微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀

1、細(xì)菌與病毒的感染與致病機制第5章Mechanisms of Bacterial and Viral infection and Pathogenesis Instructor in Dept. of medical microbiology, HMU2009.11.3微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 動物身體提供了有利的生長環(huán)境富含有機營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子提供穩(wěn)定的pH、溫度和滲透壓每一器官又有不同的理化條件但動物體有多變的防御機制少數(shù)細(xì)菌總有致病性許多細(xì)菌具有潛在致病性大多細(xì)菌不具有致病性感染 infection ：病原微生物在宿主體內(nèi)與宿主防御機制相互作用中并引起一定的病理過程 微生物

2、學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀一、正常菌群與條件致病菌人體各部位正常細(xì)菌數(shù)量 正常菌群 normal flora: 分布于人體各部位正常寄居而對人無害的細(xì)菌第一節(jié) 細(xì)菌的感染與致病機制微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 人體各部位常見的正常菌群 部位 主要細(xì)菌種類 皮膚 葡萄球菌、類白喉棒狀桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、丙酸桿菌、非致病性分枝桿菌等 口腔 鏈球菌、奈瑟菌、放線菌、葡萄球菌、乳桿菌、梭菌等 鼻咽腔葡萄球菌、甲型鏈球菌、肺炎鏈球菌、奈瑟菌、擬桿菌等 外耳道 葡萄球菌、類白喉棒狀桿菌、銅綠假單胞菌、非致病性分枝桿菌眼結(jié)膜 葡萄球菌、結(jié)膜干燥桿菌等 腸道 大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌

3、、變形桿菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌、類桿菌、破傷風(fēng)梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等 尿道 葡萄球菌、類白喉棒狀桿菌、非致病分枝桿菌等 陰道 乳桿菌、大腸埃希菌、類白喉棒狀桿菌等 圖例如下頁微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀皮膚上的正常菌群微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀正常菌群的生理作用生物拮抗作用 生物膜 營養(yǎng)作用 免疫作用 作為抗原庫促進(jìn)宿主免疫器官發(fā)育 抑癌、抗衰老作用微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 生物屏障作用機理： 改變pH值 占位性保護(hù)作用 爭奪營養(yǎng) 抗菌素和細(xì)菌素生物膜舉例微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀占位性生物屏障作用微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病

4、機制優(yōu)秀粘膜表面和腸腔間有較厚的細(xì)菌層（大鼠腸切片放大262倍）臨近腸壁組織的細(xì)菌的聚集菌落大鼠腸切片（放大2624倍）共生關(guān)系 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 條件致病菌 條件致病菌 opportunistic pathogen ： 在一定條件下正常菌群或非致病菌引起機體感染 細(xì)菌方面機體方面正常菌群/非致病菌條件致病菌？寄生部位改變菌群失調(diào)免疫功能下降微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀常見的條件感染類型 燒傷時創(chuàng)面化膿菌感染及敗血癥切口化膿性感染泌尿道感染下呼吸道感染念珠菌性陰道炎偽膜性腸炎異位寄生 abnormal habitation微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀二

5、、細(xì)菌的致病機制致病性 ：細(xì)菌侵入機體并在宿主體內(nèi)定居、增殖并引起疾病的性質(zhì) 疾?。荷矬w在一定條件下，由體內(nèi)或體外致病因素引起的一系列復(fù)雜且有特征性的病理狀態(tài) 毒力：表示病原菌致病性的強弱程度半數(shù)致死量 LD50 ：在一定條件下能引起50%實驗動物死亡或感染的最小細(xì)菌屬或毒素量 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀侵襲力產(chǎn)毒性 毒力侵入數(shù)量侵入門徑：呼吸道、消化道、皮膚傷口病原菌入侵、定位繁殖、擴散機體防御細(xì)菌毒素細(xì)菌的致病性微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 一、侵襲力 粘附與定植 adherence and colonization 菌毛粘附于組織細(xì)胞有組織特異性細(xì)胞壁成分膜磷壁酸

6、（LTA） 其它因素生化反應(yīng)變形鏈球菌+乳桿菌-齲齒微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀粘連蛋白膜磷壁酸 G+菌毛受體（糖類）細(xì)菌G- 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 繁殖和擴散毒素和侵襲性酶霍亂弧菌志賀菌傷寒沙門菌透明質(zhì)酸酶：引起組織松散膠原酶：水解膠原蛋白鏈激酶：水解纖維蛋白凝塊卵磷脂酶：水解組織細(xì)胞凝固酶：形成纖維蛋白屏障微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀侵襲性大腸埃希菌引起腸壁的損傷和破壞痢疾微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀侵襲性沙門菌引起小腸壁損傷導(dǎo)致腹瀉全身播散微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀丹毒Erysipelascaused by Streptococ

