NF-κB與TGF-βSmads在炎癥性腸病發(fā)病中的作用研究ppt課件

1、TLR4、PPAR-異常與潰瘍性結(jié)腸炎腸粘膜免疫紊亂的關系研討胡仁偉四川大學華中醫(yī)院消化內(nèi)科潰瘍性結(jié)腸炎UC慢性非特異性腸道炎癥性疾病。青、中年好發(fā)。部位：結(jié)腸粘膜和粘膜下層，以直腸和遠端結(jié)腸為主。病癥：腹瀉、粘液膿血便和腹痛。治療：5-AS、激素和免疫抑制劑。UC流行病學歐美患病率 200/105，發(fā)病率10-20/105。我國既往較少見，近年逐漸增多。國內(nèi)期刊檢索結(jié)果取自 中國科技期刊數(shù)據(jù)庫1989.1-2003.10包括中國適用內(nèi)科雜志、中國適用外科雜志、中國影像學雜志、內(nèi)鏡、臨床內(nèi)科、臨床消化雜志、華人消化雜志中、英文版、胃腸病學、中國肛腸病雜志、各醫(yī)學院校學報、國外醫(yī)學系列等1260

2、種醫(yī)學專業(yè)期刊，2500多種相關醫(yī)學期刊全文文摘，累計超越1695841條。我國尚無流行病學報告UC文章情況年 度U C89-9321694-9870799-031830 小 計 2753近15年UC病例數(shù)年 代U C89-931119594-983079699-0387693 小 計 129684歷次學術會報告病例數(shù) 年代 UC 1978 337 1986 581 1993 3065 1999 1507不同年代我院住院病例數(shù) 50 60 70 80 90_ UC 24 28 31 170 165 _與其他興隆國家類似，21世紀我國UC將進一步添加。深化研討該病發(fā)病機制能夠?qū)ζ渲委熀皖A后產(chǎn)生深

3、遠影響。UC 病因、發(fā)病機制 遺 傳 感 染 免 疫遺傳家族聚集景象。不同種族的發(fā)病率不同。與免疫遺傳疾病的關系。UC相關基因研討： HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相關。 HLA-DR4 負相關。 易感位點3、7、12條染色體。 感染無直接證聽闡明細菌感染是UC的病因，但微生物促進UC發(fā)生的觀念正被接受。對動物模型的研討發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)動物在無菌環(huán)境中不能誘導出結(jié)腸炎癥。針對細菌抗原的免疫反響加強?？股睾痛偕鷳B(tài)制劑對UC病人有益。免疫反響異常 腸粘膜免疫系統(tǒng)耐受性減弱，腸腔抗原容易使免疫細胞被激活。T細胞亞群比例失調(diào)、過量促炎細胞因子，引起和放大粘膜炎癥。 T細胞亞群和細胞因子平

4、 衡 CD4/CD8T細胞，Th1/Th2細胞亞群。促炎與抗炎細胞因子、Th1和Th2樣細胞因子。腸粘膜免疫耐受減弱的緣由詳細機制尚不明確，能夠與腸粘膜TLR4 (Toll like receptor 4) 表達增多PPARPeroxisome proliferator activated receptor)-表達減少 有 關。TLR4TLRs的一種亞型，為跨膜受體蛋白，含胞外亮氨酸反復序列和胞內(nèi)IL-1R同源構(gòu)造。分布于免疫活性細胞和血管內(nèi)皮細胞，介導對細菌和真菌感染的免疫反響。銜接先天性免疫和獲得性免疫的重要物質(zhì)。TLR4主要識別革蘭氏陰性細菌的胞壁成分LPS并被激活。TLR4被激活后，向

5、下傳信號激活核轉(zhuǎn)錄因子- BNF-B)。 TLR4過量表達將導致NF-B過度活化。TLR4信號傳導途徑NF-B兩個Rel家族亞單位組成，p50/p65異二聚體最常見。能與多種基因啟動子或加強子結(jié)合并促進其轉(zhuǎn)錄。調(diào)理多種炎癥和免疫基因的表達，影響多種細胞因子如IL-1、TNF-等基因轉(zhuǎn)錄。經(jīng)過多種途徑對抗細胞凋亡。凋亡一定生理或病理條件下，遵照本身的程序，自行終了生命的過程。在免疫系統(tǒng)中，調(diào)控免疫活性細胞的壽命，防止出現(xiàn)過高或無限制的免疫應對。 凋亡也是維持腸粘膜免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和對腸腔抗原耐受的重要機制。NF-B過度活化將導致：大量IL-1、IL-6和TNF-等促炎癥性細胞因子產(chǎn)生。細胞凋亡減少，

6、包括免疫活性細胞的凋亡減少。這些均能夠引起腸粘膜免疫紊亂。TLR4還可直接促進樹突狀細胞DC成熟，加強其抗原遞呈和分泌促炎細胞因子分泌的才干。DC是一種抗原遞呈細胞，表達MHC-抗原肽復合物，并傳送共刺激信號，促進T細胞激活，啟動細胞介導的免疫反響。因此， TLR4過度表達比將引起免疫紊亂和炎癥反響級聯(lián)放大。國外的研討曾經(jīng)證明TLR4在UC結(jié)腸組織表達升高，我們的初步實驗也證明了同樣的結(jié)果。國外和我們的研討均證明UC結(jié)腸粘膜組織存在大量活化的NF-B 和促炎癥性細胞因子。研討顯示UC腸粘膜的免疫活性細胞的凋亡較對照組明顯減少。 UC腸粘膜TLR4 、NF-B 活化 、免疫活性細胞凋亡 和促炎細

7、胞因子 之間的內(nèi)在聯(lián)絡還需進一步證明。PPAR-一種由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬型核受體超家族成員 。PPAR-主要在脂肪、腸組織和造血干細胞中表達。在單核/巨噬細胞、泡沫細胞、血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞等細胞中也表達。PPAR-信號傳導途徑最初發(fā)現(xiàn)PPAR-與調(diào)控脂肪細胞的分化和脂肪代謝有關 。后來發(fā)現(xiàn)它也參與炎癥的調(diào)理，其機制能夠為抑制NF-B活化。PPAR-可調(diào)控細胞的生長周期，誘導DC凋亡，抑制DC活性 。 由此可見，PPAR-是一種對免疫和炎癥反響具有負調(diào)控作用 的重要信號物質(zhì)，其表達減弱很能夠會引起過度的免疫和炎癥反響。國外和我們的研討均證明UC結(jié)腸粘膜PPAR-表達減少。PPAR- 與NF-B 活化 、免疫活性細胞凋亡 和促炎細胞因子 之間的內(nèi)在聯(lián)絡也需進一步證明。 綜上所述，TLR4和PPAR-分別介導促進和抑制炎癥的信號，在調(diào)控免疫和炎癥反響的過程中具有相反作用。 TLR4和PPAR-信號能夠作用機制 TLR4 、PPAR- 將導致促進與抑制免疫和炎癥反響的信號失衡，引起了UC腸粘膜免疫紊亂和腸道炎癥。 調(diào)理他們的程度能否有能夠恢復促炎/抗炎信號的平衡，糾正UC腸粘膜免疫紊亂，控制過度的炎癥反響呢？ 研討顯示：TLR4基因突變可明顯減輕STAT3敲除小鼠發(fā)生的結(jié)腸炎癥。利用表達PPAR-基因的腺病毒載體干涉U