兒童ALL2015(共10頁)

1、兒童急性(jxng)淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）2014-09-28 10:34 來源：中華兒科(r k)雜志 作者：吳敏媛 李志剛 崔蕾 字體大小 - | + 急性淋巴細(xì)胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia，ALL) 是兒童期最常見的惡性腫瘤。在過去 30 年中，隨著診斷、分型水平的提高和治療方案(fng n)的改進(jìn)，其無病生存及治愈率有了很大的提高。國內(nèi)各家醫(yī)院緊跟國際進(jìn)展，根據(jù)國內(nèi)具體情況不斷完善、優(yōu)化治療方 案，取得了很好的治療效果。國內(nèi) 3 個(gè)多中心研究“中國兒童白血病協(xié)作組 (Chinese Childrens Leukemia Group，

2、CCLG)”-ALL 2008 方案，上海兒童醫(yī)學(xué)中心(SCMC) -ALL-2005 方案和廣州(GZ) -2002 方案的長期無事件生存率(event free survival，EFS) 達(dá) 70% -80%，接近國際先進(jìn)水平。為規(guī)范兒童 ALL 的診斷與治療，吸收國外先進(jìn)治療研究組新的診治理念與手段，并參考國內(nèi)各家醫(yī)院近年來的有益經(jīng)驗(yàn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組聯(lián)合中華兒科雜志編輯委員會(huì)就 2006 年制定的兒童 ALL 診療建議（第三次修訂）進(jìn)行了再次修訂。一、兒童 ALL 的臨床表現(xiàn)與診斷1臨床癥狀、體征：早期多表現(xiàn)為發(fā)熱、倦怠、乏力；可有骨、關(guān)節(jié)疼痛；皮膚黏膜蒼白；皮膚出血點(diǎn)、

3、瘀斑、鼻衄也是常見癥狀；半數(shù)患兒有肝、脾、淋巴結(jié)腫大等浸潤表現(xiàn)。2血象改變：血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)大多降低，血小板減少，多數(shù)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高但也可正?；驕p低，淋巴細(xì)胞比例增高，分類可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的原始、幼稚淋巴細(xì)胞。3中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 (central nervous system leukemia，CNSL) 的診斷：符合以下任何一項(xiàng)，并排除其他原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，可診斷 CNSL: (1)在診斷時(shí)或治療過程中以及停藥后腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù) (white blood cell，WBC)5 x106 個(gè) /L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學(xué)明確的白血病細(xì)胞；(2) 有顱神經(jīng)麻痹癥狀；(

4、3)有影像學(xué)檢查 (CTMRI) 顯示腦或腦膜病變、脊膜病變。4睪丸白血病 (testicular leukemia，TL) 的診斷：睪丸單側(cè)或雙側(cè)無痛性腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀，缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤灶，楔形活組織檢查可見(kjin)白血病細(xì)胞浸潤。二、兒童(r tng) ALL 的分型（一）形態(tài)學(xué) - 免疫學(xué)細(xì)胞(xbo)遺傳學(xué)，分子生物學(xué) (MICM) 分型準(zhǔn)確的 MICM 分型是 ALL 臨床分型及治療方案正確實(shí)施的基礎(chǔ)與前提。1細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型：骨髓形態(tài)學(xué)改變是確診本病的主要依據(jù)。骨髓涂片中有核細(xì)胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數(shù)呈增生低下，均以淋

5、巴細(xì)胞增生為主，原始 + 幼稚淋巴細(xì)胞25% 診斷為 ALL。按原始幼稚淋巴細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)可分為 Ll、I2 和 L3 型（FAB 分型），但 L1、L2 型已不具有明顯的預(yù)后意義。組織化學(xué)染色檢查，有助于確定細(xì)胞的生物化學(xué)性質(zhì)，并與其他類型的白血病鑒別。ALL 的組織化學(xué)特征為：(1)過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性；(2)糖原染色 ()-(+)；(3) 酸性磷酸酶染色（-）-()，T 細(xì)胞胞質(zhì)呈塊狀或顆粒狀弱陽性，其他亞型為陰性；(4)非特異性酯酶染色陰性。2免疫學(xué)分型：根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 2008 分型標(biāo)準(zhǔn)，可將 ALL 分為前體 B-ALL 和前體 T-ALL 兩型，將 FAB

6、分類中的 L3 型（Burkitt 型）歸入成熟 B 細(xì)胞腫瘤。(1) 前體 B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a 陽性，多數(shù) CDIO 陽性，CD22、CD24 和 CD20 多有不同程度的表達(dá)，CD45 可陰性。伴 t(4；11)(q21；q23)/MLL-AF4+ 的患者 CDIO 和 CD24 陰性。成熟 B-ALL 表達(dá)單一輕鏈的膜 IgM 和 CD19、CD20、CD22 及 CD10、BCL6，TdT 和 CD34 陰性。(2) 前體 T-ALL: TdT、CD34、cytCD3 和 CD7 陽性；CDla、CD2、CD4、CD5、CD8 有不