7、cus pyogenes鏈球菌引起的蜂窩組織炎Child with Streptococcal cellulitis氣性壞疽微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 對機體防御機制的抵抗力 抗吞噬：莢膜、血漿凝固酶、溶血素抗調(diào)理作用：莢膜多糖中的唾液酸、SPA抗sIgA作用 M蛋白肽聚糖補體fibrinogen鏈球菌的防御機制微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀侵襲毒性組織破壞產(chǎn)生疾病宿主暴露 病原菌粘附、侵入聚集和生長暴露局部位點暴露病原菌致病過程圖示微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 外毒素二、產(chǎn)毒性 特征 毒性作用強 肉毒毒素的毒性比內(nèi)毒素強1000萬倍選擇性強，引起特有的病理變化理

8、化穩(wěn)定性差 抗原性強 合成代謝產(chǎn)物G+菌和部分G-菌產(chǎn)生釋放到菌體外，或溶解釋放 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀蛋白質(zhì)，由兩個亞單位組成A亞單位為活性蛋白B亞單位為結(jié)合蛋白活性單位結(jié)合單位A細(xì)胞表面B微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀舉例：霍亂毒素分子結(jié)構(gòu)微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 外毒素的種類和作用 類毒素（無毒抗原）外毒素（極毒抗原）抗毒素（抗毒抗體）免疫動物脫毒0.3-0.4%甲醛toxoidantitoxin受甲醛作用可使其活性蛋白滅活而不影響接合蛋白的抗原性 外毒素刺激機體產(chǎn)生的中和抗體 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀細(xì)菌外毒素疾病作用機制癥狀和體征破

9、傷風(fēng)梭菌痙攣毒素破傷風(fēng)封閉抑制性神經(jīng)元骨骼肌強直性痙攣 肉毒梭菌肉毒毒素肉毒中毒阻止乙酰膽堿釋放肌肉松馳性麻痹 1.神經(jīng)毒素：選擇性地作用在神經(jīng)細(xì)胞引起功能紊亂細(xì)菌外毒素疾病作用機制癥狀和體征白喉棒狀桿菌 白喉毒素白喉抑制蛋白質(zhì)合成腎上腺出血、心肌損傷、外周神經(jīng)麻痹 2.細(xì)胞毒素：作用于細(xì)胞代謝的某一環(huán)，引起代謝障礙 細(xì)菌外毒素疾病作用機制癥狀和體征霍亂弧菌腸毒素霍亂激活腸粘膜腺苷環(huán)化酶，增高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平 腹瀉、嘔吐 產(chǎn)毒型大腸菌腸毒素腹瀉嘔吐、腹瀉金葡菌腸毒素食物中毒刺激嘔吐中樞 嘔吐、腹瀉 3.腸毒素：腸道局部產(chǎn)生，僅作用于局部 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀白喉霍亂破傷風(fēng)梭

10、菌引起的肌肉痙攣微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 細(xì)菌外毒素在醫(yī)藥上的應(yīng)用： 與單抗連接，制備免疫毒素和重組毒素作為導(dǎo)向藥物治療腫瘤 可作免疫調(diào)節(jié)劑增強宿主抵抗力 臨床治療 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀內(nèi)毒素 endotoxin脂多糖 LPS lipopolysacharide 菌體裂解釋放生物毒性化學(xué)穩(wěn)定性G-菌崩解和內(nèi)毒素釋放過程演示微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 分子量大于10萬，分子結(jié)構(gòu)由三部分組成：寡糖重復(fù)單位核心多糖類脂A外膜主要毒性成份脂質(zhì)A：糖磷脂O抗原決定基脂多糖分子結(jié)構(gòu)微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀內(nèi)毒素引起的調(diào)節(jié)因子性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱160 2

11、4小時被破壞，或用強酸、強堿、強氧化劑煮沸30分鐘才滅活 抗內(nèi)毒素抗體人體對內(nèi)毒素敏感微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀內(nèi)毒素的生物學(xué)作用 發(fā)熱反應(yīng) 白細(xì)胞反應(yīng) 低血壓與休克 彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）Shwartzman現(xiàn)象 其它作用保護(hù)性效應(yīng)小劑量LPS可增強機體非特異性抵抗力，有增強抗感染免疫和抗腫瘤免疫作用敗血癥的皮膚表現(xiàn)微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀內(nèi)毒素的檢測鱟試驗（limulus lysate test）最敏感鱟：“馬蹄蟹”，節(jié)肢動物門，無脊椎動物，時存活了3億年的活化石。有開放性血管系統(tǒng)，每只可采血100-300ml，其血清呈藍(lán)色，內(nèi)含血藍(lán)蛋白和外源凝集素。鱟血重金

