白血病分類和治療方案講解

1、白血病分類和治療方案講解概述白血?。↙eukemia）是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。發(fā)生惡性克隆性增殖的細(xì)胞：分化障礙，凋亡受阻，停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段，積聚在骨髓和其他造血組織中，并浸潤其他組織器官正常造血受抑制感染、貧血、出血及肝脾淋巴結(jié)腫大。分類急性白血?。杭?xì)胞分化停滯在較早階段慢性白血?。杭?xì)胞分化停滯在較晚階段分類 按細(xì)胞分化程度與病程緩急分類 分類 發(fā)病自然病程血及骨髓細(xì)胞形態(tài)急性白血病（AL） 較急一般僅幾個(gè)月異常原始及早期幼稚細(xì)胞為主慢性白血?。–L） 緩慢一般為數(shù)年異常成熟細(xì)胞與晚期幼稚細(xì)胞為主 細(xì)胞形態(tài)和生物學(xué)特征分類AL急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）-L1、L2、L3急

2、性髓細(xì)胞白血?。ˋML）-M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7。CL慢性粒細(xì)胞白血病（CML）、慢性單核細(xì)胞白血病（CMOL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）特殊漿細(xì)胞白血?。≒CL）、多毛細(xì)胞白血?。℉CL）、幼淋巴細(xì)胞白血病，EL、BL病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明。目前認(rèn)為凡導(dǎo)致染色體異常、癌基因突變、活化和抑癌基因失活等因素均有可能導(dǎo)致白血病的發(fā)生。多認(rèn)為與物理、化學(xué)、生物等因素相關(guān)，尤其病毒因素。病因和發(fā)病機(jī)制（一）病毒感染：已證實(shí)雞、小鼠、貓、牛和長臂猿等動(dòng)物的自發(fā)性白血病組織中分離出白血病病毒。從人類T細(xì)胞白血病細(xì)胞中分離出一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，稱HT

3、LV。 （二）電離輻射：已證實(shí)電離輻射可引起白血病，與放射劑量及放射部位相關(guān)。病因和發(fā)病機(jī)制（三）化學(xué)物質(zhì)：已發(fā)現(xiàn)苯及其衍生物，乙雙嗎啉，氯霉素，磺胺類及某些解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癌藥（尤其是烷化劑）等能引起骨髓毒性而導(dǎo)致白血病。（四）遺傳因素：家族性白血病約占白血病的0.7%。某些遺傳性疾病和免疫缺陷性疾病容易發(fā)生白血病。（五）其他血液?。篗DS，淋巴瘤，骨髓瘤，PNH等血細(xì)胞的發(fā)育演變規(guī)律細(xì)胞體積 ：由大小，巨核和早幼粒例外。胞漿 量：由少變多； 顏色：深藍(lán)淺藍(lán)淡藍(lán) 淡紅； 顆粒：從無到有，由非特異性到特異性。胞核 大?。捍笮∶摵?紅系);形態(tài)：圓形凹陷分葉(粒系)； 顏色：淡紅紫紅深紫； 結(jié)構(gòu)：

4、細(xì)絲粗網(wǎng)狀塊狀。核仁 大?。河纱笞冃?； 數(shù)目：多少消失。 分類由于細(xì)胞形態(tài)學(xué)對(duì)細(xì)胞之識(shí)別能力有限，采取以下分型方法。細(xì)胞形態(tài)學(xué)（morphology，M）、免疫學(xué)（immunology，I）、細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics，C）、分子生物學(xué)（molecularbiology，M）。是白細(xì)胞（包括血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等）在正常分化成熟的不同階段以及活化過程中在這些不同譜系（lineage）細(xì)胞胞漿或細(xì)胞膜表面出現(xiàn)或消失的標(biāo)記，參與機(jī)體重要的生理和病理過程。八十年代在WHO和國際免疫學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUIS)組織下，將識(shí)別同一分化抗原的來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體歸為一個(gè)分化群CD: cluster

5、 of differentiation/ cluster designation 白細(xì)胞分化抗原免疫分型ImmunophenotypingCD2CD4CD # = cluster designation number流式細(xì)胞術(shù)流式細(xì)胞術(shù)（Flow Cytometry, 簡稱FCM）是一種可以快速、準(zhǔn)確、客觀，并且同時(shí)檢測單個(gè)微粒（通常是細(xì)胞）的多項(xiàng)特性的技術(shù)，同時(shí)可以對(duì)特定群體加以分選研究對(duì)象為生物顆粒，如各種細(xì)胞、染色體、微生物、及人工合成微球等研究的微粒特性包括多種物理及生物學(xué)特征，并加以定量流式細(xì)胞儀系統(tǒng)簡介通過流式細(xì)胞儀我們可以得到以下信息 -相對(duì)細(xì)胞大小 - 相對(duì)細(xì)胞顆粒密度和內(nèi)部復(fù)

