人類疾病動(dòng)物模型最終版

1、 人類疾病動(dòng)物模型 Animal Models of Human Diseases1人類疾病動(dòng)物模型(animal model of human disease) 是指醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中所建立的具有人類疾病模擬性表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和材料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象：以動(dòng)物整體作為研究對(duì)象相關(guān)材料：以器官、組織、細(xì)胞為研究對(duì)象 一、概 念2人類疾病動(dòng)物模型是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究中極為重要的實(shí)驗(yàn)方法和手段。通過(guò)各種動(dòng)物的生物特征和疾病特點(diǎn)與人類疾病進(jìn)行比較研究，有助于更方便、更有效地認(rèn)識(shí)人類疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和研究防治措施。非典病毒決戰(zhàn)非典3 人類疾病的發(fā)展十分復(fù)雜，以人本身為實(shí)驗(yàn)對(duì)象在時(shí)間、空間、道義和方法上的局限

2、性。 而動(dòng)物模型可以克服這些不足，通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型的研究，可以更準(zhǔn)確地觀察模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有助于更有效地認(rèn)識(shí)人類疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，研究防治措施。4二、動(dòng)物模型在生物醫(yī)學(xué)中的意義1.避免人體接受實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)物作為人類的替難者，可在人為設(shè)計(jì)的特定實(shí)驗(yàn)條件下反復(fù)觀察；甚至為了需要可以損傷動(dòng)物組織、器官乃至處死動(dòng)物。 5切爾諾貝利核事故日本福島核電站事故小型豬輻射模型62、臨床上平時(shí)不易見(jiàn)到的疾病可用動(dòng)物隨時(shí)復(fù)制出來(lái) 白血病2.28/10萬(wàn) 利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物白血病進(jìn)行白血病的病因?qū)W、發(fā)病學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療研究, 是白血病研究的一個(gè)重要方面, 通過(guò)比較研究為揭示人類白血病的病因、發(fā)病機(jī)制以及指導(dǎo)臨床治療發(fā)揮了很

3、大的作用。制作白血病動(dòng)物模型的方法有很多73可以克服人類某些疾病潛伏期長(zhǎng)、病程長(zhǎng)和發(fā)病率低的缺點(diǎn)另外，臨床上如亨廷頓舞蹈癥、慢性支氣管炎、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病，潛伏期長(zhǎng)，病程也長(zhǎng)，有的可能幾年甚至幾十年，甚至隔代發(fā)病，在人體很難開(kāi)展工作潛伏期長(zhǎng)病程長(zhǎng)發(fā)病率低8亨廷頓舞蹈癥是一種遺傳神經(jīng)退化疾病一般患者在中年發(fā)病，逐漸喪失說(shuō)話、行動(dòng)、思考和吞咽的能力，病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展15年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。94、可以嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)的條件，增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)材料的可比性 疾病的復(fù)雜性，病人的多樣性：病人年齡、性別、體質(zhì)、遺傳甚至社會(huì)因素都可對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有影響。 動(dòng)物模型：?jiǎn)为?dú)研究某個(gè)因素的致病機(jī)理，排除其他因

4、素的干擾。人類疾病比較復(fù)雜，病人的年齡、性別、體重、體質(zhì)、遺傳、甚至社會(huì)因素都會(huì)影響疾病的發(fā)生發(fā)展10糖尿病危害很大，若血糖未得到很好控制，則可能產(chǎn)生許多慢性并發(fā)癥。研究表明，糖尿病發(fā)病10年30%40%的患者至少會(huì)發(fā)生一種慢性并發(fā)癥。115、可以簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)操作和樣品收集盡管臨床上可以從病人身上獲取疾病的相關(guān)材料，但在數(shù)量和種類上均有局限性。而人類疾病動(dòng)物模型作為人類疾病的“縮影”和“仿制品”，除了能近似地再現(xiàn)人類疾病的各種特征以外，還有利于研究者按實(shí)驗(yàn)?zāi)康男枰S時(shí)收集各種與疾病相關(guān)的材料和樣品，如模型動(dòng)物的組織、器官、細(xì)胞、血液、尿液、染色體、基因等，甚至及時(shí)處死動(dòng)物收集樣本，了解疾病模型動(dòng)物

