn)，符合已上市產(chǎn)品中所用原料藥相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋3-針對SM選擇的根本原那么c 因此，對原料藥純度來說，關(guān)鍵的步驟，需要在GMP條件下實(shí)施，并遵守所要求的控制，這是所有控制策略不可分割的一局部。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.

28、2.1 注釋4-針對SM選擇的根本原那么d 原料藥GMP的要求ICH Q7，已納入了歐盟藥品管理法第4卷，GMP，第二部，“用作起始物料的原料藥的根本要求。對于原料藥，從起始物料引入之后、且對控制策略有重要影響的生產(chǎn)工藝，均適用GMP。GMP指南，意在幫助企業(yè)保證原料藥符合其應(yīng)有的質(zhì)量和純度要求。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對SM選擇的根本原那么d 令歐盟藥監(jiān)機(jī)構(gòu)擔(dān)憂的是，某些雜質(zhì)，從非GMP生產(chǎn)步驟引入原料藥，如常規(guī)分析測試不能檢測出來，那么具有較大的風(fēng)險，例如，前端非GMP工藝中，用于其它目的罐沒有徹底清潔、或工藝控制不充分。在GMP條

29、件下進(jìn)行的合成步驟越少，對原料藥質(zhì)量造成的風(fēng)險就越高。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對SM選擇的根本原那么d 對特定的生產(chǎn)路線采用控制策略，可以轉(zhuǎn)移與生產(chǎn)工藝相關(guān)的風(fēng)險，保證原料藥的質(zhì)量?？刂撇呗员ＷC了單個批次的質(zhì)量，而GMP那么可以保證控制策略有效性所需的條件不會隨時間而變化。這并非說，如有良好的控制策略就采用很短的GMP合成路線，或者在GMP下實(shí)施較長的合成路線來彌補(bǔ)較差的控制策略，都不被EU接受。起始物料、中間和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、反響參數(shù)化學(xué)計量、溫度、pH值、反響時間等、中控、放行測試，以及GMP控制下的操作，所有這些都是控制策略不可

30、分割的一局部。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對SM選擇的根本原那么d 盡管，并不反對起始物料生產(chǎn)商按照GMP原那么操作對申請人/生產(chǎn)商聲明如“我們承諾按照GMP生產(chǎn)起始物料，并愿意接受檢查，EU官方是不接受的因為原料藥起始物料的生產(chǎn)，現(xiàn)在不在EU GMP指南的適用范圍內(nèi)。并且，現(xiàn)在也沒有檢查程序，起始物料之前的步驟對于申報人和檢查人來說也并不透明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對SM選擇的根本原那么d 同樣的，審閱人員不會接受第三方的保密資料，這些提議有時是由起始物料或中間體生產(chǎn)商或合成工藝

31、所用原料的供給商提出的，目的是將一個高級中間體作為起始物料。如果說曾經(jīng)接受過這類的GMP聲明，那么并不表示在產(chǎn)品的生命周期都是需要的，也就是說如果之后對供給鏈有變更，或?qū)ζ鹗嘉锪锨暗纳a(chǎn)步驟有變更，可以不需要提交相同的聲明。EU當(dāng)局不會要求或強(qiáng)制提交該聲明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對SM選擇的根本原那么d 在被批準(zhǔn)后，如果因合成路線的變更，需要重新界定起始物料，那么必須根據(jù)本文列出的相同原那么，進(jìn)行提議、論述和評估。EU當(dāng)局不會接受類似“該中間體或起始物料可以由其它已確認(rèn)合格供給商提供的簡單聲明，除非申報人提交了其來源的詳細(xì)資料，并且當(dāng)

32、局完成了法規(guī)評審。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對SM選擇的根本原那么d 通過對ASMF、CEP文檔或模塊提交更新或變更、來縮短已批準(zhǔn)的合成路線的某些分支，常常因為將合成路線的一局部外包出去了。這表示，之前作為中間體的物料，要重新定義為新的起始物料，但是接受這種提議，將會降低法規(guī)監(jiān)管力度，弱化控制策略。如果與生命周期內(nèi)供給鏈的變更相關(guān)聯(lián)，這種變更可能對原料藥整體質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，那么對它的關(guān)注，就顯得尤為重要。因此，如沒有非常好的科學(xué)理由，縮短生產(chǎn)工藝是不太可能被接受的。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1