6、雜度 - 染色過細(xì)胞的相對(duì)熒光強(qiáng)度Injector TipFluorescencesignalsFocused laserbeamSheath fluid1. 散射光信號(hào)前向角散射光（FSC,ForwardScatter） 入射激光的同向散射光信號(hào)：細(xì)胞相對(duì)大小及其表面積。 側(cè)向角散射（SSC, Side Scatter） 入射激光90角的散射光信號(hào)細(xì)胞顆粒度及細(xì)胞內(nèi)相對(duì)復(fù)雜性。前向角散射光 FSCForward Angle Light ScatterFALS SensorLaser側(cè)向角散射光SSCFALS Sensor90LS SensorLaser散射光散射光能被用來區(qū)分不同細(xì)胞群體的基

7、本形態(tài)上的差異 -通常使用“散點(diǎn)圖”來看散射光信號(hào) -散點(diǎn)圖上的一個(gè)點(diǎn)就代表一個(gè)細(xì)胞顆粒的數(shù)據(jù)散點(diǎn)圖Dot Plotlysed whole bloodFCM設(shè)門法其中：FSC：反映細(xì)胞的大小SSC：反映細(xì)胞內(nèi)顆粒性FSC/SSC:不能將淋巴、單核及幼稚細(xì)胞區(qū)分開CD45/SSC:CD45是WBC抗原為陰性。CD45在成熟細(xì)胞表達(dá)強(qiáng)，幼稚細(xì)胞表達(dá)弱。在淋巴，單核及粒細(xì)胞表達(dá)強(qiáng)度不同。 優(yōu)點(diǎn)：能將淋巴單核及幼稚細(xì)胞區(qū)分開，特異分析白血病細(xì)胞免疫表型。 2. 熒光信號(hào)熒光素吸收激光能量熒光素將吸收能量釋放，轉(zhuǎn)換為振動(dòng)能和熱能釋放較入射光波長更長的光量子熒光素與特異抗體結(jié)合熒光抗體與細(xì)胞抗原結(jié)合越多，

8、產(chǎn)生的熒光信號(hào)越強(qiáng)熒光檢測器FluorescenceFALS SensorFluorescence detector(PMT3, PMT4 etc.)Optical Filters460 500 540460 500 540460 500 540SP 500LP 500BP500/50LongpassShortpassBandpassFACSCalibur光路圖分子生物學(xué)方法之熒光原位雜交Molecular Methods the Ph ChromosomeFluorescence in situ hybridisation (FISH)InterphaseMetaphaseCourtesy

9、of Charles Sawyers, UCLA.細(xì)胞遺傳學(xué)Cytogenetic Abnormality of CML:The Ph Chromosome12345678101191213141516171819202122xY急性白血病我國白血病年發(fā)病率為萬，急性慢性（約5.5:1），男性女性（1.81:1）,兒童中以ALL較多見，成年人以AML為多見。臨床表現(xiàn)發(fā)熱：與白血病本身和感染相關(guān)。出血：與血小板減少、凝血障礙（如DIC）相關(guān)。貧血：與骨髓白血病細(xì)胞異常增殖，使正常造血受到抑制相關(guān)。組織器官浸潤：肝脾淋巴結(jié)腫大、骨骼疼痛、齒齦增生、皮疹及皮下結(jié)節(jié)等；急淋常累及神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸等。實(shí)驗(yàn)

10、室檢查血象：WBC正常、增多或減少，但DC?？梢娫?幼稚細(xì)胞即白血病細(xì)胞；可伴貧血和/或BPC減少。骨髓象：多數(shù)增生活躍及以上，分類中以原始細(xì)胞+幼稚細(xì)胞30%（FAB，髓系A(chǔ)NC），（2000年WHO標(biāo)準(zhǔn)：AML20%ANC）正常造血受到抑制。組織化學(xué)染色染色 ALL AML AMOLPOXPASNAPNSE（-） 分化差（-）-（+） （-）-（+） 分化好（+）-（+） （+）-（+）（-）（+） （-）-（+）正常或 明顯減低 正?；颍?） （-）-（+） （+）被NaFMICM分型M I C MM0 DR、CD13、33、34 5/7、t（9；22） M1 除CD15-/+外，余同

11、M0 無一致發(fā)現(xiàn)M2 DR、CD13、33，CD34少 t（8；21） AML/ETO M3 CD13、15、33 、DR- t（15；17） PML/RARaM4 CD14、15、DR 11q23、Inw（16）M5 CD3313、CD34-/+M6 DR、CD13 -/+ 、33 -/+M7 CD41、61、34，CD33 -/+ 、DR-/+ 21三體WHO分型. AML伴有重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)易位 AML伴有t（8;21）（q22;q22）.AML1（CBF）/ETO APL即AML伴有t（15；17）（q22；q1112）及其變體.PML/RAR AML伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞inv（16

