創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)沉旭中科院上海藥物研究所

1、化學(xué)與生物學(xué)的橋梁創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)沈 旭1一、概 述2藥物（Drugs): Chemicals that prevent disease or assistant in restoring health to diseased individuals.藥物化學(xué)（Medicinal chemistry）：Branch of science that provides these drugs either through discovery or through design.古代：經(jīng)驗(yàn) （神農(nóng)嘗百草）2個(gè)世紀(jì)前：天然產(chǎn)物改造上個(gè)世紀(jì)：化學(xué)合成當(dāng)代藥物化學(xué)：“多學(xué)科協(xié)同作戰(zhàn)”3 藥物發(fā)展的歷史概

2、述419世紀(jì)前，對(duì)人體正常和反常機(jī)能的認(rèn)識(shí)非常落后，不能提供理解藥效最起碼的基礎(chǔ)知識(shí)；同時(shí)，將疾病和死亡看得神圣，用一種獨(dú)裁式的教條來(lái)處理。臨床實(shí)踐往往服從權(quán)威，而忽略顯而易見(jiàn)的事實(shí)兩個(gè)荒唐的例子：1765年Lind發(fā)現(xiàn)金雞納樹(shù)皮(cinchona bark)能治療瘧疾，并為此制定了一個(gè)治療方案。但是，到1804年Johnson斷言這一方案不安全，只能在退燒后使用；因此，他建議在瘧疾發(fā)病的早期用大劑量的甘汞(氯化亞汞)治療這一致命的方案被用了40年。所謂的制定“科學(xué)”治療疾病的嘗試在不斷地進(jìn)行著，但多數(shù)情況比純經(jīng)驗(yàn)的方案更糟。Jame Gregory (1735-1821)提出了對(duì)抗療法(al

3、lopathy)，他制定了一個(gè)方案，包括放血、催吐(讓病人嘔吐)、吃瀉藥，直到病癥被壓下去。許多病人死于對(duì)抗療法。這種狀抗一直維持到19世紀(jì)初，Hahnemann提出順勢(shì)療法(homoeopathy):同類治療同類(like cures like)以毒攻毒藥物的活性可以通過(guò)稀釋加強(qiáng)(activity can be enhanced by dilution)Hahnemann曾建議將藥物稀釋成1:1060，這顯然式荒謬的，因?yàn)檫@樣的藥物濃度相當(dāng)于在海王星大小的容器內(nèi)只有一個(gè)藥物分子。5醫(yī)用藥物 (Drug in Medicine)藥物是多年來(lái)治療疾病的主要手段，相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)期內(nèi)天然產(chǎn)物(主要是

4、植物)在治療 疾病中起主導(dǎo)作用，直到1920年，合成化合物用于治療疾病現(xiàn)代制藥工業(yè)開(kāi)始?，F(xiàn)在，天然產(chǎn)物依然是藥物的主流，但多數(shù)藥物還是合成藥物。這些藥物遵循著同樣的藥理學(xué)原理近年來(lái)，生物技術(shù)產(chǎn)品，如抗體、酶和一些調(diào)節(jié)蛋白(激素、生長(zhǎng)因子等)正在成為治療制劑的另一來(lái)源。盡管這些生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)方法不同于化學(xué)藥物，但他們遵循著同樣的藥理學(xué)原理?；蚝图?xì)胞療法還處在“發(fā)展”階段，他們將是藥物研究的新領(lǐng)越。主導(dǎo)人工基因的設(shè)計(jì)、傳輸、控制基因?qū)爰?xì)胞的原理不同于傳統(tǒng)藥物，遵循著新的藥理學(xué)原理。這不是本課程的內(nèi)容。6許多世紀(jì)以來(lái)，人們化了很大的精力從草藥中尋找治療疾病的藥物。19世紀(jì)，由于分析和合成化學(xué)

5、的發(fā)展，標(biāo)志著藥物研究的重大轉(zhuǎn)變，一些生物堿被純化，一些簡(jiǎn)單的有機(jī)分子，如乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林)被合成。然而，真正現(xiàn)代藥物的歷史應(yīng)從1930年代磺胺(sulfonamide)藥物用于抗菌開(kāi)始。今天，相當(dāng)一部分疾病能用化學(xué)藥物治愈或控制細(xì)菌和真菌感染、肺炎、腸胃炎和心血管疾病，一部分癌癥和一些白血病。20世紀(jì)初，醫(yī)生必須記住所有藥的性能，今天沒(méi)有人能記住所有藥的特性，現(xiàn)有用于治療疾病的藥物大約有60008000種。7藥物發(fā)現(xiàn)的歷史可以追尋到遠(yuǎn)古時(shí)期，公元前2100年，亞美尼亞人用黏土做成片劑治療疾病，他們用楔形文字寫(xiě)成了兩欄型建議書(shū)。荷馬時(shí)代的希臘，醫(yī)生