33、注釋5-原文 術(shù)語“重要結(jié)構(gòu)片斷常被申報人錯誤地解釋為與原料藥結(jié)構(gòu)相近。在本文中，該短語適用于對原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有奉獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的。聲明一個較高級的中間體是一個重要的結(jié)構(gòu)片斷，從而論證其可以作為起始物料會被認(rèn)為是無效的。因為如果這樣的話，那么生產(chǎn)工藝中的所有中間體都可被作為起始物料了。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋6-原文 在論述起始物料的選擇時，要采用適當(dāng)?shù)目茖W(xué)原理進(jìn)行論述，考慮整個合成方法和控制策略，結(jié)合上列所有各類原那么。通常，申報人/生產(chǎn)商會選擇少數(shù)幾個標(biāo)準(zhǔn)，使用它們對起始物料的選擇進(jìn)行論述，例如，“化合物X特性清

34、楚，被別離，具有清楚的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，成為原料藥的重要結(jié)構(gòu)片斷，因此根據(jù)ICH Q11它被選擇作為起始物料。這樣的論述不夠全面，因此不會被接受。僅僅只有控制策略的話，是缺乏以作為起始物料的論證依據(jù)的。同樣，合成路線很長并不能彌補(bǔ)很差的控制策略。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA對ICH Q11的反思3.2.1 注釋7 原文再次強(qiáng)調(diào)的是，半合成起始物料，應(yīng)符合上述起始物料通那么，這已經(jīng)在注釋6里做了總結(jié)。根據(jù)注釋2中的定義，如果發(fā)酵步驟或提取步驟被認(rèn)為是很關(guān)鍵的，考慮到發(fā)酵工藝或提取步驟的易變/不可控性，其生產(chǎn)應(yīng)該在GMP條件下操作。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.3 CDE觀點(diǎn) 起始原料選擇的

35、根本原那么：2021年CDE培訓(xùn)PPT- 對“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求相關(guān)要點(diǎn)的解析 李眉1應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，反響試劑與溶劑不屬于起始原料。2原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對起始原料的雜質(zhì)包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)全面而準(zhǔn)確的了解，在此根底上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反響及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.3 CDE觀點(diǎn)起始原料選擇的根本原那么： (續(xù))3起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源，必要時應(yīng)符合GMP生產(chǎn)的有關(guān)要求，并配合各級藥監(jiān)部門做好原料藥的GMP現(xiàn)場檢查工作。 4起始原料供給商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與

36、原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時進(jìn)行必要的變更研究與申報。返回總目錄返回第三節(jié)目錄四、申報時應(yīng)提供哪些資料4.1 ICH Q11的要求4.1.1 合成原料藥4.1.2 半合成原料藥生物技術(shù)/生物產(chǎn)品4.2 EMA對ICH Q11的反思 注釋8, 9, 10, 11返回總目錄4.1 ICH Q11要求提供的申報資料 起始物料或源物料的信息申報 應(yīng)標(biāo)識出所有擬定的起始原料或源物料，并提供適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量指標(biāo)。對合成和半合成原料藥的起始物料的選擇，必須進(jìn)行合理性解釋?！咀⑨?】返回總目錄返回第四節(jié)

37、目錄4.1 ICH Q11要求提供的申報資料 4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋 a) 提供合理性解釋，應(yīng)包含以下信息起始物料分析方法檢測其雜質(zhì)的能力這些雜質(zhì)及其后續(xù)衍生物的去向和去除各起始物料的質(zhì)量指標(biāo)，對控制策略的奉獻(xiàn)【注釋9】返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q11要求提供的申報資料4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋b) 合理性解釋的證明材料，包括該API現(xiàn)行合成路線的流程圖，標(biāo)示擬定的起始物料c) 變更控制起始物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、API合成路線從起始物料至最終原料藥發(fā)生變更，必須提交官方審核，批準(zhǔn)后才能實(shí)施。d) 供給商管理有關(guān)起始物料供給商，還要符合