12、）（p13;q22）或（p16;q16）（p13;q11）.CBF/MYH11 AML伴有11q23（MLL）異常WHO分型. AML伴有多系增生異常 繼發(fā)于MDS或MDS/MPD 先天期MDS或MDS/MPD. AML和MDS，治療相關(guān)性 烷化劑相關(guān)性 表鬼臼脂素相關(guān)性（有些可能是淋巴細(xì)胞性） 其他. AML不另做分類（沿用FAB標(biāo)準(zhǔn)）病 例某女，58歲，因糖尿病入院。臨床除下肢散在少許紫癜外，余無特殊癥狀體征；血象：白細(xì)胞 6.710e9/l，分類，血紅蛋白108g/l，血小板4610e9/l；骨穿2次失敗，按血小板減少性紫癜治療。第3次診斷為ALL。診斷思路發(fā)熱、出血、貧血、骨痛“想到”

13、；胸骨壓痛，肝脾淋巴結(jié)腫大“懷疑”；外周血發(fā)現(xiàn)原始與幼稚細(xì)胞“初診”；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及組化染色提示某一系列原始（幼稚）細(xì)胞增生“確診”；結(jié)合免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)進(jìn)一步分型診斷“分型、預(yù)后”。鑒別診斷類白血病反應(yīng)骨髓增生異常綜合征（白血病前期）再生障礙性貧血惡性組織細(xì)胞病巨幼細(xì)胞性貧血傳染性單核細(xì)胞增多癥 治療一般治療化學(xué)治療誘導(dǎo)分化與促凋亡生物學(xué)治療疫苗治療基因治療抗血管新生造血干細(xì)胞移植一般治療防治感染：預(yù)防、抗炎（廣譜、殺菌、聯(lián)合、早期、足量）、支持等；防治出血：止血、輸注血小板等；糾正貧血：輸注紅細(xì)胞；高尿酸血癥的防治：水化堿化、別嘌呤醇等?；熤委熣T導(dǎo)緩解 系迅速殺滅盡量多的

14、白血病細(xì)胞，使造血功能恢復(fù)，達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)（癥狀、體征消失，血象與骨髓象基本恢復(fù)正常，原始+幼稚細(xì)胞5%）。依據(jù)AL類型，確定化療方案： AML（非M3）：DA、MA、HA等 ALL：VP、VDLP、HD-MTX/AC等化療治療緩解后治療目的是消滅微小殘留白血病細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)。 采用與誘導(dǎo)緩解方案無交叉耐藥的新方案，連同原方案進(jìn)行交替序貫治療；通常第1年每月1次，第2年每2月1次，第3年每3月1次。誘導(dǎo)分化與促凋亡誘導(dǎo)分化 針對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋML-M3，APL）的特效性治療： 全反式維甲酸 30-60mg/d45天。誘導(dǎo)分化與促凋亡促細(xì)胞凋亡 針對(duì)APL的具有中醫(yī)特色特殊治療方法：

15、砷制劑（砒霜、雄黃）。 亞砷酸（AS2O3）注射液、白血康（含雄黃等）等通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡達(dá)到治療目的。生物學(xué)治療細(xì)胞因子治療：干擾素（IFN）、白介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）等。單克隆抗體治療：CD20（美羅華）治療淋巴瘤等。疫苗治療疫苗策略：通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將細(xì)胞因子GM-CSF、IL-2、IL-12及（或）共刺激分子b7-1、b7-12基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入腫瘤（白血?。┘?xì)胞，增強(qiáng)免疫原性，提高宿主識(shí)別能力，又可引起有效的體液免疫?；蛑委煱籽∠狄活惥哂羞z傳學(xué)異常的疾病，理論上基因治療是一種高度特異性的手段。目前，常用的方法是將免疫調(diào)節(jié)基因?qū)胄〔糠职籽〖?xì)胞內(nèi)，從而激發(fā)體內(nèi)其他部位眾

16、多表達(dá)相同白血病特異相關(guān)抗原的未經(jīng)基因轉(zhuǎn)染的白血病細(xì)胞，產(chǎn)生抗白血病效應(yīng)。抗血管新生治療近來研究發(fā)現(xiàn)，惡性血液淋巴腫瘤與實(shí)體瘤一樣，具有血管增生現(xiàn)象，推測腫瘤的發(fā)生與血管新生相關(guān)，甚至呈血管增生依賴性。沙利度胺（反應(yīng)停）是眾所周知的抗血管增生劑，用于治療多發(fā)性骨髓瘤取得良好效果。造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植（HSCT）系指將各種不同來源的正常造血干細(xì)胞，在患者接受超劑量化（放）療等預(yù)處理后，通過靜脈輸注而移植入受者體內(nèi)，替代病理性干細(xì)胞，使患者正常造血與免疫功能得以重建。骨髓移植（異基因、同基因、自身）、外周血干細(xì)胞移植、臍血干細(xì)胞移植等。HSCT被證實(shí)系最有希望根治白血病的治療方法。造血干細(xì)

