骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多（MDS-EB）診療指南（2022年版）

1、 PAGE 12骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多（MDS-EB）診療指南（2022 年版）一、概述骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病， 其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少， 高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。?acute myelogenous leukemia，AML）轉(zhuǎn)化。MDS 的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)自 1982 年由FAB 協(xié)作組首次確立以來(lái)，在過(guò)去近 40 年里幾經(jīng)補(bǔ)充修改，日趨完善。其中 MDS 伴原始細(xì)胞增多（myelodysplastic syndromes with exces

2、s blasts，MDS-EB）亞型是指骨髓中原始細(xì)胞達(dá) 519 ，較其他亞型向 AML 轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提高。二、診斷技術(shù)和應(yīng)用（一）發(fā)病情況。MDS 全球發(fā)病率約為（212）/10 萬(wàn)，中國(guó)發(fā)病率為（0.231.51）/10 萬(wàn)。MDS 發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，80發(fā)病年齡大于 60 歲。男性多于女性，德國(guó)資料70 歲人群中 MDS 發(fā)病率，男性 33.9/10 萬(wàn)，女性 18/10 萬(wàn)；瑞典資料中 MDS 男性與女性之比為 1.81。（二）臨床表現(xiàn)。MDS-EB 的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，以全血細(xì)胞減少為主，常有明顯貧血、出血及感染表現(xiàn)，可伴有脾腫大，常在短期內(nèi) 進(jìn)展為急性白血病，轉(zhuǎn)化率高達(dá)

3、40，部分患者雖未進(jìn)展為急性白血病，但常因感染及出血而死亡。（三）實(shí)驗(yàn)室檢查。MDS 診斷依賴(lài)于多種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的綜合使用，其中骨髓穿刺涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)是MDS 診斷的核心。必需的檢測(cè)項(xiàng)目。骨髓穿刺涂片：MDS 患者外周血和骨髓涂片的形態(tài)學(xué)異常分為 2 類(lèi)：原始細(xì)胞比例增高和細(xì)胞發(fā)育異常。原始細(xì)胞可分為 2 型：1 型（EB-1）為無(wú)嗜天青顆粒的原始細(xì)胞； 2 型（EB-1）為有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁空暈區(qū)的原始細(xì)胞，出現(xiàn)核旁空暈區(qū)者則判斷為早幼粒細(xì)胞。典型的MDS 患者，發(fā)育異常細(xì)胞占相應(yīng)系別細(xì)胞的比例10 。擬診 MDS 患者均應(yīng)進(jìn)行骨髓鐵染色計(jì)數(shù)環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞，其定

4、義為 幼紅細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)藍(lán)色顆粒在 5 顆以上且圍繞核周 1/3 以上者。骨髓活檢病理：所有懷疑為 MDS 的患者均應(yīng)行骨髓活檢，通常在髂后上棘進(jìn)行，長(zhǎng)度不少于 1.5 cm。骨髓活檢細(xì)胞學(xué)分析有助于排除其他可能導(dǎo)致血細(xì)胞減少的因素 或疾病，并提供骨髓細(xì)胞增生程度、巨核細(xì)胞數(shù)量、原始細(xì)胞群體、骨髓纖維化程度及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信息。懷疑為 MDS 的患者應(yīng)行 Gomori 銀染色和原位免疫組化，常用的檢測(cè)標(biāo)志包括 CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和 CD3。染色體核型分析：所有懷疑 MDS 的患者均應(yīng)進(jìn)行染色體核型檢測(cè)，通常需分析20 個(gè)骨髓細(xì)胞的中期分裂象， 并按

5、照人類(lèi)細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN）2013進(jìn)行 核型描述。40 60 的 MDS 患者具有非隨機(jī)的染色體異常， 其中以+8、-7/del（7q）、del（20q）、-5/del（5q）和-Y 最為多見(jiàn)。MDS 患者常見(jiàn)的染色體異常中，部分具有診斷價(jià)值：不平衡染色體異常：-7/del（7q）；del（5q）；（i17q）/t（17p）；-13/del（13q）；del（11q）；del（12p）/t（12p）；del（9q）；idic（X）（q13）。平衡染色體異常：（t11;16）（q23.3;p13.3）；（t3;21）（q26.2;q22.1）；（t1;3）（p36.3;q21.2）

