彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022年版）

1、 PAGE 15彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022 年版）一、概述彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma， DLBCL）是一種來源于成熟 B 細(xì)胞的侵襲性腫瘤，是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型，約占全部非霍奇金淋巴瘤的 2550。DLBCL 臨床異質(zhì)性大，2016 年 WHO 分類中列出了下列大B 細(xì)胞淋巴瘤亞型：非特指型。生發(fā)中心 B 細(xì)胞亞型?；罨疊 細(xì)胞亞型。富 T/組織細(xì)胞的大B 細(xì)胞淋巴瘤。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤。原發(fā)皮膚彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤，腿型。EB 病毒陽性彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，非特指型。EB 病毒陽性粘膜潰瘍

2、。慢性炎癥相關(guān)的彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤。淋巴瘤樣肉芽腫原發(fā)縱隔大 B 細(xì)胞淋巴瘤。血管內(nèi)大B 細(xì)胞淋巴瘤。ALK 陽性大B 細(xì)胞淋巴瘤。漿母細(xì)胞淋巴瘤。原發(fā)滲出性淋巴瘤。皰疹病毒 8 陽性彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤，非特指型。伯基特淋巴瘤伴有 11q 異常的伯基特樣淋巴瘤高級別B 細(xì)胞淋巴瘤，伴有 MYC 和BCL2 和/或 BCL6 重排。高級別B 細(xì)胞淋巴瘤，非特指型。B 細(xì)胞淋巴瘤不能分類型，介于 DLBCL 和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間。由于各亞型的預(yù)后及診療存在差異，本文將以彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤，非特指型為主討論診療指南。二、診斷及鑒別診斷（一）臨床表現(xiàn)。1.癥狀。淋巴結(jié)（累及淋巴結(jié)）或結(jié)外

3、（累及淋巴系統(tǒng)外的器官或組織） 癥狀：任何淋巴結(jié)外部位都可能累及?；颊咄ǔ３霈F(xiàn)進(jìn)行性腫大的無痛性腫物，多見于頸部或腹部。累及淋巴結(jié)外者根據(jù)累及部位不同出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，常見的有：胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼。也可以在肝臟、肺、腎臟或膀胱等罕見部位發(fā)生?？梢猿霈F(xiàn)疾病或治療相關(guān)的腫瘤溶解綜合征，即腫瘤細(xì)胞內(nèi)容物自發(fā)釋放或由于化療反應(yīng)而釋放到血液中，引起電解質(zhì)和代謝失衡，伴有進(jìn)行性系統(tǒng)性毒性癥狀、嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心律失常、多器官衰竭、癲癇發(fā)作和死亡 。2.體格檢查?？捎|及相應(yīng)部位淋巴結(jié)腫大（通常在頸部、腋窩或腹股溝）或腫塊；可有肝大和/或脾大?？捎?B 癥狀，包括：不明原因持續(xù)發(fā)熱（38）；不明原因的體重減輕

4、 6 個(gè)月內(nèi)體重減輕10;盜汗。病理學(xué)檢查。確診 DLBCL 需要進(jìn)行病灶部位的病理活檢，可以通過手術(shù)切除或粗針穿刺淋巴結(jié)或結(jié)外組織獲得標(biāo)本。并對腫瘤進(jìn)行顯微鏡下形態(tài)學(xué)和免疫組化分析，確定彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，并進(jìn)行分類：免疫組化：生發(fā)中心B 細(xì)胞來源(GCB)、非生發(fā)中心B 細(xì)胞來源(non GCB)鑒定，如 CD10、MUM-1 和BCL-6；有助于危險(xiǎn)度評估的分子，如 C-MYC、BCL-2、CD5、TP53、Ki-67 等；潛在治療靶標(biāo)，如 CD20、CD19、CD30 等以及有助于鑒別診斷的其他分子， 如 CD23、CD138、SOX11、PAX5、/等。熒光原位雜交(FISH)檢查