6、用藜蘆(hellebore)和小扁豆肉的湯治療疾病。醫(yī)藥之父希波克拉底(Hippocrates, 約公元前460-約公元前370)用油和草藥湯劑治療疾病伽林(Galen, 古希臘名醫(yī)及有關(guān)醫(yī)術(shù)的作家，解剖學(xué)家、內(nèi)科醫(yī)生。他的理論奠定了歐洲醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)直至文藝復(fù)興時(shí)期)也用類似的方法治療疾病。草藥的藥用性質(zhì)和毒性逐漸被認(rèn)識(shí)。普盧塔克(Plutarch, 古希臘傳記作家和哲學(xué)家。他寫(xiě)的 希臘羅馬名人比較列傳，曾被莎士比亞用在他的古羅馬戲劇中)描述了馬可.奧里利烏斯(Marcus Aurelius，羅馬皇帝兼斯多葛派哲學(xué)家,121-180)的軍隊(duì)的士兵吃了蕪箐后全部死亡，蕪箐含有烏頭堿。13世紀(jì)，威尼

7、斯培養(yǎng)了第一批藥劑師。中世紀(jì)，人們根據(jù)發(fā)源于希臘、發(fā)展于阿拉伯的方法選取藥材，并且開(kāi)始在園林中種植草藥。1635年，路易斯三世在他的醫(yī)生的建議下，建立了專門(mén)種植草藥的皇家植物園，進(jìn)行藥物的理論和實(shí)踐研究。人們逐漸地掌握了比較精確的草藥治療方法，1882年法國(guó)出了一部藥典，其中描述了52中草藥的性質(zhì)。8西藥發(fā)展的歷程談到西藥發(fā)展的歷程，不得不談一談19世紀(jì)現(xiàn)代化學(xué)，特別是有機(jī)化學(xué)發(fā)展的歷史拉瓦錫(1743-1794,法國(guó)化學(xué)家, 氧發(fā)現(xiàn)者)奠定了現(xiàn)代化學(xué)基礎(chǔ)，到19世紀(jì)化學(xué)獲得了飛速發(fā)展，特別是分析化學(xué)和有機(jī)化學(xué)。1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成

8、化學(xué)基礎(chǔ) 生藥學(xué)(pharmacognosy)被生理化學(xué)代替目的不是從全世界大量的植物中尋找藥劑，而是從特定的藥用植物中發(fā)現(xiàn)活性成分，植物化學(xué)得到發(fā)展。1803年，德國(guó)藥劑師Friedrich Sertrner從鴉片中提取獲得了嗎啡，這是第一個(gè)獲得的純生物堿。1816年，法國(guó)藥劑師Pierre Pelletier從吐根樹(shù)中提取獲得吐根堿(emetine，用作催吐劑,祛痰劑和殺阿米巴劑)。1819年P(guān)elletier與同事Joseph Caventou合作，獲得了純的番木鱉堿(strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎寧(quinine)； 1820年他們又獲得秋水仙堿(colch

9、icine)。1828年，獲得了煙堿(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鴉片中提取的堿質(zhì), 用以鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)咳,催眠等)和阿托品(atropine)。91875年，英國(guó)醫(yī)師和植物學(xué)家William Withering用毛地黃(foxglove)治療浮腫，早在1799年Ferriar發(fā)現(xiàn)毛地黃對(duì)心臟病有治療作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分別分離從毛地黃中分離得到了糖苷。1860年，Niemann分離獲得了可卡因(cocaine)，并發(fā)現(xiàn)能麻木他的舌頭；1879年Von Arep發(fā)現(xiàn) 皮下注射可卡因有麻

10、醉作用，1884年Hall將其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神經(jīng)阻滯作用。古代，毒扁豆(Calabar bean)被非洲人用于檢驗(yàn)是否有罪如果吃了以后嘔吐，就認(rèn)為征兆消失，被審判者無(wú)罪。1864年分離獲得了毒扁豆堿。1875年，從麥角蘑菇分離到麥角素(ergotinine)。101888年，Bayer公司的制藥部門(mén)上市了鎮(zhèn)痛藥乙酰對(duì)氨苯乙醚(非那西汀)和第一個(gè)安眠藥索佛拿，1899年上市了抗炎/鎮(zhèn)痛藥阿司匹林(aspirin,乙酰水楊酸)。1907年，Paul Ehrlich合成了撒爾佛散(salvarsan)，引入了化學(xué)治療的概念。撒爾佛散是治療梅毒的特效藥，它使Ehrli

