《肺癌化療的新進(jìn)展》最新ppt

1、 肺癌化療的新進(jìn)展肺 癌發(fā)病率在大多數(shù)國(guó)家明顯 ，發(fā)達(dá)國(guó)家男性惡性腫瘤首位，女性為第2、3位。我國(guó)近30年發(fā)病率亦明顯 ，尤其在大城市和工礦區(qū)，在城市占男性惡性腫瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。從我國(guó)分布來看，上海、北京、東北和沿海幾個(gè)大城市死亡率最高，云南有二個(gè)高發(fā)區(qū)宣威和個(gè)舊。肺 癌NSCLC 80%，腺/鱗癌比例 ，III/IV期 65%占惡性腫瘤死亡人數(shù)1/3死亡人數(shù)較乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和還多80%-90%的肺癌病人最終死于肺癌FemalesMales80604020 01930194019501960197019801990 199780604020 019

2、30194019501960197019801990 1997UterusBreastPancreasOvaryStomachLung and bronchusColon and rectumPancreasLiverProstateStomachLung and bronchus Colon and rectumLeukemiaRate per 100,000Rate per 100,000YearYearCANCER MORTALITY RATES: USA 2002 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 19

3、30-1997Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997 小 細(xì) 胞 肺 癌小細(xì)胞肺癌(SCLC)SCLC約占肺癌20-25%通常與吸煙有關(guān)。生物學(xué)特性惡性程度高，確診時(shí)大多為III/IV期，勝床上分局限期和廣泛期，僅少數(shù)周圍型早期患者可手術(shù)治療。局限期首選化、放療綜合治療，效果好者選擇性的輔以手術(shù)。廣泛期首選化療，效果好者選擇性放療。小細(xì)胞肺癌 ( SCLC )最大的特點(diǎn)是早期運(yùn)處廣泛轉(zhuǎn)移，確診時(shí)70-90%病人已有臨床或亞臨床淋巴M或血行M。不治療MST僅為6-8W，在診斷時(shí)尚未轉(zhuǎn)移的小部分病人不治療

4、MST為12-15W。對(duì)化、放療敏感，近期療效好但治愈率低，90%以上小細(xì)胞肺癌患者治療后復(fù)發(fā)急需新藥物及治療方法。小細(xì)胞肺癌的治療結(jié)果局限期 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 1016M 5年生存率 18%廣泛期 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 612M 5年生存率 1%2%小細(xì)胞肺癌的治療：局限期聯(lián)合化療 ( 適當(dāng)增大劑量 ) EP 依托泊苷+順鉑 CDE 環(huán)磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 46個(gè)周朝,增加療程無明顯臨床意義放射治療 減少局部復(fù)發(fā)率有可能提高5%的生存率 可能增高治療相關(guān)的死亡率 早期治療及合并化療更有效 小細(xì)胞肺癌的治療：廣泛期聯(lián)合化療

5、 ( 46 ) 周期 EP/EC：依托泊苷+順鉑或卡鉑 CAO： 環(huán)磷酰氨+阿霉素+長(zhǎng)春新鹼放療 減少局部復(fù)發(fā)率 未提高生存率小細(xì)胞肺癌有效的藥物單藥有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11單藥有效率在30%以下或有待證實(shí) BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU國(guó)內(nèi)SCLC綜合治療的結(jié)果年代 化療方案 例數(shù) 生存率19751981 COPP 157 7%(5年)19831988 COME 428 19%(5年)19891992 CE-CAP 198 24%(3年)SCLC有效

6、的化療方案COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d37 3周為1周期，23周期為一療程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周為1周期，23周期為一療程 SCLC有效的化療方案EP VP-16 100mg/m2 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周為1周期，23周期為一療程CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 i