5、：EB 病毒原位雜交檢查；應(yīng)該對所有DLBCL 患者進(jìn)行進(jìn)行MYC、BCL-2、BCL-6 重排的FISH 檢查、排除雙/三重打擊淋巴瘤，出于醫(yī)療資源節(jié)約的目的，臨床針對C- MYC 表達(dá)40的患者完善雙/三重打擊淋巴瘤排查。實(shí)驗(yàn)室檢查。全血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)可用于初步評估骨髓功能；血清乳酸脫氫酶； 肝功能、腎功能評估；人類免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒等感染相關(guān)檢測；監(jiān)測尿酸水平，發(fā)現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。骨髓檢查：骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、染色體、骨髓活檢及免疫組化（標(biāo)本需1.6 cm）同時(shí)做骨髓穿刺抽吸骨髓液、檢查骨髓細(xì)胞學(xué)及免疫分型，除外 DLBCL 累及。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤高危因素患者需要進(jìn)行腰椎穿

6、刺術(shù)，完成腦脊液檢查。顱腦增強(qiáng)核磁檢查，有條件的單位建議采用流式細(xì)胞術(shù)檢測腦脊液中的淋巴瘤細(xì)胞。腫瘤溶解綜合征的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)：高尿酸血癥（尿酸水平8 mg/dL 或 475.8 mol/L）。高鉀血癥（鉀水平6 mmol/L）。高磷血癥（磷水平4.5 mg/dL 或 1.5 mmol/L）。低鈣血癥（校正后的鈣離子7 mg/ dL 或 1.75 mmol/L； 鈣離子1.12 mg/dL 或 0.3 mmol/L）。影像學(xué)檢查。建議患者在治療前、中期和終末行全身 PET/CT 檢查。如無法行 PET/CT 檢查，可以進(jìn)行頸、胸、腹部及盆腔增強(qiáng) CT 檢查。以明確疾病分期和療效評估（表 1）。表

7、1 原發(fā)于淋巴結(jié)淋巴瘤的Ann Arbor 分期分期淋巴結(jié)累及結(jié)外狀態(tài)局限期一個(gè)淋巴結(jié)或一組淋巴結(jié)區(qū)域單個(gè)結(jié)外病變，無淋巴結(jié)侵犯（E）橫隔一側(cè)兩組或多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域根據(jù)淋巴結(jié)區(qū)域確定的期再伴有淋巴結(jié)相鄰的結(jié)外侵犯（E）期大包塊同上期標(biāo)準(zhǔn)加上“大包塊”不適用進(jìn)展期橫隔雙側(cè)淋巴結(jié)；橫隔上淋巴結(jié)伴脾臟累及不適用侵及淋巴結(jié)引流區(qū)域之外的結(jié)外器官不適用說明： PET/CT 作為分期檢查方法，無條件應(yīng)用 PET/CT 的患者也可以選擇 CT、MRI 或 B 超。扁桃體、韋氏環(huán)、脾臟不屬于結(jié)外器官。（二）診斷和鑒別診斷。診斷。彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤特征的組織病理學(xué)分析：腫瘤性大 B 淋巴細(xì)胞的彌漫性增殖，正常

8、組織結(jié)構(gòu)完全或部分破壞。進(jìn)行免疫表型分析明確診斷，并區(qū)分生發(fā)中心 B 細(xì)胞來源和非生發(fā)中心 B 細(xì)胞來源。免疫組化檢查需要包括： CD20, PAX5 ， CD3, CD5, CD10,CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM-1，P53 和 MYC。臨床常用 Hans 系統(tǒng)根據(jù)免疫組化進(jìn)行：生發(fā)中心 B 細(xì)胞型和活化 B 細(xì)胞型或非生發(fā)中心B 細(xì)胞型分類（圖 1）：圖 1 Hans 系統(tǒng)其他有助于確定淋巴瘤亞型及便于選擇靶向治療的免疫組化檢查還有：CD79a，Cyclin D1, SOX11, CD19, CD30, CD138, EB 病毒原位雜交(EBER-IS