11、ch獲得1908年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 Ehrlich(1854-1915)德國(guó)細(xì)菌學(xué)家，他是橫跨19世紀(jì)和20世紀(jì)最偉大的藥學(xué)家之一，首次引入受體的概念，對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代藥物研究的新局面。我們將還會(huì)介紹他關(guān)于受體的工作。在受體方面作出貢獻(xiàn)的還有ernard(1813-1878, 法國(guó)生理學(xué)家)、Pasteur(1822-1895, 法國(guó)化學(xué)家 、細(xì)菌學(xué)家)、Koch(1843-1910, 德國(guó)細(xì)菌學(xué)家, 醫(yī)學(xué)家, 結(jié)核菌、霍亂菌發(fā)現(xiàn)者, 曾獲1905年諾貝爾生理學(xué)-醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))、Lister(1827-1912, 英國(guó)外科學(xué)家, 近代無(wú)菌手術(shù)法的確立者)。盡管發(fā)生了兩次世界大戰(zhàn)，制藥工

12、業(yè)依然發(fā)展蓬勃。1889年在巴黎世界博覽會(huì)上，Basel制藥公司展出了一系列藥物：抗敗血癥藥物、抗風(fēng)濕藥物、洋地黃和生物堿。并且，國(guó)際上第一次在制藥工業(yè)中建立類似大學(xué)和研究所的研究部門(mén)。這種模式非常有效，主導(dǎo)了20世紀(jì)的藥物研究。19001934年，一系列藥物上市：抗寄生蟲(chóng)藥物、巴比妥酸(安眠藥)、有機(jī)汞制劑(利尿)、高碘化合物(X-光造影劑，用于診斷)。同一時(shí)期，發(fā)現(xiàn)了一系列內(nèi)源性物質(zhì)(endogenous)：神經(jīng)遞質(zhì)、維生素、膽固醇、激素，并對(duì)部分化合物進(jìn)行了全合成。111933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等發(fā)明了磺胺類抗菌藥物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，標(biāo)志著藥

13、物研究一個(gè)新到代的開(kāi)始。1940年代是抗生素時(shí)代，抗生素的發(fā)展超過(guò)了磺胺藥物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四環(huán)素(tetracycline)、鏈霉素(streptomycin)，結(jié)束了肺結(jié)核危害人類的歷史。在此期間，發(fā)明了20余種治療心血管疾病、抗真菌感染和部分癌癥、抗炎藥物。1950年代是精神系統(tǒng)藥物時(shí)代。1950年，發(fā)現(xiàn)了鎮(zhèn)定劑氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年發(fā)現(xiàn)了安定藥安寧(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，發(fā)現(xiàn)了另一類安定藥利眠寧(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)第一個(gè)苯并二氮(benzodiazepine)類藥物。196

14、0年，還發(fā)現(xiàn)了兩類抗抗抑郁病藥單胺氧化酶(monoamine oxidase)抑制劑和丙咪嗪，人們終于有了抗精神分裂癥和抗抑郁有用藥物。19501960年代發(fā)展比較慢但激動(dòng)人心的領(lǐng)域是心血管藥物。1952年發(fā)現(xiàn)了利血平(reserpine)，1960年發(fā)現(xiàn)了降血壓藥甲基多巴(methyldopa)。1960年代末70年代初是心血管藥物的黃金時(shí)代b受體阻滯劑、鈣拮抗劑、抗高血壓藥物相繼發(fā)現(xiàn)。12可以治愈和控制的疾病霍亂(cholera)白喉(diphtheria)肺炎(pneumonia)丹毒(erysipelas)麻疹(measles)流行性腦脊髓膜炎(meningococcal mening

15、it)百日咳(pertussis)瘟疫(plague)小兒麻痹癥(poliomyelitis)風(fēng)濕熱(rheumatic fever)猩紅熱(scarlet fever)天花(smallpos)葡萄球菌敗血病(staphylococcal septicaemia)亞急性細(xì)菌心內(nèi)膜炎(subacute bacterial endocarditis)肺結(jié)核(tuberculosis)傷寒(typhoid fever)維生素缺乏(vitamin deficiency)沒(méi)有根本解決方案的疾病13可以緩解的疾病哮喘(asthma)糖尿病(diabete)心臟病(hert disease)精神分裂癥(sc