7、v d37 4周為1周期，23周期為一療程CODE DDP 25mg/m2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周為一療程 SCLC的治療現(xiàn)狀DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的緩解率可高達(dá)90%80%90%病人在完成治療的數(shù)月后復(fù)發(fā)急需二線治療由于耐藥性產(chǎn)生，一般二線治療的效果很差SCLC治療的新選擇1996年Topotecan (TPT)的療效首次在一線治療失敗的晚期卵巢癌

8、病人中得到驗(yàn)證1998年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)TPT用于治療一線化療失敗的SCLC，為SCLC的治療開辟了新的途徑TPT與其它藥聯(lián)合用藥順序先DDP后TPT，腎小管亞臨床毒性可增加骨髓毒性先VP16后TPT，可有協(xié)同作用先TPT后G-CSF (先G-CSF或同時(shí)注射可增強(qiáng)TPT 骨髓抑制2-3倍)苯妥英鈉可增加TPT的清除影響療效丙磺舒可降低TPT清除要注意劑量 TPT單藥與CAO聯(lián)合化療比較大量臨床資料顯示 TPT單藥與CTX+ADM+VCR三藥聯(lián) 合 化療在二線治療復(fù)發(fā)性SCLC具有同樣 的療效和安全性TPT與CAO化療方案TPT TPT 1.5mg/m2 30分鐘靜脈滴注 連續(xù)5天 21

9、天一個(gè)周期CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期TPT與CAO比較 TPT CAO病例數(shù) 107 104 完全緩解 0 1.0%部分緩解 24.3% 17.3%疾病穩(wěn)定 19.6% 11.5% 疾病惡化 45.8% 52.9%CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257TPT與CAO比較 TPT CAO N=107 N=104 中位時(shí)間緩解朝(W) 14.1 14.6進(jìn)展時(shí)間(W) 13.3 12.1 生存時(shí)間(W) 24.7 22.0 P=NSTPT與CAO毒性比較TPT在38%的療程中出現(xiàn)IV度中性

10、粒細(xì)胞減少癥，而CAO組的發(fā)生率為51%，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異TPT組易出現(xiàn)貧血和血小板減少癥CAO組更多見非血液學(xué)毒性 (惡心、嘔吐、尤其是神經(jīng)毒性)，并需減量TPT治療復(fù)發(fā)SCLC研究者 病例 CR PR CR+PR MSTArdizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9MPerez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0WEckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6WSCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7Wvon Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7WTPT II期臨床試驗(yàn) (EORTC)300例復(fù)發(fā)SCLC分為敏感病人(一

11、線化療后3個(gè)月以上復(fù)發(fā))和耐藥病人(一線化療中惡化或化療后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā))總RR22%,敏感組38% (6例CR),耐藥組6.4% (病情惡化多),兩組顯著性差異SD中耐藥組40%，敏感組31%RT7.6月，緩解病人的MST12.5月，敏感組MST6.9月，耐藥組MST4.7月P=0.0027TPT II期臨床試驗(yàn) (RORTC)TPT耐受性較好中性粒細(xì)胞減少非累積性敏感和耐藥組的副作用發(fā)生率相似IV度血液學(xué)副作用的中位持續(xù)時(shí)間為7天或更短非血液學(xué)毒性輕微，嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)少見，不需常規(guī)預(yù)防性給藥。TPT單藥治療SCLC的療效治療 劑量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例)

12、 (例) (%)二線 1.5 74 3 5 10.8二線 1.5 92 7 13 21.7二線 1.5 98 1 8 9.2二線 1.5 28 0 3 10.7二線 1.5 107 0 26 24.3二線 1.2* 45 1 6 15.6一線 2.0 48 0 19 39.6一線 1.2* 44 2 20 50.0*中華腫瘤雜志,2001,Vol23,No.2:155-158TPT的III/IV度血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性 病例數(shù)(141) 百分率 周期數(shù)(286) 百分率白細(xì)胞減少 127 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N減少 115 199 I