9、H), ALK, HHV8，P53，PD-1 和 PD-L1 等。進(jìn)一步通過熒光原位雜交進(jìn)行 MYC、BCL2、BCL6、IRF4 等斷裂重組檢查。鑒別診斷。除了與非腫瘤性疾病如：單核細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)病等鑒別，還需鑒別其他成熟 B 細(xì)胞腫瘤，如 HYPERLINK / 濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、侵襲性（高級別）淋巴瘤亞型（約占全部淋巴瘤的7 ）、伯基特淋巴瘤等。三、危險(xiǎn)度評估（一）國際預(yù)后指數(shù)。國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）。危險(xiǎn)因素：年齡60 歲1乳酸脫氫酶正常1ECOG 評分 241Ann Arber 期1結(jié)外累及部位1

10、1危險(xiǎn)度分層：低危01中低危2中高危3高危45年齡調(diào)整的 IPI（aaIPI）（年齡60 歲）。危險(xiǎn)因素：乳酸脫氫酶正常值1期1ECOG 評分 241危險(xiǎn)度分層：低危0中低危1中高危2高危33、NCCN-IPI。危險(xiǎn)因素：年齡40 歲至60 歲1 分60 歲至縱隔血池，但是肝臟血池。攝取中度肝血池（輕度）。攝取顯著肝和/或新發(fā)病灶。反應(yīng)部位PET/CT（代謝反應(yīng)）完全反應(yīng)淋巴結(jié)和結(jié)外部位1，2，3 分，伴或不伴殘留腫塊非可測量病灶不適用器官腫大不適用新病灶無骨髓骨髓無氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）親和病變部分緩解淋巴結(jié)和結(jié)外部位4，5 分，但是比基線攝取減低。無

11、新發(fā)和進(jìn)展性病灶。中期評估提示有治療反應(yīng)。終末評估提示殘留病灶。非可測量病灶不適用器官腫大不適用新病灶無骨髓殘留攝取高于正常但是與基線比較減低（彌漫性攝取可以是胡里奧后反應(yīng)性變化）。如果有淋巴結(jié)治療反應(yīng)的同時(shí)有骨髓持續(xù)變新發(fā)攝取區(qū)域與淋巴瘤無關(guān)。2.療效標(biāo)準(zhǔn)?；枰顧z或隨訪無治療反應(yīng)或疾病穩(wěn)定狀態(tài)淋巴結(jié)/結(jié)節(jié)性腫塊，結(jié)外病灶4，5 分并且較基線無明顯 FDG 攝取變化。無新發(fā)或進(jìn)展疾病非可測量病灶不適用器官腫大不適用新病灶無骨髓較基線無變化疾病進(jìn)展淋巴結(jié)/結(jié)節(jié)性腫物，結(jié)外病變4，5 分伴有比基線升高攝取和/ 或新發(fā) FDG 親和性的淋巴瘤病灶非可測量病灶不適用新病灶新的 FDG 親和性淋巴

12、瘤而不是其它病因所致（如感染、炎癥）。如果不確定新病灶病因，需要活檢或隨訪骨髓新發(fā)或當(dāng)前的 FDG 親和病灶（四）隨訪。3 個(gè)月一次隨訪，包括體格檢查、B 超直至 2 年，CT 檢查建議間隔 36 個(gè)月以上或在可疑疾病復(fù)發(fā)時(shí)，2 年后 6 個(gè)月隨訪一次到5 年，5 年以后建議每年隨訪 1 次。（五）復(fù)發(fā)/難治彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤。總體預(yù)后：彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者的 5 年總體生存率大約60 70 。大約 5060 的患者在一線治療后可以獲得并維持完全緩解；30 40 的患者復(fù)發(fā)，通常在治療結(jié)束后 2 年內(nèi)復(fù)發(fā)；10的患者為難治性疾病。難治定義：治療結(jié)束后 6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，或治療期間無明顯療效。治療：最佳挽救性方案尚未明確，推薦參加臨床研究?？梢詰?yīng)用 R-ICE、R-DHAP、R-GDP、R-MINE、BR 或 R-Gemox 等方案，化療敏感且符合移植標(biāo)準(zhǔn)的患者可以應(yīng)進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植鞏固。6080 歲