16、hizophrenia)梅毒和其他性病(syphilis, venereal)艾滋病(AIDS)老年性癡呆(Alzheimers disease)關(guān)節(jié)炎(Arthritis)癌癥(cancer)硬化病(cirrhosis)感冒(common cold)生殖皰疹性咽峽炎(genital herps)亨廷登硬化癥(huntingdons sclerosis)流行性感冒(influenza)多樣的硬化癥(multiple sclerosis)帕金森癥(parkinsons disease)肺部纖維化(pulmonary fibrosis)老齡化問(wèn)題(Senility, geriatrin)沒(méi)有根本解

17、決方案的疾病14阿司匹林一個(gè)神奇藥物的歷史柳樹(shù)(Willow)喜愛(ài)生長(zhǎng)在潮濕的土壤里，其枝葉總是往地面長(zhǎng)。人們發(fā)現(xiàn)，生活在柳樹(shù)環(huán)境中到人不易發(fā)燒。1763年6月2日，英國(guó)牧師Edward Stone在倫敦皇家學(xué)會(huì)講了計(jì)劃：他考慮用柳樹(shù)葉皮退燒。與會(huì)者覺(jué)得比較合理，當(dāng)事有人用秘魯?shù)慕痣u納樹(shù)皮泡茶退燒，而來(lái)樹(shù)皮與金雞納樹(shù)皮有同樣的苦味。烙印(imprint)學(xué)說(shuō)實(shí)際上金雞納樹(shù)皮和柳樹(shù)皮退不同的燒，金雞納樹(shù)皮退的是瘧疾引起的燒。當(dāng)事人們分不清瘧疾和一般的發(fā)燒。烙印(imprint)學(xué)說(shuō)，人們推測(cè)柳樹(shù)皮能治療風(fēng)濕病，原因是”柳樹(shù)的枝具有柔性的伸展性”1829年藥劑師 H Leroux(Vitry-le

18、-Francois)從柳樹(shù)中分離得到了水楊苷(salicin)，實(shí)際上是一種水楊酸糖，后來(lái)人們從繡線菊屬的灌木的花中分離得到了同樣的物質(zhì)。Paenstecher(瑞士)、Cahour(法國(guó))和Procter(美國(guó))將水楊苷轉(zhuǎn)化為醛，再轉(zhuǎn)化為水楊酸。1853年法國(guó)斯特拉斯堡的Gerhardt將水楊苷轉(zhuǎn)化為乙酰水楊酸。1853年，一個(gè)小孩患關(guān)節(jié)風(fēng)濕病，服用水楊酸鈉后高燒和關(guān)節(jié)痛消失。151893年，Bayer公司的Felix Hoffman首次全合成了乙酰水楊酸，開(kāi)始了大量生產(chǎn)乙酰水楊酸的歷史。乙酰水楊酸給了一個(gè)商品名阿司匹林(aspirinAcetyl+Apirae (meadowsweet的拉

19、丁名) )。第二次世界大戰(zhàn)后， Bayer公司失去了阿司匹林的擁有權(quán)。1983年，全世界生產(chǎn)了3萬(wàn)噸阿司匹林，制成了750億片阿司匹林片劑。一個(gè)偶爾的發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生了一個(gè)神奇藥物。有時(shí)藥物的副作用也會(huì)導(dǎo)致好藥的發(fā)現(xiàn)，偉哥就是一個(gè)典型的例子。16第一階段是古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的積累，用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是直接用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)藥物。我國(guó)的傳統(tǒng)中藥就是這樣發(fā)展的；第二階段19世紀(jì)末20世紀(jì)初，用傳統(tǒng)化學(xué)和藥理學(xué)方法，研究特定分子對(duì)整個(gè)生物體的影響，用這種方法發(fā)現(xiàn)了許多療效顯著的藥物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三階段是生物化學(xué)和分

20、子生物學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了蛋白質(zhì)的分離、結(jié)構(gòu)表征和靶點(diǎn)的確證，出現(xiàn)了藥物篩選方法，即用隨機(jī)篩選或合理藥物設(shè)計(jì)方法尋找與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的分子作為發(fā)展藥物的候選物。在此期間，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)得到了前所未有的發(fā)展，成為創(chuàng)新藥物研究的實(shí)用手段之一。用這類方法發(fā)展的典型藥物有近年上市的HIV蛋白酶抑制劑;14 七月 202217第四種途徑(第四階段)是利用遺傳學(xué)方法研究生命的基本結(jié)構(gòu)(Building Blocker)和疾病產(chǎn)生的根源，尋找和確證藥物新靶點(diǎn)，表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)，發(fā)展篩選方法，尋找與靶標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的分子，然后用進(jìn)行傳統(tǒng)藥理學(xué)測(cè)試、臨床前和臨床研究?？拱┧幬颒erceptin和Gleeve