5、病理反應(yīng)的全過(guò)程，這在臨床是難以辦到的。 126、有助于更全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)在臨床上研究疾病的本質(zhì)難免帶有一定局限性。許多病原體除人以外也能引起多種動(dòng)物的感染，其癥狀體征表現(xiàn)可能不完全相同。但是通過(guò)對(duì)人畜共患病的比較，則可以充分認(rèn)識(shí)同一病原體給不同機(jī)體帶來(lái)的各種危害，使研究工作上升到立體的水平來(lái)揭示某種疾病的本質(zhì)。 本 質(zhì)13布病是布魯氏菌病的簡(jiǎn)稱，是由布魯氏菌屬的細(xì)菌引起的一種變態(tài)反應(yīng)性人畜共患的傳染病。 羊、牛、豬是人類布病的主要傳染源。人體傳染布魯氏菌可以通過(guò)體表皮膚粘膜、消化道、呼吸道侵入。人的感染途徑與職業(yè)、飲食、生活習(xí)慣有關(guān)。其癥狀主要有發(fā)熱、多汗、疼痛(主要是大關(guān)節(jié)、肌肉最為明

6、顯)、乏力等。 14三、人類疾病動(dòng)物模型的分類及建立分類：誘發(fā)性動(dòng)物模型（induced animal model）自發(fā)性動(dòng)物模型（Spontaneous animal model）陰性動(dòng)物模型（negative animal model）孤立動(dòng)物模型（orphan animal model）151.誘發(fā)性動(dòng)物疾病模型（induced animal model） 指用物理的、化學(xué)的或生物的致病因素作用于動(dòng)物，造成動(dòng)物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病引起的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變，即人為地誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生類似人類某種疾病。 優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡(jiǎn)便，實(shí)驗(yàn)條件比較簡(jiǎn)單，其它因素容易控制

7、，在短時(shí)間內(nèi)可以復(fù)制大量的動(dòng)物模型。 缺點(diǎn)：誘發(fā)動(dòng)物模型與人類自然產(chǎn)生的疾病在某些方面存在差異。16物理因素通過(guò)機(jī)械力、氣壓變動(dòng)、溫度變化或放射線復(fù)制相應(yīng)動(dòng)物模型。參照模型設(shè)計(jì)要求，注意不同對(duì)象應(yīng)采用不同刺激強(qiáng)度、頻率和作用時(shí)間。17豚鼠的急性肺水腫模型肺血管受迷走的控制，切斷迷走神經(jīng)后，引起一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致大量水分進(jìn)入肺組織形成滲透性肺水腫。18心肌梗塞動(dòng)物模型 正常人心臟示意圖心肌梗塞后心臟示意圖19 化學(xué)因素采用直接或間接方法致動(dòng)物組織器官或全身?yè)p害。不同品種、品系的動(dòng)物對(duì)化學(xué)藥物耐受量不同，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)引起注意。有些化學(xué)藥物代謝易造成許多組織、器官損傷，有可能影響實(shí)驗(yàn)觀察，應(yīng)在預(yù)實(shí)驗(yàn)