6、；（t2;11）（p21;q23.3）；inv（3）（q21.3;q26.2）/t（3;3）（q21.3;q26.2）；（t6;9）（p23;q34.1）。而+8、del（20q）和-Y 亦可見(jiàn)于再生障礙性貧血及其他血細(xì)胞減少疾病。形態(tài)學(xué)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)（1 系或多系細(xì)胞發(fā)育異常比例10 ）、但同時(shí)伴有持續(xù)性血細(xì)胞減少的患者，如檢出具有 MDS 診斷價(jià)值的細(xì)胞遺傳學(xué)異常， 應(yīng)診斷為 MDS 未分類(lèi)型（MDS-U）。推薦的檢測(cè)項(xiàng)目。熒光原位雜交技術(shù)：應(yīng)用針對(duì) MDS 常見(jiàn)異常的組套 探 針 進(jìn) 行 熒 光 原 位 雜 交 （ fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)IS

7、H）檢測(cè)，可提高部分 MDS 患者細(xì)胞遺傳學(xué)異常檢出率。因此，對(duì)疑似MDS 者，骨髓干抽、無(wú)中期分裂象、分裂象質(zhì)量差或可分析中期分裂象20 個(gè)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行 FISH 檢測(cè)，通常探針應(yīng)包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY 和 TP53。骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢查：目前尚無(wú) MDS 特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合。對(duì)于缺乏確定診斷意義的細(xì)胞形態(tài)學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)的患者，不能單獨(dú)依據(jù)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果確定 MDS 診斷。但流式細(xì)胞術(shù)對(duì)于 MDS 的預(yù)后分層有應(yīng)用價(jià)值?；蛲蛔儥z測(cè)：新一代基因測(cè)序技術(shù)可以在絕大 多數(shù) MDS 患者中檢出至少 1 個(gè)基因突變。MDS 常見(jiàn)基因突變包括 TET

8、2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SF3B1 等。部分基因的突變狀態(tài)對(duì)MDS 的鑒別診斷和危險(xiǎn)度分層中有一定的價(jià)值，推薦作為選做檢測(cè)項(xiàng)目，包括：TP53、TET2、DNMT3A、IDH1/2、EZH2、ASXL1、SRSF2、RUNX1、U2AF1、SETBP1 等。（四）診斷標(biāo)準(zhǔn)。原始細(xì)胞增多是MDS-EB 主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)：MDS-EB-1：骨髓 59 或外周血 24 ，無(wú) Auer 小體。MDS-EB-2：骨髓 1019或外周血 519或有Auer小體。（五）預(yù)后分層。MDS 患者常用危險(xiǎn)度分層系統(tǒng)包括國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（international prognostic s

9、core system，IPSS）、WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)（ WHO adapted prognostic scoring system ， WPSS ） 和修訂的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（ revised international prognostic scoring system，IPSS-R）。此外，安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center，MDACC 分層系統(tǒng)除了常用主要參數(shù)外，還引入了年齡、體能狀態(tài)等參數(shù)。1.IPSS：IPSS 危險(xiǎn)度的分級(jí) 1997 制定，根據(jù)以下 3 個(gè)因素確定：骨髓原始細(xì)胞比例、血細(xì)胞減少的程度和骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)特征。骨髓原始細(xì)胞 510 （