21、c是用這一策略發(fā)展的上市新藥的典型例子；第五種途徑？化學(xué)基因組學(xué)14 七月 2022181、創(chuàng)新藥物研究現(xiàn)狀19 醫(yī)藥：全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè)2200億美元1997年3300億美元2000年6000億美元2010年世界醫(yī)藥市場(chǎng)的總銷(xiāo)售額20從整體來(lái)說(shuō)，我國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還缺乏自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，生產(chǎn)的藥物品種多數(shù)屬仿制之列，產(chǎn)品附加值低，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尚未拿到走向世界的“通行證”，在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的激烈競(jìng)爭(zhēng)中，步履維艱。我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨嚴(yán)峻的形勢(shì)和挑戰(zhàn)21低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重，1996年批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)307項(xiàng)，其中50%以上是重復(fù)品種改變劑型。同一品種多家申報(bào)，最多者達(dá)到280家。22另一方面，“洋藥”大舉涌入

22、，擠占國(guó)產(chǎn)藥品市場(chǎng)，控制了一部分民族醫(yī)藥工業(yè)。23“如果政府不干預(yù)，中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)將在五年內(nèi)完全被國(guó)際醫(yī)藥大公司操縱!”24我國(guó)目前醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的藥品大約97%是仿制外國(guó)的品種;中藥出口額僅占國(guó)際中草藥市場(chǎng)的3%左右;醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總體經(jīng)濟(jì)效益低下，難以承受?chē)?guó)際競(jìng)爭(zhēng)的強(qiáng)烈沖擊。造成這種狀況的一個(gè)關(guān)鍵原因，是缺少具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”式的創(chuàng)新藥物（一般以年銷(xiāo)售額大于5億美元為標(biāo)準(zhǔn)）。這種狀況如不采取有力措施加以改變，勢(shì)將威脅我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展，最終影響到我國(guó)的經(jīng)濟(jì)安全和社會(huì)穩(wěn)定!25商品名一般名公司名適應(yīng)癥作用機(jī)理02年銷(xiāo)售額(億美元)LipitoratorvastatinPfizer降

23、低膽固醇HMG-CoA抑制劑86ZocorsimvastatinMerck降低膽固醇HMG-CoA抑制劑62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治療潰瘍質(zhì)子泵抑制劑52ZyprezaolanzapineEli Lilley抗精神病神經(jīng)系統(tǒng)受體拮抗劑40NorvascamiodipinePfizer治療高血壓鈣拮抗劑40Erypo/ProcritEpoetin-J & J (Amgen)紅細(xì)胞生成素-人體赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAP Pharma治療潰瘍質(zhì)子泵抑制劑36Seroxat/PaxilparoxetineGS

24、K抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎COX-2抑制劑31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁SSRI29前10名藥物銷(xiāo)售總額447國(guó)際排行前十名藥物 26近期國(guó)外的權(quán)威機(jī)構(gòu)根據(jù)國(guó)際藥物的銷(xiāo)售情況，對(duì)藥物研發(fā)技術(shù)進(jìn)行了評(píng)估。發(fā)現(xiàn)從1996年至今，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的新藥逐年下降，從1996年的53個(gè)下降到2002年的17個(gè)。 27Fail early Strategy?!14 七月 202228I、新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過(guò)程(藥物設(shè)計(jì)、定向合成、對(duì)收集的化合物、組合化學(xué)庫(kù)天然產(chǎn)物) 篩選初步生物活性評(píng)價(jià)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)構(gòu)類似物的合成生物活性評(píng)價(jià)

25、體外代謝研究CADD研究先導(dǎo)化合物From Hit to Lead(2 4 years)14 七月 202229先導(dǎo)化合物第二、三輪活性評(píng)價(jià)制劑穩(wěn)定性研究代謝和藥物動(dòng)力學(xué)研究毒理學(xué)研究：急性、亞急性毒性、生殖毒性等等。新藥研究檔案建立Pre-clinic Study(13 years)14 七月 202230I 期臨床II 期臨床III 期臨床慢性毒性研究注冊(cè)備案新藥管理Clinic Study(36 years)新藥研究檔案建立14 七月 202231新藥上市注冊(cè)后事務(wù)活動(dòng)（批準(zhǔn)注冊(cè)）Drug Development（23 years)注冊(cè)備案新藥管理14 七月 202232我國(guó)幾乎缺乏具有