7、同程度表達(dá)，多數(shù) T 細(xì)胞受體克隆性重排陽性。ALL 中髓系相關(guān)抗原 CD13、CD33 等可以呈陽性，該陽性不能排除 ALL 的診斷。3細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)分型：(1) 染色體數(shù)量改變：常見 2n50 的高超二倍體。(2) 染色體結(jié)構(gòu)改變：4 種常見的與預(yù)后相關(guān)的染色體易位及其形成的融合基因有 t(12；21)(p13；q22) /TEL-AML1(ETV6-RUNXl）、t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBXl(TCF3-PBXl）、t(9;22) (q34；qll. 2)/BCR-ABL1 以及 MLL 基因重排，其中 t(4；11)(q21；q23) /MLL-AF4 最常

8、見。（二）早期治療反應(yīng)評(píng)估早期治療反應(yīng)評(píng)估的內(nèi)容包括第 8 天潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)、第 15 天和第 33 天骨髓緩解狀態(tài)、治療早期的微小(wixio)殘留?。╩inimal residual disease，MRD）水平。前二者采用細(xì)胞形態(tài)學(xué)方法評(píng)估，MRD 水平采用免疫學(xué)和（或）分子生物學(xué)技術(shù)檢測。早期治療反應(yīng)具有重要的預(yù)后(yhu)價(jià)值，有助于識(shí)別出那些具有高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患兒，重新評(píng)估危險(xiǎn)度，調(diào)整治療強(qiáng)度，從而改善預(yù)后。調(diào)整危險(xiǎn)度的原則如下：1初診危險(xiǎn)度為低度危險(xiǎn) (low risk，LR) 組者，符合以下(yxi)條件之一者，提升危險(xiǎn)度到中度危險(xiǎn) (intermediate risk，IR)

9、 組：(1)誘導(dǎo)緩解治療第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞25%；(2)誘導(dǎo)緩解治療末（第 33 天）MRD110-4，且5%）；(4)誘導(dǎo)緩解治療末（第 33 天）MRD110-2，或鞏固治療開始前（第 12 周）MRD110-3。（三）臨床危險(xiǎn)度分型在 MICM 分型、MRD 水平和其他臨床生物學(xué)特點(diǎn)中，與兒童 ALL 預(yù)后確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：(1)診斷時(shí)年齡 50 x 109/L。(3)診斷時(shí)已發(fā)生 CNSL 或 TL。(4)免疫表型為 T 系 ALL。成熟 B-ALL 建議按期 B 細(xì)胞系非霍奇金淋巴瘤方案治療。(5)細(xì)胞及分子遺傳學(xué)特征：染色體數(shù)目 5%。(9) MRD 水平：在

10、具備技術(shù)條件的中心可以檢測 MRD。一般認(rèn)為，誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束（化療第 33 天）MRD110-4，或鞏固治療開始前（第 12 周）MRD110-3 的患兒預(yù)后差。在上述危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上進(jìn)行兒童 ALL 的臨床危險(xiǎn)度分型，一般分為 3 型：1LR: 不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。2IR: 具備以下任何 1 項(xiàng)或多項(xiàng)者：(1)診斷時(shí)年齡10 歲或 1 歲；(2) 診斷時(shí)外周血 WBC50109/L；(3)診斷時(shí)已發(fā)生 CNSL 和（或）TL；(4)免疫(miny)表型為 T 系 ALL；(5)t(1；19)(q23；p13)/E2A-PBXI 陽性；(6)初診危險(xiǎn)度為 LR，在誘導(dǎo)緩解治療第 1

11、5 天骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞25%；(7)誘導(dǎo)緩解治療末（第 33 天）MRD110-4，且5%；(6) 誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束（化療第 33 天）MRD110-2，或鞏固治療開始前（第 12 周）MRD1x10-3。三、兒童(r tng) ALL 的化療（一）化療原則：按不同危險(xiǎn)度分型治療，采用早期強(qiáng)化療、后期弱化療、分階段、長期規(guī)范治療的方針。治療程序依次是：誘導(dǎo)緩解治療、早期強(qiáng)化治療、鞏固治療、延遲強(qiáng)化治療和維持治療，總療程 2.0 -2.5 年。（二）化療方案組成：ALL 治療方案日趨成熟，治療策略、原則大致相同，在此推薦 CCLG-ALL2008 方案（表 1）。（三）方案(fng n)釋