13、II度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8血小板減少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb減少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7*中華腫瘤雜志2001,Vol23,No.2:155-158TPT在10%以上患者出現(xiàn)的非血液學(xué)毒性毒性反應(yīng) 例數(shù)(141) WHO毒性分級(jí) I+II III+IV IIV 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) %惡心嘔吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1厭食 75 53.1 8 5.6 83 58.8疲勞 54 38.2 11 7.7 65

14、 46.0乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0脫發(fā) 28 19.7 1 0.7 29 20.5腹瀉 16 11.2 4 2.8 20 14.1疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0*中華腫瘤雜志2001,Vol23,No.2,155158TPT總結(jié)I期臨床試驗(yàn)復(fù)發(fā)SCLC患者PR達(dá)8個(gè)月II期臨床試驗(yàn)初治SCLC有效率39%，平均生存期10個(gè)月TPT是SCLC一線和二線有效的藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效，63%有N系統(tǒng)癥狀緩解輕度腎功能損害及肝功能不全病人不必調(diào)整劑量TPT+其它聯(lián)合TPT+DDP+PaclitaxelTPT+CTX 有效率29%TPT+CBP+Paclitaxel

15、TPT+VP16 先用VP16有協(xié)同作用TPT+IFO 有效率4570%PCT方案一線治療ED-SCLC PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number 80 88 88IV tox (%) 33 27 39Tox Dea (%) 7 6 8MTTP (mo) 7 5 6MS (mo) 12 9 111-y sur (%) 50 28 43*Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184非 小 細(xì) 胞 肺 癌UICC肺癌TNM分期(1997)T：原發(fā)腫瘤 T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù) TX：僅痰癌細(xì)

16、胞 T1：3cm，未累及主支氣管 T2：任何一條，3cm、累及主支氣管但距隆突2cm、累及臟層胸膜、擴(kuò) 展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、縱隔胸膜、心包、距隆突1cm，CT的敏感性79%，特異性89%，假陽性率40%Detterbeck FC, et al. 2001非小細(xì)胞肺癌輔助化療的療效52個(gè)隨機(jī)研究的Meta分析：n=9387手術(shù)VS手術(shù)+化療含鉑方案死亡危險(xiǎn)減少13%生存率2年增加3%5年增加5%結(jié)論：有輕微好處傾向，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著不完全性切除術(shù)后的局部晚期NSCLC治療不完全性切除術(shù)后的局部晚期NSCLC，推薦術(shù)后放療和含鉑方案的化療STANDARD THERA

17、PY OF NSCLCSTAGESTANDARDINVESTIGATIONALISurgeryNeo/Adj. chemotherapychemopreventionIISurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapychemopreventionIII ASurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapychemoradiotherapyinduction therapyIII BChemoradiotherapyInduction therapyIVChemotherapy +/-New Drugs radiationReaso

18、ns for inoperability in patients with lung cancerDistant metastasisInvolvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinomaMediastinal lymph node metastasisSuperior vena cava obstructionMalignant cell in pleural effusionRecurrent laryngeal nerve paralysis from carcinomaHistologic diagnos

19、is of small cell carcinomaCHEMOTHERAPY OF NSCLCOptionsPalliative chemotherapyAdjuvant chemotherapyNeo-adjuvant chemotherapyExperimental treatment in Stage I to III AIn combination with surgery and/or radiotherapyCurative intentionStandard treatment in Stage III B and IV - palliativeImprovement of tu

20、mor-related symptomsImprovement of quality of lifeProlongation of Survival對(duì)NSCLC有效的化療藥物90年代以前 90年代以后Cisplatin/Carboplatin VinorelbineEtoposide/Teniposide Paclitaxel/DocetaxelVinblastine/Vindesine GemcitabineMitomycin-C Irinotecan/TopotecanIfosfamide Edetvexate(ETX)Doxorubicin單藥對(duì)NSCLC的療效(90年代) 藥物 有效率