26、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)并擁有藥物新靶標(biāo)是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭候選物候選物化合物篩選 I 期試驗(yàn) II 期試驗(yàn) III 期試驗(yàn) 化合物創(chuàng)新藥物體系新藥藥物靶標(biāo)33Target Proteins and DrugsNumber of Drugs: Steep Increase Expected 14 七月 202234例如：胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界藥物銷(xiāo)售額榜首，1996年僅在美國(guó)銷(xiāo)售額就達(dá)18億美元，1999年達(dá)30億美元藥物作用新靶標(biāo)的研究新的藥物作用靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。14 七月 202235

27、已知治療性藥物靶標(biāo)的分類Nature Biotechnology, 200136人類基因組計(jì)劃14 七月 202237Impact of “ome” and “omics”GenomeGenomicsStructural genomestructural genomicsProteomeProteomicsStructural proteomestructural proteomicsRNAomeRNAomicsMetabomeMetabomicsTranscriptomeTranscriptomicsChemogenomeChemogenomics UnknomeUnknomics14 七月

28、 202238藥物發(fā)現(xiàn)前景光明Genomics providing an opportunity to identify the best drug discovery targets that will lead to the best small-molecule drugs for many major diseases. Combinatorial chemistry and high-throughput screening (HTS) offer an unimaginably large and diverse chemical landscape .14 七月 202239 2

29、-3 年3-4 年 隨機(jī)篩選 10, 000 20, 000 化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究(phase I, II, III)上市2-3 年2-3 年周期長(zhǎng): 10-12 年耗資大: 3.50-5.50 億美元風(fēng)險(xiǎn)高: 7個(gè)上市新藥僅1個(gè)盈利?先導(dǎo)結(jié)構(gòu)及優(yōu)化14 七月 202240分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組、蛋白質(zhì)組組合化學(xué)和高通量篩選計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)與化學(xué)信息學(xué)(數(shù)據(jù)庫(kù)學(xué))化學(xué)生物學(xué)化合物藥物候選物加速n.b. Innovation: translation of knowledge into products/services14 七月 202241Gene Expres

30、s Analysis Genome Viewing3-D Structure Predication or DeterminationProtein-Ligand Interaction AnalysisDatabase MiningDatabasesCNPDACD, MDDRSynthesis and IsolationMediChemNatural ProductsCombiChemMolecular BiologyStructural BiologyBioinformaticsChemoinformaticsDatabicsHits or LeadsHTSHigh Throughput

31、Chemistry and Screening14 七月 202242致病基因編碼蛋白三維結(jié)構(gòu)測(cè)定與預(yù)測(cè)活性位點(diǎn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與優(yōu)化藥物候選物藥新靶標(biāo)確認(rèn)藥物發(fā)展14 七月 202243基因組(化學(xué)、結(jié)構(gòu)）：藥物作用新機(jī)理、新靶點(diǎn). 組合化學(xué)：大量化合物，高通量篩選 高性能計(jì)算：生物信息學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、藥物設(shè)計(jì).藥物研究的核心技術(shù)14 七月 202244化學(xué)基因組學(xué)與新藥發(fā)現(xiàn)14 七月 202245化學(xué)基因組學(xué)(Chemical Genomics, Chemogenomics) 功能基因組研究一種有效途徑 創(chuàng)新藥物研究的第五種途徑14 七月 202246一系列化合物一個(gè)靶標(biāo)傳統(tǒng)藥理學(xué)化學(xué)基因組的

32、雛形產(chǎn)生于1994年，Tim Michison提出了藥理遺傳學(xué)(Pharmacological Genetics) 概念，初衷是想用小分子作為探針，研究藥理事件。14 七月 202247化學(xué)生物學(xué)一個(gè)化合物一系列靶標(biāo)蛋白Stuart Schreiber提出化學(xué)遺傳學(xué)(Chemical Genetics)思想(現(xiàn)在有人也稱化學(xué)遺傳學(xué)為化學(xué)生物學(xué)(Chemical Biology)；化學(xué)生物學(xué)的主要目標(biāo)是為化學(xué)家和生物學(xué)家設(shè)置的：發(fā)現(xiàn)與基因表達(dá)蛋白特異性結(jié)合的小分子化合物，然后反過(guò)來(lái)利用這些化合物作為工具“藥物”，進(jìn)行功能基因組、細(xì)胞調(diào)控和藥理學(xué)研究，為發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)結(jié)構(gòu)奠定基礎(chǔ)。14 七月 202