12、含一種變形細(xì)胞，其裂解產(chǎn)物可與G-菌的內(nèi)毒素和脂磷壁酸等發(fā)生特異性和高靈敏度的凝膠化反應(yīng)。微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀外毒素與內(nèi)毒素的對比區(qū)別外 毒 素內(nèi) 毒 素來源G+菌與部分G-G-菌存在部位分泌到菌外，少數(shù)是崩解釋出細(xì)胞壁組分，菌裂解后釋出化學(xué)成分蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性6080，30分鐘 160，24小時 作用方式與受體結(jié)合細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)毒性作用強，對組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱，引起發(fā)熱、白細(xì)胞增多、微循環(huán)障礙、休克、DIC等抗原性強，刺激機體產(chǎn)生抗毒素；脫毒形成類毒素弱，抗體作用弱微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀三、細(xì)菌的感染途徑1外源性感染 e

13、xogenous infection 病人 帶菌者 患病及帶菌動物鼠疫、狂犬病、炭疽、鸚鵡熱、瘋牛病2內(nèi)源性感染 endogenous infection 主要來源于正常菌群 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 感染途徑途 徑 方 式 疾 病 舉 例 呼吸道感染氣溶膠，飛沫方式吸入 肺結(jié)核、白喉、百日咳消化道感染糞-口方式，食入 傷寒、痢疾、食物中毒泌尿生殖道感染性接觸，血液或粘膜損傷 淋病、梅毒等 創(chuàng)傷性感染皮膚、粘膜創(chuàng)傷、破損 皮膚化膿感染，破傷風(fēng)經(jīng)血感染輸血、注射、針刺 細(xì)菌敗血癥 媒介昆蟲感染密切接觸、叮咬 鼠疫，沙門菌病多途徑感染經(jīng)消化、呼吸、創(chuàng)傷等結(jié)核及炭疸桿菌感染微生物學(xué)細(xì)菌

14、與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀四、細(xì)菌的感染類型隱性感染 細(xì)菌能在體內(nèi)生長繁殖，但宿主無明顯臨床癥狀機體免疫力較強，入侵的病原菌數(shù)量少或毒力較弱 顯性感染 機體受到嚴(yán)重?fù)p害，出現(xiàn)明顯的臨床癥狀和體征機體抵抗力弱，或入侵細(xì)菌毒力強，數(shù)量大 傳染?。河袀魅拘缘牟≡鸬娘@性感染 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀按感染發(fā)生部位與性質(zhì)局部感染全身感染（1）毒血癥 toxemia 細(xì)菌在局部繁殖，不入血，僅外毒素入血引起全身中毒癥狀 （2）菌血癥 bacteremia 由原發(fā)部位侵入血流，到達(dá)其它部位，但未在血中大量繁殖（3）敗血癥 septicemia 細(xì)菌侵入血流后并在血中大量繁殖，造成機體嚴(yán)重

15、損傷和全身中毒癥狀者 高熱、皮膚和粘膜瘀斑、肝脾腫大等 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀（4）膿毒血癥 pyemia 化膿性細(xì)菌在引起敗血癥的同時，又播散至其他許多組織或器官，引起轉(zhuǎn)移性化膿病灶 帶菌狀態(tài) carrier state 經(jīng)過顯性感染和隱性感染后，致病菌未被及時清除而繼續(xù)存于體內(nèi)，與機體免疫力形成相對的平衡狀態(tài)帶菌者：處于帶菌狀態(tài)的宿主 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀細(xì)菌的毒力，包括侵襲性酶和毒素內(nèi)、外毒素的主要區(qū)別細(xì)菌全身感染的類型病毒侵入機體的方式與傳播途徑病毒感染類型 第二節(jié) 病毒的感染與致病機制微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀pandemic cause

16、d by fluAgony caused by poliovirus微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀一、病毒的傳播途徑水平傳播 horizontal transmission 指病毒在人群中不同個體之間的傳播 垂直傳播 vertical transmission 母體的病毒經(jīng)胎盤或產(chǎn)道由親代傳播給子代的方式 HBV、CMV、HIV和風(fēng)疹病毒 畸形胎兒 死胎 受感染胎兒 正常胎兒 （死亡+） （流產(chǎn)、死產(chǎn)） （疾?。┨翰《靖腥竞蠊⑸飳W(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 呼 吸 道空氣、飛沫、痰、唾液或皮屑正粘病毒（流感病毒）、副粘病毒，鼻病毒、水痘病毒和腺病毒 消 化 道污染的水或食物脊