17、胞移植移植前，要做好充分準(zhǔn)備：復(fù)查和評(píng)估原發(fā)病的診斷及狀態(tài)，進(jìn)行HLA組織配型，全面體檢等。移植后，積極防治感染、間質(zhì)性肺炎、肝靜脈閉塞病、出血性膀胱炎、移植后白質(zhì)腦病、移植物抗宿主?。℅VHD）等。中醫(yī)病因病機(jī)乃稟賦薄弱、情志失調(diào)、五勞所傷等病因，導(dǎo)致正氣虧虛、氣血陰陽不足，臟腑經(jīng)絡(luò)失調(diào)，遂遭熱毒之邪、藥食之毒侵襲，內(nèi)攻骨髓，發(fā)為本病。中醫(yī)辨證施治熱毒熾盛型：黃連解毒湯合清營湯加減；痰熱瘀阻型：溫膽湯合桃紅四物湯加減陰虛火旺型：知柏地黃丸合二至丸加減氣陰兩虛型：五陰煎加減。濕熱內(nèi)蘊(yùn)型：葛根芩連湯加味中醫(yī)治療清熱解毒類：砒霜、雄黃、蟾蜍、青黛、苦參等。扶正補(bǔ)虛類：黃芪、女貞子、白術(shù)、補(bǔ)骨脂等。

18、活血化瘀類：丹參、川芎等。慢性白血病慢性白血病在國內(nèi)以慢性粒細(xì)胞白血?。–ML，簡稱慢粒）最多見；多發(fā)于30-40歲年齡，20歲以下罕見；發(fā)展緩慢，多數(shù)患者因急性變而死亡。全球的年發(fā)病率為1/10萬人。概述慢性粒細(xì)胞白血病,簡稱慢粒（CML），系起源于骨髓造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病。表現(xiàn)為髓系祖細(xì)胞池?cái)U(kuò)展，髓細(xì)胞系細(xì)胞過度生長。特征是外周血白細(xì)胞持續(xù)進(jìn)行性增高，以中、晚幼粒細(xì)胞為主，脾腫大。90%以上的病例具有Ph1染色體（分子生物學(xué)基礎(chǔ)是bcr/ab1基因重排）。臨床表現(xiàn)本病起病緩慢，早期可無癥狀，患者自覺一般情況良好，常因體檢或診治其他疾病檢查血象而發(fā)現(xiàn)；全身癥狀：乏力，低熱，消瘦，多汗等

19、代謝亢進(jìn)表現(xiàn)及左上腹飽滿等；體征：脾臟腫大，甚至巨脾； 可伴胸骨壓痛。一般病程：慢性期1-4年， 逐漸進(jìn)入加速期或急變期。實(shí)驗(yàn)室檢查血象：WBC明顯增多，多數(shù)在50109/L-1000109/L，以中性中、晚、桿粒細(xì)胞為主，原粒+早幼粒很少，伴嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多；可伴RBC、BPC升高。骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，分類與血象相似，慢性期原始粒細(xì)胞10%。實(shí)驗(yàn)室檢查中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）：多數(shù)CML患者NAP明顯減低或缺如，CR后可恢復(fù)；與類白血病反應(yīng)、其他骨髓增殖性疾病相鑒別。細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢測：90%患者伴ph即t（9；22）（q34；q11）；bcr/abl融合基因改變。診斷與鑒別診斷依據(jù)血象、骨髓象的典型表現(xiàn)+脾臟腫大，若排除骨髓纖維化、類白血病反應(yīng)及其他脾臟明顯腫大者可做出初步診斷；進(jìn)一步完成NAP、ph染色體及bcr/abl融合基因等檢查以明確診斷。臨床分期慢性期 一般病程約14年。血象主要為中性中、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞，原始粒細(xì)胞5% 10%，骨髓增生明顯活躍至極度活躍，與血象相似。臨床分期加速期 一般39個(gè)月。進(jìn)行性貧血及脾大，常發(fā)熱、體重漸進(jìn)下降、骨痛，慢性期治療有效藥物常耐藥，外周血和/或骨髓原始細(xì)胞與外周血嗜堿粒細(xì)胞，血小板進(jìn)行性減少或增高，可出現(xiàn)Ph1染色體以外的核型異常