8、中摸索好穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)條件。20四氧嘧啶法制備糖尿病模型四氧嘧啶對(duì)胰臟的細(xì)胞具有特殊的破壞作用，減少胰島素的分泌，而引起動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性四氧嘧啶糖尿病鏈脲佐菌素對(duì)一定種屬動(dòng)物的胰島細(xì)胞有選擇性破壞作用，能誘發(fā)許多動(dòng)物產(chǎn)生糖尿病2122生物因素用細(xì)菌、細(xì)胞、病毒和寄生蟲(chóng)等作為致病原。了解動(dòng)物與人在疾病易感性和臨床表現(xiàn)方面的差異。23復(fù)合因素有些疾病模型需要多種因素誘發(fā)才能達(dá)到實(shí)驗(yàn)的要求，所以我們?cè)谥谱鲃?dòng)物模型時(shí)可以考慮聯(lián)合多種方法進(jìn)行模型制作，血管支架242. 自發(fā)性動(dòng)物模型（Spontaneous animal model） 指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下所發(fā)生的疾病或由于基因突變的異常表現(xiàn)通

9、過(guò)遺傳育種保留下來(lái)的動(dòng)物疾病模型。自發(fā)性動(dòng)物模型以遺傳疾病和腫瘤居多。優(yōu)點(diǎn)： 疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似， 均是在自然條件下發(fā)生的疾病，應(yīng)用價(jià)值很高缺點(diǎn)： 種類有限，飼養(yǎng)條件要求高，尚不能普遍應(yīng)用25自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat,SHR Rat) 正常大鼠收縮壓110120mmHg，育成后血壓高達(dá)200mmHg。出生五周齡SHR大鼠血壓可達(dá)150mmg，成年后血壓平均為170180mmHg，最高可達(dá)200mmHg以上。26免疫缺陷動(dòng)物裸小鼠-nude mice 腫瘤學(xué)病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)感染機(jī)制的研究27自發(fā)性糖尿病模型NOD 小鼠

10、LEFT大鼠型糖尿病模型28動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則1與人類疾病的相似性 動(dòng)物模型應(yīng)能盡可能再現(xiàn)所要研究的人類疾病。 但動(dòng)物與人畢竟不是同一種生物，在機(jī)體結(jié)構(gòu)、生理、生化等方面存在差異。結(jié)構(gòu)決定功能，使動(dòng)物和人類對(duì)藥物的敏感性也會(huì)出現(xiàn)差異。 因此，為了盡量做到所復(fù)制的模型與人類疾病相似，復(fù)制動(dòng)物模型前，還要注意對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇。292重復(fù)性 理想的人類疾病動(dòng)物模型應(yīng)該是可重復(fù)的，甚至是可標(biāo)準(zhǔn)化的，不能重復(fù)的動(dòng)物模型是無(wú)法進(jìn)行應(yīng)用研究的。 要求：選擇標(biāo)準(zhǔn)化的動(dòng)物選擇標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)施內(nèi)完成復(fù)制實(shí)驗(yàn)試劑、儀器及實(shí)驗(yàn)操作等30 復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)力求可靠地反映人類疾病，即可特異地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝、

11、結(jié)構(gòu)變化，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測(cè)(如心電圖、臨床生理、生化指標(biāo)檢驗(yàn)、病理切片等)得以證實(shí)。3.可靠性31 4適用性和可控性 設(shè)計(jì)復(fù)制人類疾病動(dòng)物模型，應(yīng)盡量考慮今后的臨床應(yīng)用和易于控制其疾病發(fā)展過(guò)程，以便于開(kāi)展研究工作。 有些動(dòng)物對(duì)某致病因子特別敏感，極易死亡，不好控制也不適宜復(fù)制動(dòng)物模。325易行性和經(jīng)濟(jì)性復(fù)制動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)，應(yīng)盡量做到方法容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)原則。除了動(dòng)物選擇上要考慮易行性和經(jīng)濟(jì)性原則外，在選擇模型復(fù)制方法和指標(biāo)的檢測(cè)觀察上也要注意這一原則33實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)1、注意模型要盡可能再現(xiàn)所要求的人類疾病 從研究目的出發(fā)，充分了解所需動(dòng)物模型的

