臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范解讀

1、臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范解讀12目錄臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄 臨床試驗(yàn)用原料藥3規(guī)范的發(fā)布2018.07.13國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）4規(guī)范 第一章 總則第一條 為規(guī)范臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理，依據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊(cè)管理辦法，制定本規(guī)范。解讀：本條是立法依據(jù)相關(guān)依據(jù)摘錄：藥品管理法2015-04-24第二十九條研制新藥，必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定如實(shí)報(bào)送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。解讀：不能有真實(shí)性問

2、題5規(guī)范 第一章 總則相關(guān)依據(jù)摘錄：藥品注冊(cè)管理辦法2007-07-10第三十五條臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的車間制備。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。 申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)。解讀：明確了場(chǎng)地要求，明確了責(zé)任主體第三十六條申請(qǐng)人可以按照其擬定的臨床試驗(yàn)用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)用藥物，也可以委托本辦法確定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)；疫苗類制品、血液制品、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，應(yīng)當(dāng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)。臨床試驗(yàn)用藥物檢驗(yàn)合格后方可用于臨床試驗(yàn)。藥品監(jiān)督管理部門可以對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物抽查檢驗(yàn)6規(guī)范 第一章 總則相

3、關(guān)依據(jù)摘錄：藥品注冊(cè)管理辦法 2007-07-10第四十二條臨床試驗(yàn)有下列情形之一的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以責(zé)令申請(qǐng)人修改試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)：（一）倫理委員會(huì)未履行職責(zé)的；（二）不能有效保證受試者安全的；（三）未按照規(guī)定時(shí)限報(bào)告嚴(yán)重不良事件的；（四）有證據(jù)證明臨床試驗(yàn)用藥物無(wú)效的；（五）臨床試驗(yàn)用藥物出現(xiàn)質(zhì)量問題的；（六）臨床試驗(yàn)中弄虛作假的；（七）其他違反藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的情形。7規(guī)范 第一章 總則第二條 本規(guī)范適用于臨床試驗(yàn)用藥物包括試驗(yàn)藥物、安慰劑生產(chǎn)、質(zhì)量管理全過(guò)程，以及已上市對(duì)照藥品更改包裝、標(biāo)簽等。免疫細(xì)胞個(gè)體化治療等新興治療產(chǎn)品、已獲準(zhǔn)上市批準(zhǔn)后因新增適應(yīng)

4、癥等需要重新開展臨床試驗(yàn)的不適用本規(guī)范。解讀：對(duì)適用范圍的規(guī)定第三條 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的通用原則，并根據(jù)臨床試驗(yàn)期間藥物的研究特點(diǎn)，以最大限度降低生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入的風(fēng)險(xiǎn)，確保臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量，保障受試者的安全。解讀：GMP通則適用性 以安全性為基礎(chǔ)8規(guī)范 第二章 質(zhì)量管理第四條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)參照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和相關(guān)法律法規(guī)，建立有效的質(zhì)量管理體系，該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量的所有因素，并建立完整的文件系統(tǒng)，確保質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行。解讀：對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地的要求，需要符合GMP 影響藥物質(zhì)量的所有因素第五條 麻醉藥品和精神藥品臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)

5、應(yīng)當(dāng)建立有效的安全管理體系，以防止麻醉藥品、精神藥品及其生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的具有身體依賴性或精神依賴性的中間產(chǎn)品或副產(chǎn)物、衍生物等丟失或流入非法渠道。解讀：流向管理9規(guī)范 第二章 質(zhì)量管理第六條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)，當(dāng)申請(qǐng)人與臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)單位不同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)單位的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)，并簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任，確保臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量符合預(yù)定的用途。解讀：明確責(zé)任的主體 與上市許可持有人制度一致，質(zhì)量協(xié)議的簽訂可以參考江蘇、浙江省局MAH質(zhì)量協(xié)議第七條 涉及臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)場(chǎng)地/車間、處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵原材料等的所有變更，應(yīng)充分評(píng)估變更對(duì)臨床

6、試驗(yàn)用藥物帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，所有變更研究均須保留完整記錄，確?？勺匪菪?。解讀：對(duì)于變更的要求風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，變更研究參考已上市變更指導(dǎo)原則10規(guī)范 第三章 人員第八條 所有參與臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)和質(zhì)量管理的相關(guān)人員都應(yīng)具有相應(yīng)的資質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格，具備執(zhí)行相應(yīng)任務(wù)的能力。負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人員不得互相兼任。 解讀：資質(zhì)與責(zé)任第九條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)配備放行責(zé)任人。放行責(zé)任人承擔(dān)臨床試驗(yàn)用藥物放行的職責(zé)，確保每批臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)符合相關(guān)法規(guī)、預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并出具放行審核記錄。解讀：對(duì)放行的要求 明確放行的條件11規(guī)范 第三章 人員第十條 放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷

