藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)

1、 第七章 還原反應(yīng) 有機(jī)物分子中碳原子總的氧化態(tài)(Oxidation Stete) 降低的反應(yīng)為還原反應(yīng)，即加上H或減少O。 多相催化氫化(Heterogeneous Hydrogenation) 轉(zhuǎn)移氫化(Trandfer Hydrogenation) 均相催化氫化(Homogeneous Hydrogenation)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)第一節(jié) 還原反應(yīng)機(jī)理一 非均相催化氫化反應(yīng)1 基本原理非均相催化氫化的五個(gè)連續(xù)步驟a:作用物分子向催化劑界面擴(kuò)散;b:作用物分子向催化劑表面吸附(物理和化學(xué));c:作用物分子向催化劑表面發(fā)生化學(xué)反應(yīng);d:產(chǎn)物分子在催化劑表面解析;e:產(chǎn)物分子由催化劑界面向介

2、質(zhì)擴(kuò)展。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)一般決速步驟主要為吸附和解吸兩步：(1) 物理吸附和化學(xué)吸附:物理吸附(范德華吸附):作用物分子在cat表面濃集，為物理作用力，無選擇性多分子吸附?；瘜W(xué)吸附：化學(xué)鍵引起，形成新的化學(xué)鍵，生成活化吸附中間物，降低活化能，使氫化進(jìn)行。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)活化中心：cat表面晶格上有很高活性的特定部位，如：原子、離子。有若干原子有規(guī)則排列而成的一個(gè)小區(qū)域。作用物分子結(jié)構(gòu)與活性中心結(jié)構(gòu)間有一定的幾何對(duì)應(yīng)關(guān)系，才能發(fā)生化學(xué)吸附，表現(xiàn)出催化活性。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) (2) 化學(xué)吸附中的電性因素和幾何因素幾何因素:cat金屬晶格參數(shù)在2.4-4.08 時(shí)，催化氫化活性較好。氫活

3、化最好晶格參數(shù)3.5-4.08 。不飽和鍵最好晶格參數(shù)2.4-2.8 。烯烴在Ni上的化學(xué)吸附模型。(兩點(diǎn)吸附)與 正四面體鍵角接近，易形成 藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)電性因素：a：當(dāng)d軌道中有8-9電子時(shí)活性最好(Pt、Rh、Ni)； Ni： Rh： Pt： Pd： 效果仍很好b：Fe： 空d軌道較多，反應(yīng)物與其易結(jié)合 吸附物不易解析，因而使cat不活潑 ； c：Cu： 無d空軌道，與反應(yīng)物結(jié)合難， 不易吸附或只有弱吸附，cat也無活性。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)乙烯成鍵 軌道部分進(jìn)入Pt空d軌道形成 配鍵，Pt的占有d軌道電子、部分進(jìn)入乙烯的空反鍵 軌道，形成反饋 鍵，使C-C鍵長有1.335 -1.

4、37 ，反應(yīng)活性提高。 藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)作用物在催化劑表面上的吸附方式a:烯的雙鍵 吸附b:烯的 吸附c:烯的 -烯丙吸附(與*表面平行)，可以解釋烯烴雙鍵異構(gòu)和立體異構(gòu)現(xiàn)象。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)2 多相催化氫化反應(yīng)歷程(1) H2在cat表面活性中心發(fā)生化學(xué)吸附;(2) C=C+cat -絡(luò)合物;(3) 活化的H 半氫化狀態(tài)中間物;(4) H2進(jìn)行順式加成 烷烴。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)Polyani歷程:藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)Bond歷程:(H轉(zhuǎn)移)(歧化)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)Bond歷程較Polyani歷程進(jìn)步，可以解釋H交換，C=C位置異構(gòu)及順反異構(gòu)現(xiàn)象。但不能解釋活性中心的本質(zhì)及不同c

5、at具有不同活性的結(jié)果。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)二 均相催化氫化反應(yīng)反應(yīng)歷程：均相催化劑：族元素 + 配體 Rh、Ru、Ir、Co及Pt Cl、CN、H、Ph3P、CO、NO原理：H2分子離解能：109千卡/mol而 的 配鍵為：62千卡/mol 的反饋鍵為：18.6千卡/mol 使鍵能大為降低卡，易發(fā)生反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) 反應(yīng)歷程：藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) 第二節(jié) 不飽和烴的還原一 炔、烯的還原1 多相催化氫化 常用的氧化cat有：Ni(骨架)、Pd、Pt、載體Pd/C 及Pt/C。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(維生素A中間體)喹啉為抑制劑，可使 C=C而不進(jìn)一步還原a：毒劑(Poisons)和抑制

6、劑(Inhibitors) (1) 影響氫化反應(yīng)速度和選擇性的因素藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)b:反應(yīng)溫度和壓力藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)c:溶劑的影響 溶劑: EtOH 53% 47% EtOH/HCl/H2O 93% 7% EtOH/KOH 35-50% 65-50%藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(2) 炔、烯的選擇性加氫及立體化學(xué)(避孕藥雙炔失磺酯中間體)(位阻小的一面加氫)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(乙醇中制備P-2型，水中制備P-1型)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)順式加氫藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(3) 轉(zhuǎn)移氫化(安宮黃體酮)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)用肼或二酰亞胺還原 (C=C取代基增多，氫化明顯下降) 藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(用其