33、248化學(xué)基因組學(xué)將DNA芯片或蛋白質(zhì)芯片與創(chuàng)新化學(xué)合成結(jié)合起來(lái)，進(jìn)行集群式高通量篩選方法，尋找靶點(diǎn)蛋白小分子結(jié)合(作用)對(duì)(protein-small molecule interaction pairs)；所謂集群式的高通量篩選，是針對(duì)靶標(biāo)蛋白陣列(Array)篩選化合物樣品庫(kù)，而不是針對(duì)一個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選。這些新方法可以發(fā)展成針對(duì)基因組的篩選方法。14 七月 202249第一階段是古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的積累，用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是直接用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)藥物。我國(guó)的傳統(tǒng)中藥就是這樣發(fā)展的；第二階段19世紀(jì)末20世紀(jì)初，用傳統(tǒng)化學(xué)和藥理學(xué)方法，研究特定

34、分子對(duì)整個(gè)生物體的影響，用這種方法發(fā)現(xiàn)了許多療效顯著的藥物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三階段是生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了蛋白質(zhì)的分離、結(jié)構(gòu)表征和靶點(diǎn)的確證，出現(xiàn)了藥物篩選方法，即用隨機(jī)篩選或合理藥物設(shè)計(jì)方法尋找與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的分子作為發(fā)展藥物的候選物。在此期間，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)得到了前所未有的發(fā)展，成為創(chuàng)新藥物研究的實(shí)用手段之一。用這類方法發(fā)展的典型藥物有近年上市的HIV蛋白酶抑制劑;14 七月 202250第四種途徑(第四階段)是利用遺傳學(xué)方法研究生命的基本結(jié)構(gòu)(Building Blocker)和疾病產(chǎn)生的根源，尋找和確證藥物新靶點(diǎn)，表達(dá)

35、相應(yīng)的蛋白質(zhì)，發(fā)展篩選方法，尋找與靶標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的分子，然后用進(jìn)行傳統(tǒng)藥理學(xué)測(cè)試、臨床前和臨床研究?？拱┧幬颒erceptin和Gleevec是用這一策略發(fā)展的上市新藥的典型例子；第五種途徑？化學(xué)基因組學(xué)14 七月 202251計(jì)算機(jī)化學(xué)基因組學(xué)與新靶點(diǎn)和先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)14 七月 202252計(jì)算化學(xué)與計(jì)算生物學(xué)14 七月 20225314 七月 202254IBM 10億美元 1000萬(wàn)億次/每秒 “藍(lán)色基因”專門(mén)用于深入研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系、尋找疾病的成因和可能的療法、研制新藥和闡明細(xì)菌及病毒的抗藥性等。Deep Computing for the Life Science14

36、七月 202255萬(wàn)億次計(jì)算時(shí)代的分子生物醫(yī)藥 Opportunities in Molecular Biomedicine in the Era of Teraflop Computing蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)與核酸的識(shí)別和組裝plaque formation in Alzheimerstranscription factor function大系統(tǒng)，整個(gè)功能單元 membrane proteins, signal transduction, metabolic pathways, virus capsids; molecular basis of disease and drug acti

37、on 長(zhǎng)時(shí)間（微妙）模擬conformational transitions, protein folding, ion conduction through channels結(jié)合量子力學(xué)和分子力學(xué)培養(yǎng)計(jì)算生物學(xué)家14 七月 202256Why Run Large Scale MD Simulations?Three different conformational states of nuclear receptor ligand-binding domains H12 pay a key effect by conformation changePeroxisome Proliferato

38、r Activated Receptor (PPAR )14 七月 202257Molecular Dynamic Study HIV-1 RT Conformational Motions Open /Close14 七月 202258Binding Mechanism Hypothesis 14 七月 202259分子對(duì)接方法鎖匙原理的直接應(yīng)用虛擬篩選 發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的有效途徑14 七月 202260At the in silico laboratory,researchers use Computational Methods to evaluate Virtual libraries

39、(databases)againstVirtual receptors (targets)Speeding up drug discovery14 七月 202261T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 2213-21VS vs. HTSDoman et al. compared the performance of random high throughput screening (HTS) and molecular docking in searches for inhibitors of (protein tyrosine phos