7、，具有至少五年從事藥物研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)過(guò)與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)。對(duì)于生物制品、血液制品、疫苗和放射性藥品等特殊類別的臨床藥物的生產(chǎn)放行，其放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)以及必要的培訓(xùn)，并具有至少五年從事相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。臨床試驗(yàn)用藥物委托生產(chǎn)時(shí)，委托方和受托方應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方責(zé)任，明確最終放行責(zé)任人。解讀：五年？研發(fā)和生產(chǎn)？12規(guī)范 第四章 廠房與設(shè)備第十一條 生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用藥物的廠房和設(shè)施應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。解讀：如何確定是符合GMP要求？第十二條 臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)盡可能使用專用或獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；若必須與上市產(chǎn)品共線生

8、產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物的毒性、藥理活性與潛在致敏性有較為全面掌握，對(duì)共線產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括對(duì)生產(chǎn)線原生產(chǎn)品種適用人群、受試者的風(fēng)險(xiǎn)以及共線產(chǎn)品藥理毒理等各因素可接受標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)，通過(guò)階段性生產(chǎn)方式，最大限度地降低生產(chǎn)過(guò)程中污染與交叉污染等風(fēng)險(xiǎn)。解讀：要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如何進(jìn)行評(píng)估？需進(jìn)行清潔驗(yàn)證，并且清潔驗(yàn)證需在批產(chǎn)前完成；毒性、藥理活性與潛在致敏性需了解13規(guī)范 第五章 原輔料及包裝材料第十三條 有生產(chǎn)能力的申請(qǐng)人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料購(gòu)入、貯存、發(fā)放、使用的管理規(guī)程。第十四條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的檢驗(yàn)或檢查，合

9、格后方可放行使用。第十五條 原輔料及包裝材料的使用應(yīng)當(dāng)充分考慮安全性的因素，建立相關(guān)的供應(yīng)商規(guī)程，供應(yīng)商檔案完整。解讀：如何理解檢驗(yàn)或檢查？根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)控制考慮什么情況下可以采用原廠COA放行？ 輔料需進(jìn)行檢驗(yàn)放行，進(jìn)口輔料應(yīng)符合中國(guó)藥典 供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議需在現(xiàn)場(chǎng)檢查前提供14規(guī)范 第六章 文件第十六條 有生產(chǎn)能力的申請(qǐng)人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)用原輔料、包裝材料、中間體、半成品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，并應(yīng)盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識(shí)。在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段應(yīng)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行更新。更新的文件應(yīng)當(dāng)綜合考慮產(chǎn)品最新的數(shù)據(jù)、所采用的技術(shù)及藥典的要求，并

10、可追溯以前的文件資料。解讀：各個(gè)時(shí)期各個(gè)階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是必須的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如何制定？15規(guī)范 第六章 文件第十七條 生產(chǎn)訂單應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人或以申請(qǐng)人名義對(duì)一定數(shù)量臨床試驗(yàn)用藥物的加工、包裝和（或）運(yùn)輸以書面形式進(jìn)行下達(dá)。生產(chǎn)訂單應(yīng)當(dāng)經(jīng)正式批準(zhǔn)，并注明產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)注明相應(yīng)的臨床試驗(yàn)方案。解讀：什么是訂單？如何正式批準(zhǔn)？參考生產(chǎn)指令下發(fā)SOP 流程：臨床部門生產(chǎn)訂單項(xiàng)目組生產(chǎn)計(jì)劃生產(chǎn)部門生產(chǎn)指令 方案編號(hào)16規(guī)范 第六章 文件第十八條 產(chǎn)品檔案應(yīng)隨產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)展持續(xù)更新，并保證對(duì)以前版本的可追溯性 （一）產(chǎn)品檔案應(yīng)包括但不限于以下文件：1.藥物研究情況的概述，包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化特性、