10、EB-1）積分 0.5 分，骨髓原始細(xì)胞 1120（EB-2）積分 1.5 分。2.WPSS：2007 年制定，紅細(xì)胞輸注依賴(lài)及鐵過(guò)載不僅導(dǎo)致器官損害，也可直接損害造血系統(tǒng)功能，從而可能影響MDS 患者的自然病程。2011 年修訂的 WPSS 預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)將評(píng)分依據(jù)中的紅細(xì)胞輸注依賴(lài)改為血紅蛋白水平。WPSS 作為一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可在患者病程中的任何時(shí)點(diǎn)對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。骨髓原始細(xì)胞 510 （EB-1）積分 2 分，骨髓原始細(xì)胞 1120（EB-2）積分 3 分。3.IPSS-R：IPSS-R 積分系統(tǒng)被認(rèn)為是 MDS 預(yù)后評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，是 MDS 預(yù)后國(guó)際工作組在 2012 年對(duì)

11、IPSS 預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)修訂的最新版本，其對(duì)預(yù)后的評(píng)估效力明顯優(yōu)于IPSS、WPSS。2 骨髓原始細(xì)胞5 積分 1 分，骨髓原始細(xì)胞 510 （EB1）積分 2 分，骨髓原始細(xì)胞10（EB-2） 積分 3 分。然而，IPSS-R 也有其局限性。其預(yù)后評(píng)估是否適用于接受化療或靶向藥物治療的患者依然未知；再者，其他具有獨(dú)立預(yù)后意義的因素未包含其中，比如紅細(xì)胞的輸注依賴(lài)、基因突變，特別是基因突變可能有助于更精準(zhǔn)的預(yù)后評(píng)估。三、治療MDS 治療宜根據(jù) MDS 患者的預(yù)后分組，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況、合并疾病、治療依從性等進(jìn)行綜合分析，選擇治療方案。MDS 可按預(yù)后積分系統(tǒng)分為2 組：較低危組IPSS

12、 低危組、中危-1 組，IPSS-R 極低危組、低危組和中危組（分），WPSS 極低危組、低危組和中危組和較高危組IPSS中危-2 組、高危組，IPSS-R 中危組（3.5 分）、高危組和極高危組，WPSS 高危組和極高危組。MDS-EB 階段患者如伴隨血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，基本都在較高危組，其治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期和治愈。（一）支持治療。支持治療最主要目標(biāo)為提升患者生活質(zhì)量。對(duì)于 MDS-EB 患者主要包括成分輸血：一般在血紅蛋白60 g/L 或伴有明顯貧血癥狀時(shí)可給予紅細(xì)胞輸注?；颊邽槔夏?、機(jī)體代償能力受限、需氧量增加時(shí)，建議血紅蛋白80g/L 時(shí)給予紅細(xì)胞輸注。血小板計(jì)數(shù)10109

13、/L 或有活動(dòng)性出血時(shí)，應(yīng)給予血小板輸注。（二）去甲基化藥物。常用的去甲基化藥物包括 5-阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和 5-氮雜-2-脫氧胞苷酸（decitabine，地西他濱）。去甲基化藥物應(yīng)用于較高危組 MDS 患者，與支持治療組相比， 去甲基化藥物治療組可降低患者向AML 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、改善生存。AZA：推薦用法為每日 75 mg/m27 日，皮下注射，28 日為 1 個(gè)療程。接受 AZA 治療的MDS 患者，首次獲得治療反應(yīng)的中位時(shí)間為 3 個(gè)療程，約 90治療有效的患者在 6 個(gè)療程內(nèi)獲得治療反應(yīng)。因此，推薦 MDS 患者接受 AZA 治療 6 個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，有

14、效患者可持續(xù)使用。地西他濱：推薦方案為每日 20 mg/m25 日，每 4 周為 1 個(gè)療程。推薦 MDS 患者接受地西他濱治療 46 個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。（三）化療。較高危組尤其是原始細(xì)胞比例增高的 MDS-EB 患者預(yù)后較差，化療是選擇非造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）患者的治療方式之一?？刹扇?AML 標(biāo)準(zhǔn) 3+7 誘導(dǎo)方案或預(yù)激方案。預(yù)激方案在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于較高危MDS 患者，為小劑量阿糖胞苷（10 mg/m2，每12 小時(shí) 1 次，皮下注射，14 日）基礎(chǔ)上加用粒細(xì)胞集落刺激因子，并聯(lián)合阿