12、全部信息，分析是否得到預(yù)期的結(jié)果：誘發(fā)條件、宿主特征、疾病表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制。 要避免選用與人類對(duì)應(yīng)器官相似性很小的動(dòng)物疾病作為模型材料 為了增加所復(fù)制動(dòng)物疾病模型與人類疾病的相似性，應(yīng)盡量選用各敏感動(dòng)物與人類疾病相應(yīng)的動(dòng)物模型。34 人動(dòng)脈粥樣硬化兔 顯微組織和平滑肌增生為主，可有大量泡沫樣 細(xì)胞形成斑塊，這與人類的情況差距較大小型豬 豬可自發(fā)誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，其脂蛋白代 謝機(jī)制與人類相似。如果讓豬隨著年齡的增長(zhǎng) 自然地形成動(dòng)脈粥樣硬化病變，則動(dòng)脈粥樣硬 化斑塊的分布與人類相似，斑塊的組織結(jié)構(gòu)和 發(fā)病機(jī)制也類似人類的情況。非人靈長(zhǎng)類 病變部位經(jīng)常在小動(dòng)脈、即使出現(xiàn)在大 動(dòng)脈也與人類分布不同352

13、、注意所選用動(dòng)物的實(shí)用價(jià)值方便操作，容易復(fù)制便于飼養(yǎng)，經(jīng)濟(jì)上和技術(shù)上容易得到保證；了解選用動(dòng)物的生物學(xué)特性和對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。 西藏小型豬C57小鼠363、注意環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)模型動(dòng)物的影響飼養(yǎng)環(huán)境的影響動(dòng)物過(guò)于擁擠可造成氨氣增多，引起呼吸道疾病、鼻炎、中耳炎等。光照過(guò)度可能會(huì)使動(dòng)物機(jī)體生理現(xiàn)象發(fā)生改變。噪聲可使產(chǎn)仔率，咬殺率，泌乳量，或聽(tīng)源性痙攣。由于空間過(guò)于狹窄，黑豚只能擁擠成一團(tuán) 37盡可能使模型動(dòng)物處于最小的變動(dòng)和最少的干擾之中 普通級(jí)西藏小型豬飼養(yǎng)環(huán)境38屏障系統(tǒng)環(huán)境39實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)因素麻醉深度實(shí)驗(yàn)給藥操作技巧藥物劑量 40營(yíng)養(yǎng)因素營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)動(dòng)物模型的復(fù)制，特別是長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，影響顯著，應(yīng)予

14、以重視。飼料、飲水：符合國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和要求。在相關(guān)的部門(mén)購(gòu)買(mǎi)具有許可證的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料。414、不能盲目地使用近交系動(dòng)物,不然會(huì)導(dǎo)致不能控制的因素進(jìn)入實(shí)驗(yàn) 近交系特點(diǎn):遺傳物質(zhì)純合度高，穩(wěn)定。存在的問(wèn)題：“有害”的隱形基因暴露和一些多基因控制性狀平衡被破壞 近交衰退國(guó)外常用兩種近交系的雜交一代（F1）作為模型。 優(yōu)點(diǎn)：個(gè)體間均一性好，實(shí)驗(yàn)的耐受性強(qiáng)，彌補(bǔ)了近交系的不足； 缺點(diǎn)：不一定保持原近交系所有的特性。425、動(dòng)物進(jìn)化程度高并不意味著所有器和功能接近于人的程度 復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)，在條件允許的情況下，應(yīng)盡量考慮選用與人相似、進(jìn)化程度高的動(dòng)物作模型。但不能因此就認(rèn)為進(jìn)化程度越高等的動(dòng)物其所有器官和功能越接近于人。 例如，非人靈長(zhǎng)類誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，病變部位經(jīng)常在小動(dòng)脈、即使出現(xiàn)在大動(dòng)脈也與人類分布不同。而有報(bào)道用鴿作這類模型時(shí)，胸主動(dòng)脈出現(xiàn)的黃斑面積可達(dá)10%，鏡下變化與人也比較相似，因此也廣泛被研究者使用。436、正確地評(píng)估動(dòng)物疾病模型（1）沒(méi)有一種動(dòng)