11、生物學(xué)特性、藥理毒理特性、臨床適應(yīng)癥及用藥人群特征等；2.原輔料、包裝材料、中間體、半成品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法；3.處方和生產(chǎn)工藝；4.中間過(guò)程控制方法；5.標(biāo)簽復(fù)印件；6.相關(guān)的臨床試驗(yàn)方案與隨機(jī)編碼（適用時(shí)）；7.與合同委托方相關(guān)的技術(shù)與質(zhì)量協(xié)議（適用時(shí)）；8.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；9.貯存與運(yùn)輸條件；10.臨床試驗(yàn)用藥物批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)報(bào)告； 11.臨床試驗(yàn)用中藥還需包括所用藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、炮制加工辦法、檢驗(yàn)報(bào)告等。17規(guī)范 第六章 文件第十八條 產(chǎn)品檔案應(yīng)隨產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)展持續(xù)更新，并保證對(duì)以前版本的可追溯性（二）產(chǎn)品檔案應(yīng)作為放行責(zé)任人評(píng)估具體批次適用性及批次放行的依據(jù)。（

12、三）如臨床試驗(yàn)用藥物需在不同生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行不同制備步驟的操作，可按照制備步驟在各自生產(chǎn)場(chǎng)地保存單獨(dú)的產(chǎn)品檔案。應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議約定不同生產(chǎn)場(chǎng)地放行責(zé)任人的職責(zé)。 解讀：產(chǎn)品檔案在歐盟、ICH Q8中都有要求 產(chǎn)品檔案的建立有利于項(xiàng)目的知識(shí)管理，傳承進(jìn)展18規(guī)范 第六章 文件第十九條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)的全過(guò)程應(yīng)當(dāng)有清晰、完整的處方和工藝規(guī)程，不同的處方應(yīng)當(dāng)有識(shí)別編號(hào)，并保證與相應(yīng)工藝規(guī)程的可追溯性。第二十條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品檔案中的信息制定生產(chǎn)、包裝、質(zhì)量控制、貯存與運(yùn)輸?shù)牟僮饕?guī)程。解讀：工藝的溯源性第二十一條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)和包裝的批記錄應(yīng)當(dāng)足夠詳細(xì)，以利于準(zhǔn)確確定操作順序。批記錄應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)

13、適當(dāng)?shù)膫渥?，?dāng)操作程序發(fā)生變更時(shí)，能夠記錄變更的合理性和理由。第二十二條 應(yīng)當(dāng)有規(guī)程明確隨機(jī)編碼的保密、分發(fā)、處理和保存的要求。第二十三條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制所涉及的文件及記錄應(yīng)當(dāng)永久保存。解讀：是否需要走正式的變更流程？19第二十四條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)最大限度地降低生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，避免不良的生產(chǎn)行為引入的安全和質(zhì)量問題。第二十五條 新藥工藝開發(fā)期間，應(yīng)當(dāng)根據(jù)研發(fā)階段逐步確認(rèn)關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行過(guò)程控制。隨著對(duì)藥物質(zhì)量屬性認(rèn)識(shí)的深入及生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)的積累，建立受控的工藝參數(shù)及其可接受的范圍。 解讀：生產(chǎn)要確保安全性 控制標(biāo)準(zhǔn)可以逐步

14、緊縮 知識(shí)管理第七章生產(chǎn)管理 第一節(jié) 生產(chǎn)20第二十六條 臨床試驗(yàn)用藥物的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝應(yīng)有符合相關(guān)技術(shù)要求的驗(yàn)證。新藥研究階段臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)工藝尚不能完全確定，應(yīng)通過(guò)更多的過(guò)程監(jiān)控和測(cè)試來(lái)彌補(bǔ)驗(yàn)證的不足。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品，滅菌或無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)與上市藥品的驗(yàn)證要求一致。對(duì)于生物體來(lái)源的藥物，應(yīng)當(dāng)對(duì)病毒滅活/去除及其他生物雜質(zhì)進(jìn)行確證，來(lái)保證其安全性。第二十七條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)能確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。解讀：對(duì)工藝的正確理解很重要第七章生產(chǎn)管理 第一節(jié) 生產(chǎn)21第二十八條 如采用上市藥品進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)采取措施確保對(duì)照藥品的質(zhì)量和包裝完好性。因設(shè)盲需要改變對(duì)照藥品包裝時(shí)