38、當(dāng)?shù)厮幷C(jī)構(gòu)的區(qū)域性要求【注釋10】返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q11要求提供的申報資料4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋e) 商業(yè)化可得的化學(xué)品作為起始物料，一般不需要做合理性解釋通常也作為現(xiàn)有的、非藥用商品上市銷售f) 定制合成生產(chǎn)的化學(xué)品不認(rèn)為是商業(yè)化可得的如被擬定為起始物料，也要按照ICH Q11第節(jié)的原那么，并作選擇合理性解釋。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q11要求提供的申報資料4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋g) 額外純化后原料作為起始物料在某些情況下，原料藥生產(chǎn)商可能需要采取額外的純化步驟，以確保商業(yè)化可得的起始物料的質(zhì)量

39、始終如一。額外的純化步驟，在申報文件的原料藥生產(chǎn)工藝描述一節(jié)中描述。h) 對購入的和純化后的起始物料，通常都必須提供規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)?！咀⑨?1】返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q11要求提供的申報資料半合成原料藥的起始物料選擇的合理性解釋已別離中間體，被擬定為半合成原料藥的起始物料必須提供一份合理化解釋文件, 針對該起始物料符合ICH Q11第節(jié)中根本原那么的理由。否那么，申請人就必須從源物質(zhì)微生物或植物物質(zhì)開始詳細(xì)描述相關(guān)的制造工藝，適當(dāng)時，還必須對這些物料進(jìn)行確認(rèn)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q11要求提供的申報資料生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的源物料或起始物料的資格確認(rèn)指導(dǎo)原那么包含

40、在ICH Q5A，Q5B 和Q5D中返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA對ICH Q11的反思4.2.1 注釋8 原文要提交起始物料生產(chǎn)商和供給商的資料，包括名稱、地址、生產(chǎn)所用合成路線圖、標(biāo)示所用的所有試劑、催化劑和溶劑。沒有這些資料，就無法對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行適當(dāng)評審。起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括雜質(zhì)，應(yīng)考慮對、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)制訂適當(dāng)?shù)南薅龋m當(dāng)時還要制訂起始物料合成中所用的溶劑、試劑和催化劑的限度。應(yīng)根據(jù)起始物料中出現(xiàn)雜質(zhì)的來源、去向和去除情況建立可接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時，應(yīng)開發(fā)方法以能檢測到可反響的異構(gòu)體和其它雜質(zhì)，以及可能帶入原料藥的雜質(zhì)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA對ICH

41、Q11的反思4.2.1 注釋8 原文續(xù)所用的分析方法應(yīng)進(jìn)行驗證。如果該分析方法對于控制原料藥的質(zhì)量非常關(guān)鍵，那么需要采用表格總結(jié)的方式提交驗證結(jié)果。當(dāng)然，并不需要提交驗證報告。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA對ICH Q11的反思4.2.1 注釋9 原文起始物料的適用性需要根據(jù)局部中的原那么作整體論述，而不只是針對選擇的單個工程進(jìn)行論述。要讓起始物料的論述讓人滿意，對論證內(nèi)容進(jìn)行評審時最關(guān)鍵的是描述雜質(zhì)的形成、去向和去除。申報文件中必須包括對和未知雜質(zhì)的適當(dāng)討論，包括殘留溶劑、催化劑、金屬和試劑。起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括、未知和總雜質(zhì)包括潛在的基因毒性的檢驗方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時，應(yīng)包括

42、原料藥合成中所用溶劑、試驗和催化劑的限度。如果對雜質(zhì)的討論不夠充分，評審人員就無法對所擬的起始物料及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA對ICH Q11的反思4.2.1 注釋10 原文所擬起始物料的質(zhì)量必須到達(dá)足夠的標(biāo)準(zhǔn)，與控制策略一起，用于保證原料藥的質(zhì)量。起始物料的生產(chǎn)路線和生產(chǎn)商*資料也需要在申報資料中提交，以使得評審人員能對起始物料和其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行評審。如果生產(chǎn)起始物料的某合成步驟視為關(guān)鍵步驟，并接近原料藥指合成步驟數(shù)或?qū)﹄s質(zhì)譜有影響，那么應(yīng)考慮重新定義起始物料，將其移至較前的點(diǎn)，這時一定要考慮整個合成路線和控制策略見注釋2。*當(dāng)ICH Q11提到起始物料