7、他方法還原多導(dǎo)致二硫鍵斷裂)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) 選擇性還原末端及環(huán)外雙鍵2 均相催化氫化藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(飽和烴)3 硼氫化反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) 注: (1)反應(yīng)速度:abc藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(2) X=-OCH3 91% 9% 當(dāng)X為供電子基時(shí)，更有利單硼化物生成藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) 57% 43% 95% 5%當(dāng)烯烴碳原子上取代基數(shù)目相等時(shí)，取代基的位阻對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響較大。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(3) 利用上述性質(zhì)可制備醇或酮藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)二 芳烴的還原 1 催化氫化還原(抗膽堿藥安胃靈中間體)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)供電子基雙鍵在2，5位形成吸電子基雙鍵在1，4位形成且吸電子

8、基有利于還原，故為C 離子歷程。2 化學(xué)還原法藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)第三節(jié) 醛酮的還原反應(yīng)一 還原成烴的反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)1 Clemmensen反應(yīng) (Zn+HgCl2 5-10%) 有兩種機(jī)理(略)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(1) -酮酸及其酯還原成-OH， 、 -酮酸及其酯類還原成CH2 藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) (2) 孤立雙鍵不受影響，與 共軛雙鍵被還原藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)2 Wolff-（Kishner）-黃鳴龍還原藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)注：(1) 黃鳴龍改進(jìn):加二聚醇乙二醇(DEG)或三聚乙二醇(TEG)將生成的水帶出，使收率提

9、高許多。(80%)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) (85%) 藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(2) 對(duì)高溫或強(qiáng)堿敏感的基團(tuán)，不能采用上述方法。先轉(zhuǎn)變成腙，再還原。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)二 還原成醛的反應(yīng) 1 金屬氫化物還原劑(鄰氯喘息定中間體)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(避孕藥炔諾酮中間體)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(酮的反應(yīng)活性大于 、 -不飽和醛、酮)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)9-BBN：9-硼雙環(huán)3，3，1壬烷，可迅速還原 、 -不飽和醛、酮，而不影響分子中其他易還原基因藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：其他氫化物，如：LiAlH4與之機(jī)理相同藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)2 醇鋁還原劑(Meerwein-Ponndorf-Verley反應(yīng)

10、)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(92%) (天麻素中間體)3 催化氫化還原藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)第四節(jié) 羧酸及其衍生物的還原一 酰鹵的還原藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)二 酯和酰胺的還原 1 還原成醛藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) (心血管藥物乳酸心可定中間體) 藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)2 還原成醛藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) (96%)3 雙分子酯還原成偶姻藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng) (氯苯達(dá)諾)(地恩丙胺中間體)4 酰胺還原成胺藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)三 腈的還原(凝血酸中間體) (VB6中間體)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(不影響-NO2)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)四 羧酸及酸酐的還原(加AlCl3起催化劑作用，否則不還原)藥物合成

11、反應(yīng)還原反應(yīng) (B2H6可還原COOH-CH2OH，對(duì)其他官能團(tuán)無影響)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)電解還原藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(雙氯咪唑青霉素鈉中間體) 第五節(jié) 硝基化合物的還原一 活潑金屬還原劑1 Fe還原劑藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(甲氧非那明中間體) (痢特靈中間體)(不影響其他不飽和官能團(tuán))藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)2 其他金屬還原劑(多巴胺中間體) (驅(qū)蟲藥甲胺苯脒中間體)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)二 含硫化合物為還原劑(只還原一個(gè)-NO2，而保留另一個(gè)-NO2)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)三 催化氫化還原(甲砜霉素中間體)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(異硫氰酸熒光素中間體)藥物合成

12、反應(yīng)還原反應(yīng) 第六節(jié) 氫解反應(yīng)一 脫鹵氫解 活性位置的鹵素易發(fā)生氫解N吸電子作用使4位C電子云密度較7位低，易氫解藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)二 脫芐氫解脫芐活性順序：藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(前列腺素F2 中間體) 58%)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)三 開環(huán)氫解藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)四 脫硫氫解藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)第七節(jié) 不對(duì)稱還原反應(yīng)一 -手性醛、酮的不對(duì)稱還原(Cram規(guī)則)最優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，原因：對(duì)O結(jié)合，增加了體積，因而使C=O-，Z位于M、S中間而與L成反式，此時(shí)構(gòu)象最穩(wěn)定。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)若羰基 -手性碳上有-OH、-NH2等富電子基團(tuán)，則可通過氫鍵與羰基成環(huán)。藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)如：藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)次進(jìn)攻主進(jìn)攻 (優(yōu)勢(shì)產(chǎn)物)二 -酮手性醇酯的不對(duì)稱還原(Prelog規(guī)則)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)(次要產(chǎn)物)藥物合成反應(yīng)還原反應(yīng)三 脂環(huán)酮