15、，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估并有數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性、溶出度等）證明改變未對(duì)原產(chǎn)品的質(zhì)量特性產(chǎn)生顯著影響。第二十九條 因設(shè)盲需要，使用不同的包裝材料重新包裝對(duì)照藥品時(shí)，使用期限不能長(zhǎng)于原包裝的效期。新包裝材料的性能原則上不低于原包裝材料。盲法試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品使用期限不一致的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)以較近的使用期限為準(zhǔn)。解讀：對(duì)照藥的管理：采購(gòu)，使用管理 重新包裝的管理：操作，檢測(cè)，驗(yàn)證的管理 已上市產(chǎn)品處理應(yīng)有記錄，確保防止混淆，確?？勺匪莸谄哒律a(chǎn)管理 第二節(jié) 對(duì)照品22第三十條 如采用安慰劑作對(duì)照，應(yīng)當(dāng)確定安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)合格方可放行用于臨床試驗(yàn)。安慰劑生產(chǎn)所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要

16、求，不得添加對(duì)試驗(yàn)藥物安全性及有效性產(chǎn)生干擾的物質(zhì)。解讀：確保安慰劑使用的安全性 第七章生產(chǎn)管理 第二節(jié) 對(duì)照品23第七章生產(chǎn)管理第三節(jié) 包裝、貼簽第三十一條 臨床試驗(yàn)用藥物通常以獨(dú)立包裝的方式提供給臨床試驗(yàn)中的每個(gè)受試者。 應(yīng)當(dāng)在包裝操作開始前確定包裝單位數(shù)量， 包括質(zhì)量檢驗(yàn)與留樣所必需的數(shù)量。 為保證產(chǎn)品在每一階段的數(shù)量正確無(wú)誤， 應(yīng)當(dāng)做好物料平衡計(jì)算。解讀： 預(yù)防差錯(cuò) 這里所說(shuō)的包裝是指外包裝，內(nèi)包裝是生產(chǎn)工序的一部分，是構(gòu)成質(zhì)量屬性的一部分24第七章生產(chǎn)管理 第三節(jié) 包裝、貼簽第三十二條 臨床試驗(yàn)用藥物的包裝應(yīng)當(dāng)能預(yù)防其在運(yùn)輸和貯存過(guò)程中發(fā)生變質(zhì)、 污染和損壞， 任何的開啟或更改外包裝

17、的行為都應(yīng)當(dāng)能被識(shí)別。第三十三條 如果不是一種必需的生產(chǎn)組織方式， 試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品不得同時(shí)包裝。 若因臨床試驗(yàn)需要， 需在同一包裝線上同時(shí)包裝試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品時(shí)， 應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的操作規(guī)程、 特殊設(shè)備， 并對(duì)相關(guān)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)， 避免發(fā)生混淆和差錯(cuò)。解讀： 運(yùn)輸管理 安全性和防止混淆與差錯(cuò) 25第七章生產(chǎn)管理第三節(jié) 包裝、貼簽第三十四條 具有相同外包裝的設(shè)盲產(chǎn)品， 應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的措施防止貼錯(cuò)標(biāo)簽， 例如， 標(biāo)簽數(shù)量平衡、 清場(chǎng)、 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員進(jìn)行中間過(guò)程控制檢查等。設(shè)有對(duì)照組的盲法臨床試驗(yàn)， 應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注防止試驗(yàn)組藥物和對(duì)照組藥品或安慰劑出現(xiàn)系統(tǒng)性標(biāo)簽貼錯(cuò)。解讀： 此項(xiàng)操作更容易出錯(cuò)

18、，應(yīng)制定設(shè)盲及包裝SOP26第七章生產(chǎn)管理 第三節(jié) 包裝、貼簽第三十五條 臨床試驗(yàn)用藥物的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)以開展臨床試驗(yàn)所在國(guó)家和地區(qū)的官方語(yǔ)言印刷。 一般來(lái)說(shuō)， 標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)包含下列內(nèi)容：（一） 臨床試驗(yàn)用藥物的名稱、 規(guī)格等（盲法試驗(yàn)注意標(biāo)簽信息不能引起破盲）（二） 生產(chǎn)批號(hào)或者藥物隨機(jī)編碼（盲法試驗(yàn)可只印刷藥物隨機(jī)編碼） ；（三） 研究方案編號(hào)或其他與其所適用臨床試驗(yàn)唯一對(duì)應(yīng)的代碼；（四） 使用期限， 以XXXX（年） /XX（月） /XX（日） 表示；（五） “僅用于臨床試驗(yàn)”字樣或類似說(shuō)明；（六） 用法說(shuō)明（可附使用說(shuō)明書或其他提供給受試者的書面說(shuō)明， 內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)方案要求） ；（七）