43、供給商時，在EU內(nèi)是作為生產(chǎn)商來解釋的。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA對ICH Q11的反思4.2.1 注釋10 原文-續(xù)要強(qiáng)調(diào)的是，上市許可持有人，承擔(dān)著在產(chǎn)品生命周期中維護(hù)原料藥質(zhì)量的法定責(zé)任。這意味著，起始物料合成路線的變更，都要評估其對原料藥質(zhì)量的影響，所有可能會產(chǎn)生影響的修訂，例如，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)商的變更，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖兏陥蟆Ｔ纤幧a(chǎn)商，通常是獨(dú)立于申報人的，在此扮演了非常重要的角色，也有責(zé)任保證其所生產(chǎn)的原料藥的質(zhì)量。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA對ICH Q11的反思4.2.1 注釋11 原文僅僅聲明一種物料是商業(yè)可獲得，而沒有其它支持性資料，是不夠充

44、分，不能證明其可以作為起始物料。申報人有責(zé)任說明，該商業(yè)可獲得的起始物料，不是訂制合成的，而是非制藥市場所用的商業(yè)化物料，在申報資料中提交支持性文件進(jìn)行證明。還要證明，商業(yè)可獲得的起始物料的質(zhì)量，足以滿足原料藥的生產(chǎn)使用要求。為使評審人員能評估是否有必要對商業(yè)可獲得物料作進(jìn)一步精制，還需要提交雜質(zhì)譜的資料。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.3 CDE觀點(diǎn)-受理技術(shù)要求對起始物料信息的提交要求2021年CDE培訓(xùn)PPT- 對“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求相關(guān)要點(diǎn)的解析 李眉 列出所有起始物料并提供生產(chǎn)商信息，包括起始物料生產(chǎn)商名稱、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點(diǎn)。 對起始物料選擇的合理性進(jìn)行討論并提供相關(guān)支持性信息。

45、 提供各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗報告，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除鑒別、含量等工程外，應(yīng)特別關(guān)注對雜質(zhì)的控制。 提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.3 CDE觀點(diǎn)-受理技術(shù)要求對起始物料信息的提交要求 續(xù) 不同來源或采用不同工藝生產(chǎn)的起始物料可能有不同的雜質(zhì)譜，如起始物料有多個來源或多種生產(chǎn)工藝，應(yīng)分別提供相關(guān)的信息，并基于研究數(shù)據(jù)分析起始物料來源、工藝的不同對原料藥質(zhì)量的影響。 原料藥生產(chǎn)廠如需要對起始物料進(jìn)行精制，精制工藝應(yīng)包含在原料藥的生產(chǎn)工藝描述中，并提供起始物料精制前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄五、起始物料的案例5.2 嗎替麥

46、考酚酯 發(fā)酵工藝 CDE申報案例返回總目錄五、起始物料的案例5.2 發(fā)酵半合成原料藥CDE申報案例 2021年CDE培訓(xùn)PPT- 對“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求相關(guān)要點(diǎn)的解析 李眉如果起始原料為微生物發(fā)酵的產(chǎn)物，需提供-菌種來源的證明菌種分類鑒定菌種篩選及五代以上的傳代穩(wěn)定性研究發(fā)酵工藝提取工藝 - 等詳細(xì)的資料返回總目錄返回第五節(jié)目錄五、起始物料的案例5.2 嗎替麥考酚酯 發(fā)酵半合成原料藥 CDE申報案例 嗎替麥考酚酯Mycophenolate Mofetil是霉酚酸MPA的2-乙基酯類衍生物, 由羅氏公司開發(fā)。用于預(yù)防急性器官排異反響，治療同種異體腎移植后難治性排異反響。還用于心臟移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎病綜合癥以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。合成工藝如下:返回總目錄返回第五節(jié)目錄五、起始物料的案例5.2 嗎替麥考酚酯 發(fā)酵半合成原料藥 CDE申報案例 某菌株系從國內(nèi)