17、髓灰質(zhì)炎病毒、其他腸道病毒、輪狀病毒、HAV及HEV 眼及泌尿生殖道 接觸（直接或間接）、游泳池、性交HIV、HSV-1、HSV-2、CMV、HPV、腺病毒及腸道病毒70型等 破損皮膚吸血昆蟲、狂犬腦炎病毒、狂犬病病毒等 血 液輸血注射、器官移植HIV、HBV、HCV、CMV 感染途徑 傳播方式與媒介 病毒種類 經(jīng)胎盤或產(chǎn)道 宮內(nèi)、分娩產(chǎn)道、哺乳 風(fēng)疹病毒、HIV、HBV、CMV 人類病毒的感染途徑微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀局部感染 local infection 全身感染 systemic infection 從入侵部位經(jīng)血流或神經(jīng)系統(tǒng)向全身或到達(dá)遠(yuǎn)離入侵部位播散，進(jìn)入機體血液系

18、統(tǒng)稱 病毒血癥 viremia 第一次病毒血癥 第二次病毒血癥 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀二、病毒感染類型隱性感染 inapparent viral infection 病毒進(jìn)入機體后，不引起臨床癥狀 病毒攜帶者（viral carrier） 可在體內(nèi)增殖并向外界播散，是重要的傳染源微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀 顯性感染 apparent viral infection急性病毒感染 acute viral infection 潛伏期短、發(fā)病急，數(shù)日或數(shù)周恢復(fù) 又稱病原消滅型感染，機體內(nèi)特異性抗體可作為感染證據(jù) 持續(xù)性病毒感染 persistent viral infect

19、ion 機體免疫力低下，無力清除病毒；病毒抗原性弱，機體難以產(chǎn)生免疫應(yīng)答予以清除；病毒存在于受保護(hù)部位或病毒發(fā)生突變，逃避宿主免疫作用；病毒基因組整合于宿主基因組中，與細(xì)胞長期共存微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀慢性病毒感染 chronic viral infection 病毒持續(xù)存在于機體，不斷排出。 病程長達(dá)數(shù)月或數(shù)十年 HBV、CMV、EBV 潛伏性病毒感染 latent viral infection 病毒基因組潛伏，無病毒體，不能分離出病毒，在某些條件下病毒被激活，增殖出現(xiàn)臨床癥狀，可檢測出病毒。HSV導(dǎo)致的唇部單純皰疹慢發(fā)病毒感染 slow virus infection 長

20、潛伏期后出現(xiàn)慢性、進(jìn)行性疾病、常導(dǎo)致死亡AIDS、亞急性硬化性腦炎（SSPE）持微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀三、病毒的致病機制病毒致病作用表現(xiàn)在細(xì)胞和機體兩個水平上 急性病毒感染時細(xì)胞和宿主的反應(yīng) 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀病毒感染對宿主細(xì)胞的致病作用 1.溶細(xì)胞型感染 病毒的殺細(xì)胞效應(yīng) cytocidal effect 主要見于無包膜、殺傷性強的病毒 主要機制：阻斷細(xì)胞大分子合成。細(xì)胞溶酶體結(jié)構(gòu)和通透性的改變 。病毒抗原成份也可插入細(xì)胞膜表面，引起抗原改變，造成細(xì)胞融合，或引起免疫性細(xì)胞損傷。病毒產(chǎn)生的毒性蛋白對細(xì)胞的毒性作用病毒感染對細(xì)胞器的損傷 致細(xì)胞病變作用 cy

21、topathic effect， CPE 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀細(xì)胞病變效應(yīng) cytopathic effect，CPE 大多數(shù)病毒在敏感細(xì)胞內(nèi)增殖后，會引起細(xì)胞病變，在體外培養(yǎng)時可表現(xiàn)為細(xì)胞圓縮、溶解、脫落、融合、形成包涵體，甚至死亡 細(xì)胞病變效應(yīng)A：未感染病毒的HeLa細(xì)胞；B：被柯薩奇病毒B3感染后，細(xì)胞變圓、皺縮，細(xì)胞折光性減弱；C：被腺病毒感染后，細(xì)胞腫脹，折光性增強，呈葡萄狀排列。200 50%組織細(xì)胞感染量 TCID50:根據(jù)有無細(xì)胞病變來判斷病毒感染性和毒力的指標(biāo) 微生物學(xué)細(xì)菌與病毒的感染與致病機制優(yōu)秀Enterovirus cytopathic effect in African Green Monkey Kidney Cells Syncytia - Multinuclear Cell, Respond to the expression of measles virus genesHCE showing CPE. Conventional tube culture, Phase contrast microscopyEarly cytopathic effect of human metapneumovirus in rhesus monke