19、貯存條件；（八） 如該藥物允許受試者帶回家使用， 須標(biāo)有“遠(yuǎn)離兒童接觸”字樣。第三十六條 一般內(nèi)外包裝盒上都應(yīng)當(dāng)包含本規(guī)范第三十五條中全部標(biāo)簽內(nèi)容。如內(nèi)包裝尺寸過(guò)小無(wú)法全部標(biāo)明上述內(nèi)容， 應(yīng)當(dāng)至少標(biāo)注本規(guī)范第三十五條中標(biāo)簽內(nèi)容的（一） （五） 項(xiàng)。 27第三十七條 如需變更使用期限， 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽。 附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的使用期限， 并重復(fù)標(biāo)注原批號(hào)。 粘貼附加標(biāo)簽時(shí)不能覆蓋原批號(hào)或者藥物隨機(jī)編碼。粘貼附加標(biāo)簽操作須由經(jīng)申請(qǐng)人培訓(xùn)并批準(zhǔn)的人員完成， 操作現(xiàn)場(chǎng)需有人員復(fù)核確認(rèn)。 粘貼附加標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的操作規(guī)程要求。粘貼附加標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)文件與批記錄中正確記錄并確保可

20、追溯。 解讀：重新貼簽可以不返廠，但需申請(qǐng)人批準(zhǔn)，操作需有記錄可追溯。第三十八條 應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)方案要求的盲法設(shè)計(jì)， 對(duì)試驗(yàn)藥物、 外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進(jìn)行檢查。解讀： 需要細(xì)致考量 第七章生產(chǎn)管理 第三節(jié) 包裝、貼簽28第八章 質(zhì)量控制第三十九條 質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品檔案來(lái)實(shí)施。 每個(gè)批次的臨床試驗(yàn)用藥物均須檢驗(yàn)， 以保證符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。討論： 臨床對(duì)照藥要不要檢驗(yàn)合格？產(chǎn)品檔案指質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程 第四十條 每批臨床試驗(yàn)用藥物均應(yīng)當(dāng)留樣：（一） 留樣應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物、 對(duì)照藥品、 安慰劑的最小包裝， 留樣數(shù)量一般至少能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成三次全檢， 以備必要時(shí)重新

21、進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。 如對(duì)照藥品更改包裝的， 應(yīng)對(duì)原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。（二） 留樣還應(yīng)當(dāng)包括已設(shè)盲的產(chǎn)品， 至少保存一個(gè)完整包裝， 以備必要時(shí)核對(duì)產(chǎn)品的身份。（三） 留樣時(shí)間為相關(guān)的臨床試驗(yàn)完成或終止后五年， 或者相關(guān)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)或終止后兩年， 取較長(zhǎng)時(shí)間。解讀： 留樣的要求與國(guó)外的不同,歐盟的要求是兩次全檢量 29第八章 質(zhì)量控制第四十一條 應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)用藥物的穩(wěn)定性考察方案，用于穩(wěn)定性考察的樣品包裝應(yīng)與臨床試驗(yàn)用樣品一致， 樣品經(jīng)穩(wěn)定性考察后確定合適的貯存條件。穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能支持臨床試驗(yàn)用藥時(shí)間。解讀： 臨床藥品穩(wěn)定性方案的設(shè)計(jì) 參考穩(wěn)定性指導(dǎo)原則及ICH

22、 Q5 目前CFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則共計(jì)有5個(gè)，目前適用的為2015年發(fā)布的化學(xué)藥研究指導(dǎo)原則 GMP規(guī)定： 用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣 儲(chǔ)存條件：留樣根據(jù)標(biāo)簽進(jìn)行儲(chǔ)存 穩(wěn)定性樣品根據(jù)穩(wěn)定性方案設(shè)計(jì)中的條件放于相應(yīng)的穩(wěn)定性箱子30第九章批放行第四十二條 臨床試驗(yàn)用藥物的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一） 在批準(zhǔn)放行前， 放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)對(duì)每批臨床試驗(yàn)用藥物進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)， 保證其符合有關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求， 并確認(rèn)以下各項(xiàng)內(nèi)容：1.批記錄， 包括確認(rèn)是否符合產(chǎn)品檔案、 生產(chǎn)訂單、 生產(chǎn)處方和工藝及隨機(jī)編碼的記錄， 中間過(guò)程檢驗(yàn)報(bào)告。 這些記錄應(yīng)當(dāng)包含所有偏差或計(jì)劃內(nèi)變更、 后續(xù)完成的檢查與檢驗(yàn)，