40、phatase 1B PTP1B) a target for type 2 diabetes. The result indicated that docking enriched the hit rate by 1,700-fold over random screening. 14 七月 202262Li el al. (Protherics Molecular Design Ltd.) demonstrated the high efficiency of docking in ranking hits by their DockCrunch project against estrog

41、en receptor . 14 七月 202263 WHY High Throughput Virtual Screening?14 七月 202264有機(jī)化學(xué)發(fā)展一百多年來(lái)，人們合成和從天然動(dòng)植物中提取的有機(jī)化合物約有1600多萬(wàn)個(gè)，其中進(jìn)行過(guò)藥物篩選的化合物不超過(guò)1%，從中發(fā)現(xiàn)了5000多個(gè)藥物。這1600多萬(wàn)個(gè)化合物是一個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)的豐富資源。但是如果針對(duì)不同的靶點(diǎn)篩選所有的化合物，所花費(fèi)的資金和時(shí)間是不可想象的。如果平均每個(gè)化合物收集10mg樣品花費(fèi)200美元，收集1600多萬(wàn)個(gè)樣品需花費(fèi)32億美元；平均篩選一個(gè)化合物需花費(fèi)1美元(最節(jié)約的高通量篩選)，篩選20個(gè)模型需要3.2美元。高

42、通量篩選平均每天篩選10萬(wàn)個(gè)化合物，篩選20個(gè)模型需10年時(shí)間。只有大規(guī)模高通量虛擬篩選方法能解決這一問(wèn)題。6516 MillionOrg. Mols.7000 Drugs500targets5000targets2030k Drugs?A Mine of Leads1%Why VS?14 七月 202266結(jié)構(gòu)測(cè)定藥物設(shè)計(jì)有機(jī)合成藥理研究抑制劑活性1997199819992000100 M7 M14 nM9 nM研究進(jìn)展以計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)為龍頭，多學(xué)科緊密合作的現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究的新模式新藥發(fā)現(xiàn)化合物石杉?jí)A甲結(jié)構(gòu)生物學(xué)14 七月 202267Protein DataBank (PDB)Small

43、 MoleculeDatabasesParallel-DOCKHigh Throughput Screening in SilicoAccurate Evaluationof Activity for the HitsAFM-EGONWChemLigand-Receptor BindingSimulation with MD and QMMolecular DynamicsCombiBuildVirtual Library DesignChemistry andBioassayA System for New Drug Discovery and Design14 七月 202268Struc

44、tural genomics Bioinformatics ChemoinformaticsDatabaics從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)線索我們能做什么？14 七月 202269研究的靶標(biāo) (192+Genomics)TK (anti-cancer)COX-1 & COX-2 (anti-inflammation)AChE, -Secretase (anti-Alzheimer) K+ Ion Channel (anti-arrhythmia) MMPsGPRs (CCRs)CD54, GLP-1 (anti-diabetes)PPARg14 七月 20227014 七月 202271降糖藥物CNPDT

45、CM of Anti-diabetes14 七月 202272PDBCNPDP1P2P3.PnK11K12K13.P1nK21K22K23.P2n.Km1Km2Km3.PmnC1C2.Cm矩陣結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)間的交叉融合好的計(jì)算方法Parallel-DOCK Parallel-AutoSock超級(jí)計(jì)算機(jī)神威、曙光充分利用天然產(chǎn)物生物多樣性和基因組序列信息，同時(shí)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)和先導(dǎo)14 七月 202273P1P2P3.PnK11K12K13.P1nK21K22K23.P2n.Km1Km2Km3.PmnC1C2.Cm類藥性數(shù)據(jù)庫(kù)天然產(chǎn)物NP-Like 庫(kù)虛擬篩選實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證基因小分子 PDB 結(jié)構(gòu)基因組序列 +

46、高通量結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)14 七月 202274K11K12K13.P1nK21K22K23.P2n.Km1Km2Km3.PmnC1C2.Cm作用途徑TCM成分活性化合物主要靶點(diǎn)代謝功能P1P2P3.Pn藥物基因組蛋白質(zhì)組中藥活性成分作用途徑 生物信息學(xué)、化學(xué)生物學(xué)研究14 七月 202275中草藥有效成分篩選新模式配體“垂釣”技術(shù)建立14 七月 202276中草藥有效成分傳統(tǒng)獲得方法分離純化篩選鑒定造成大量浪費(fèi)，從總體上說(shuō)，效率低下。14 七月 202277PPARRaw IsolationLigand Fishing SystemLigand-receptors complexesBufferdissociationLC-MSCNPD, Ligand Identification4 KinM14 七月 202278Discov