15、克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。預(yù)激方案治療較高危 MDS 患者的完全緩解率可達(dá) 4060 ，且老年或身體機(jī)能較差的患者對(duì)預(yù)激方案的耐受性優(yōu)于常規(guī)AML 化療方案。預(yù)激方案也可與去甲基化藥物聯(lián)合。（四）創(chuàng)新藥物。BCL-2 抑制劑（Venetoclax（VEN）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（程序性死亡蛋白-1 抑制劑抑制劑等）、口服組蛋白脫乙酰酶抑制劑及CD47 單抗等聯(lián)合去甲基化藥物在高危 MDS 治療獲得初步可觀結(jié)果，未來(lái)有可能改善 MDS-EB 患者的總體預(yù)后。（五）異基因造血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell trans

16、plantation，allo-HSCT）是目前唯一能根治 MDS 的方法，造血干細(xì)胞來(lái)源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。allo-HSCT 的適應(yīng)證為： 年齡65 歲、較高危組 MDS 患者；年齡65 歲、伴有嚴(yán)重血細(xì)胞減少、經(jīng)其他治療無(wú)效或伴有不良預(yù)后遺傳學(xué)異常（如-7、3q26 重排、TP53 基因突變、復(fù)雜核型、單體核型） 的較低危組患者。擬行 allo-HSCT 的 MDS-EB 患者，在等待移植的過(guò)程中可應(yīng)用化療或去甲基化藥物或二者聯(lián)合橋接allo-HSCT，但不應(yīng)耽誤移植的進(jìn)行。四、療效和隨訪是基于MDS 國(guó)際工作組（International Working

17、 Group， IWG）2000 年提出、2006 年修訂的國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)。MDS 的治療反應(yīng)包括以下 4 種類(lèi)型。（一） 改變疾病的自然病程。完全緩解：骨髓：原始細(xì)胞5 且所有細(xì)胞系成熟正常。外周血：原始細(xì)胞為 0，血紅蛋白110 g/L，中性粒細(xì)胞1.0109/L，血小板100109/L。部分緩解：外周血絕對(duì)值必須持續(xù)至少 2 個(gè)月，其他條件均達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)（凡治療前有異常者），但骨髓原 始細(xì)胞僅較治療前減少50 ，但仍5 ，不考慮骨髓細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)。骨髓 CR：骨髓：原始細(xì)胞5且較治療前減少50 ； 外周血：如果達(dá)到血液學(xué)改善，應(yīng)同時(shí)注明。疾病穩(wěn)定：未達(dá)到部分緩解的最低標(biāo)準(zhǔn)但至

18、少 8 周以上無(wú)疾病進(jìn)展證據(jù)。失?。褐委熎陂g死亡或病情進(jìn)展，表現(xiàn)為血細(xì)胞減少 加重、骨髓原始細(xì)胞增高或較治療前發(fā)展為更進(jìn)展的 FAB 亞型。進(jìn)展：原始細(xì)胞5 者：原始細(xì)胞增加50 達(dá)到 5； 原始細(xì)胞 510 者：原始細(xì)胞增加50 達(dá)到 10；原始細(xì)胞 1020 者：原始細(xì)胞增加50 達(dá)到 20；外周血：中性粒細(xì)胞或血小板較最佳緩解/療效時(shí)下降50 ；血紅蛋白下降20 g/L；依賴(lài)輸血。（二）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。完全反應(yīng)：染色體異常消失且無(wú)新發(fā)異常。部分反應(yīng)：染色體異常細(xì)胞比例減少50 。（三）血液學(xué)改善。紅系反應(yīng)（治療前血紅蛋白110 g/L）：血紅蛋白升高15 g/L；紅細(xì)胞輸注減少，與治療前比較，每 8 周輸注量至少減少 4 U；僅治療前血紅蛋白90g/L 且需紅細(xì)胞輸注者才納入紅細(xì)胞輸注療效評(píng)估。血小板反應(yīng)（治療前血小板100109/L）：治療前血小板 20 109/L 者，凈增值 30109/L 或從 20