23、以及根據(jù)質(zhì)量體系要求由經(jīng)批準(zhǔn)的人員完成的操作與簽名。2.生產(chǎn)條件。3.設(shè)施、 工藝與方法的驗(yàn)證狀態(tài)。4.成品檢驗(yàn)。5.對(duì)照藥品或安慰劑的有關(guān)分析或檢驗(yàn)結(jié)果。6.穩(wěn)定性考察報(bào)告。 317.貯存與運(yùn)輸條件的檢查與確認(rèn)。8.生產(chǎn)單位質(zhì)量體系的審計(jì)報(bào)告。9.對(duì)照藥品合法來(lái)源證明。10.疫苗類制品、 血液制品、 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，還應(yīng)當(dāng)按要求獲得監(jiān)管部 門指定的藥品檢驗(yàn)所質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告。11.其他與該批臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量相關(guān)的因素。（二） 臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論， 如批準(zhǔn)放行、 不批準(zhǔn)放行或其他決定， 均應(yīng)當(dāng)由放行責(zé)任人簽名。（三） 對(duì)批準(zhǔn)放行的臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)出具

24、放行報(bào)告， 內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括符合本規(guī)范要求的聲明。解讀： 生產(chǎn)單位和申請(qǐng)人有不同 放行報(bào)告應(yīng)設(shè)置結(jié)論欄第九章批放行32第十章 發(fā)運(yùn)第四十三條 申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)用藥物發(fā)運(yùn)之前至少應(yīng)當(dāng)確認(rèn)以下內(nèi)容，并保存相關(guān)記錄：（一） 放行報(bào)告。（二） 已符合啟動(dòng)臨床試驗(yàn)所必需的相關(guān)要求， 如倫理委員會(huì)及藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)或同意。第四十四條 臨床試驗(yàn)用藥物的發(fā)運(yùn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)發(fā)運(yùn)指令及具體要求進(jìn)行。 解讀： 對(duì)申請(qǐng)人最基本的要求 33第十一章 發(fā)運(yùn)第四十五條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用藥物的包裝、 質(zhì)量特性和貯存要求， 選擇適宜的運(yùn)送方式， 采取相應(yīng)措施防止出現(xiàn)變質(zhì)、 破損、 污染等問題。第四十六條 臨床試驗(yàn)用藥物的運(yùn)

25、送應(yīng)當(dāng)至少附有放行報(bào)告、 運(yùn)送清單和供研究機(jī)構(gòu)人員用的確認(rèn)接收單。 盲法試驗(yàn)的項(xiàng)目還應(yīng)當(dāng)提供緊急狀態(tài)下的揭盲方法。解讀： 同國(guó)外要求一致 34第四十七條 臨床試驗(yàn)用藥物的運(yùn)送應(yīng)當(dāng)保留完整的書面記錄， 至少應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物名稱或代碼（注意雙盲試驗(yàn)不應(yīng)該破壞盲態(tài)要求） 、 劑型、 規(guī)格、 批號(hào)或藥物編碼、 數(shù)量、 生產(chǎn)日期、 使用期限、 生產(chǎn)廠家、 貯存要求、 以及接收單位和地址、 聯(lián)系方式、 發(fā)運(yùn)日期、 運(yùn)輸方式、 過(guò)程中的溫度監(jiān)控措施等， 如委托運(yùn)輸， 還應(yīng)當(dāng)包括承運(yùn)單位的信息。解讀： 運(yùn)單信息或隨貨單信息 第四十八條 應(yīng)當(dāng)盡量避免臨床試驗(yàn)用藥物從一個(gè)試驗(yàn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移至另一場(chǎng)地。 如確有必要， 應(yīng)當(dāng)按已批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行。 經(jīng)對(duì)原試驗(yàn)場(chǎng)地的試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告與貯存條件記錄進(jìn)行評(píng)估， 并得到放行責(zé)任人的書面同意后， 方可轉(zhuǎn)移。 轉(zhuǎn)移過(guò)程應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的記錄， 相關(guān)要求參照第四十七條，確保轉(zhuǎn)移過(guò)程的可追溯性。解讀： 發(fā)運(yùn)單可采用分聯(lián)，避免跨單位填寫信息 第十一章 發(fā)運(yùn)35第