21、(RR)% 藥物 有效率(RR)% DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN 8 VLB 16-20 CCNU 10 對(duì)NSCLC有效的新藥阻止DNA合成的藥物 雙氟脫氧胞苷(健擇、Gemcitabine、GEM) 乙基脫氮氨喋呤(依打曲沙、Edetvexate、ETX)抑制紡錘體功能的藥物 失碳長(zhǎng)春堿(諾維本、Navelbine、NVB) 紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX) 紫杉特爾(泰素蒂、Decataxel、Taxotere、

22、DTX)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 伊立替康(Innotecan、CPT-11) 拓?fù)涮婵?Topotecan、TPT)新藥單藥對(duì)NSCLC的療效藥物與劑量 病例數(shù) RR(%) MST 1年生存率PTX250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7%PTX200mg/m2 25 24 40w 40%DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45%GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NAGEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35%CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NATPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NANVB30

23、mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%Supportive CareversusSupportive Care+Chemotherapy No. MST(wks) 1Yr. SurvivalStudy Chemo Pts. Chemo SC Chemo SCRapp et al CAP 137 24.7 17 21% 14% VP 32.6 26% 14%Woods et al VP 188 27 17 24% 17%Quoix et al VP 46 28 10 24% 11%Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19% 12%Kassa et al VP

24、 87 22 16.5 21% 13%Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38% 12%Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30% 20% MECCullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28% 18%Heising et al VpCarbo 48 29 11 28% 18% Improves survival versus BSC Median, 2 mo 1-yr, 10% Hazard Rate Reduction of 26% Relieves symptoms: 66%78% in stage II

25、I/IV Improves QOL Cost-effectiveCISPLATIN-BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLCTaxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC Arms MS 1YS 2YS PTX 7M 36% 10% BSC 6M 28% 1% DTX 6M 25% 12% BSC 4.6M 15% 0IV期NSCLC隨機(jī)臨床試驗(yàn)治療方案 1年生存率支持治療 15%90年代前DDP 25%聯(lián)合化療新藥單藥化療 25%DDP+NVB/PTX/GEM 35%Carbo+PTX治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的再處理PS 0-2：全身化療 P

26、S 2：最佳支持治療 彌漫性腦轉(zhuǎn)移：姑息性全腦外照射 孤立轉(zhuǎn)移灶：手術(shù)切除或外照射NSCLC聯(lián)合化療方案(1)CAP CTX 500mg/m2 iv d 1、2 ADM 40mg/m2 iv d 1 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天為一周期EP VP16 80-100mg/m2 iv d 1-3 DDP 60-120mg/m2 iv d 1 21天為一周期NSCLC聯(lián)合化療方案(2)MVP MMC 8mg/m2 iv d 1 VDS 3mg/m2 iv d 1、8 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天為一周期MIP MMC 6mg/m2 iv d 1 IFO 3g/

27、m2 iv d 1 (加Mesna) DDP 50mg/m2 d 1 21天為一周期NSCLC聯(lián)合化療方案(3)ICE IFO 1.2g/m2 iv d 1-3 CBP 300mg/m2(AUC 5-6) iv d 1 VP16 80mg/m2 iv d 1-3 21天為一周期NSCLC聯(lián)合化療方案(4)NP NVB 30mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 21天為一周期TP Taxol 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天為一周期NSCLC聯(lián)合化療方案(5)GP GEM 1000mg/m2 iv d 1、8、1

28、5 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 28天為一周期DP DTX 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天為一周期Cumulative Phase II Data of New Drugs Combined with Platinum Pt No RR MST 1 Year*Gemzar 436 45 10.061*Vinorelbine 328 41 8.8 37*Paclitaxel 619 42 9.338 Docetaxel 255 35 8.2 58 Irinotecan 185 44 7.9 NRBunn et al, Clin Can

29、cer Res 1998, 5:1087-1100* FDA Approved 1st Line TreatmentRANDOMIZEStratification Performance status0-1 vs. 2 Weight loss inprevious 6 months5% Disease stage IIIB or IV Presence or absence of brain metsArm A: Cisplatin + PaclitaxelTaxol: 135 mg/m2 over 24 hours, day 1Cisplatin: 75 mg/m2 day 2, 3-wee

30、k cycleArm B: Cisplatin + GemcitabineGemcitabine: 1,000 mg/m2 days 1,8,15Cisplatin: 100 mg/m2 day 1, 4-week cycleArm C: Cisplatin + DocetaxelTaxotere: 75 mg/m2 day 1Cisplatin: 75 mg/m2 day 1 3-week cycleArm D: Carboplatin + PaclitaxelTaxol: 225 mg/m2 over 3 hours, day 1Carboplatin: AUC 6.0 day 1 3-w

31、eek cycleECOG 1594 - Randomized Phase III for 4 Commonly Used Chemotherapies for NSCLCSchiller JH, et al, NEJM 2002; 346(2):92-98TCGCTxCTCbN288288289290Median Age 62 64 63 63% PS2 6% 5% 6% 5% Stage IV89%86%86%86%ORR (%)21%22%17%17%TTP (m) 3.44.2*3.73.1 MST (m) 7.88.17.48.11-yr Survival 31%36%31%34%2

32、-yr survival (%) 10%13%11%11%ECOG 1594 - Efficacy Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly & Company*p=0.02 TC GC TxC TCbNeutropenia 18/57 24/39 21/48 20/43Thrombocytopenia 4/2 22/28 2/1 8/2Anemia 12/1 27/1 13/2 9/1Febrile neutropenia 2/14 1/3 1/10 0/4Bleeding 1/0 2/0 0/0 1/0Vomiting 3/21 7/28 3

33、/18 2/6Neuropathy 5/0 9/0 5/0 10/0Hypersensitivity 2/1 0/0 5/2 1/1 Renal 3/0 6/2 3/0 1/0ECOG 1594 - Toxicities (G3%/G4%)Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly & CompanyTTP ( Time To Progression )TTP延長(zhǎng)意味著總生存期延長(zhǎng) TTP是指病人隨機(jī)入組到疾病進(jìn)展的時(shí)間，純粹反映了藥物的療效，TTP的延長(zhǎng)直接改善了病人的無癥狀生存期和生存質(zhì)量。TTP和ST都是評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物的重要指標(biāo)。 Richa

34、rd Pazdur,MD. FDA藥物評(píng)價(jià)中心腫瘤產(chǎn)品主任對(duì)于同一病人，在二、三線治療給予病人生存機(jī)會(huì)相同的情況下，一線治療的TTP將直接影響總生存期，TTP延長(zhǎng)意味著總生存期的延長(zhǎng)。Phase II studies of new drugs + DDP or CBP No.of No.of Total Median Survival Agent studies patients CR+PR(%) (Weeks)NVB+DDP 7 328 135(41) 38PTX+DDP 8 286 121(42) 42PTX+CBP 8 333 137(46) 38DTX+DDP 5 255 88(35)

35、 35GEM+DDP 6 245 114(47) 57CPT-11+DDP 7 185 81(44) 34TPT+DDP 1 22 3(22) 32 Standard 1stLine Regimens in NSCLC Comparison of Efficacy No. Total No. Response Med.Surv 1 yr Trials Pts. Rate (mos) SurvCBP+PTX 4 889 24% 8.6 37%DDP+GEM 6 1144 30% 8.7 37%DDP+DTX 3 843 29% 9.1 39%DDP+NVB 5 1215 28% 8.9 37%Platinum-Based Regimens in NSCLC Comparison of Toxicities No. No. Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials Pts. WBC Plt Neu Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 889 15% 0% 15% 10% 80%DDP+GEM 6 1144 25% 18% 11% 1%