12、義1潑尼松試驗(yàn)治療(zhlio)：d1 - d7（具體方法見化療說明）。2誘導(dǎo)緩解(hun ji)治療：VDLD 方案：長春新堿 (VCR)1.5 mg/(m2d)，靜脈注射，d8、d15、d22、d29；柔紅霉素 (DNR)30 mg(m2d)，靜脈滴注，LR: d8、d15，IR 和 HR:d8、d15、d22、d29；左旋門冬酰胺酶 (L-ASP)5 000 U/(m2d)，肌肉注射或靜脈滴注，d8、dll、d14、d17、d20、d23、d26、d29;地塞米松 (Dex)6 - 10 mg/(m2d)，口服，d8 - 28，d29 起每 2 天減半，1 周內(nèi)減停。各地可以根據(jù)醫(yī)療水平

13、及患兒具體狀況選用潑尼松代替地塞米松。LR：鞘注甲氨蝶呤 (MTX) dl、d15、d33；IR 和 HR: 鞘注 MTX d1，三聯(lián)鞘注 d15、d33，具體劑量見表 2。3早期強(qiáng)化治療：CAM 方案：環(huán)磷酰胺 (CTX)1 000 mg/(m2d)，靜脈滴注，d1; 阿糖胞苷 (Ara-C)75 mg/(m2d)，靜脈滴注，d3 - d6、dl0 - d13;6- 巰基嘌呤（6-MP）60 mg/(m2d)，口服，dl-d14;LR:1 次 CAM，IR 和 HR:2 次 CAM。LR: 鞘注 MTX，d3、dl0。IR 和 HR: 三聯(lián)鞘注，分別在 2 次 CAM 的 d3。4鞏固治療：

14、大劑量 MTX，LR:2 g/(m2d)，IR:5 g/(m2d)，靜脈滴注，d8、d22、d36、d50; 6-MP25 mg/(m2d)，口服(kuf)，d1 -56;LR：鞘注 MTX，IR：三聯(lián)鞘注，d8、d22、d36、d50，共 4 次。水化、堿化，足量四氫葉酸鈣 (CF) 解救：每次 15 mg/m2，靜脈注射 3 次，分別于 42、48、54 h；或者 42 h 按每次 15 mg/m2 解救，48 h 及以后按 MTX 血藥濃度解救。HR 鞏固治療采用 2 次 (HR-1、HR-2、HR-3) 方案。(1) HR-1：Dex 20 mg/(m2d)，口服或靜脈滴注，每日 3

15、次，d1 -5;VCR 1.5 mg/(m2d)，靜脈注射，d1、d6; 大劑量(jling) MTX 5 000 mg/(m2d)，靜脈滴注d1；CTX 每次 200 mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時(shí) 1 次共 5 次，d2 -4;Ara-C 每次 2000 mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時(shí) 1 次共 2 次，d5;L-ASP 25 000 U/(m2d), 靜脈滴注，d6。三聯(lián)鞘注 d1。(2) HR-2：Dex、大劑量 MTX 和 L-ASP 用法同 HR-1；長春地辛 (VDS)3 mg/(m2d)，緩慢靜脈注射(jn mi zh sh)，d1、d6; 異環(huán)磷酰胺(IFO) 每

16、次 800 mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時(shí) 1 次共 5 次，d2 -4;DNR 30 mg/(m2d)，靜脈滴注，d5; 三聯(lián)鞘注 d1，CNSL 者在 d5 增加 1 次三聯(lián)鞘注。(3)HR-3，：Dex 和 L-ASP 用法同 HR-1；Ara-C 每次 2 000 mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時(shí) 1 次共 4 次，d1 -2; 依托泊苷 (VP16) 每次 100mg/m2，靜脈滴注，每 12 小時(shí) 1 次共 5 次，d3 -5。三聯(lián)鞘注 d5。5延遲強(qiáng)化治療：VDLD+ CAM 方案：對(duì)于 LR 患兒VCR 1.5 mg/(m2d)，靜脈注射，d1、d8、d15；阿霉素

17、25mg/(m2d)，靜脈滴注，d1、d8、d15; L-ASP 10 000U/(m2d)，肌肉注射或靜脈滴注，d1、d4、d8、d11; Dex 10mg/(m2d)，口服，d1 -7、d15 - 21，無需減停。CAM 方案劑量和用法同 LR 早期強(qiáng)化治療。IR 患兒在插入 8 周維持治療 (6-MP+MTX) 后，再重復(fù) 1 次上述的(VDLD+ CAM)。高危延遲強(qiáng)化治療(VDLD+ CAM)：VCR 1.5 mg/(m2d)，靜脈注射，d8、d15、d22、d29；阿霉素 25 mg/(m2d)，靜脈滴注，d8、d15、d22、d29; L-ASP 10 000 U/(m2d)，肌

18、注或靜脈滴注，d8、d11、d15、d18;Dex 10 mg/(m2d)，口服，d1 - 21，9d 減停。CAM 方案劑量和用法與 IR-ALL 相同。6維持治療：LR 和 IR:6-MP+ MTX/VD 方案選擇以下任 1 種：(1) 6-MP 50 mg/ (m2.d)，口服 8 周；MTX 20mg/(m2d)，口服或肌注，每周 1 次，持續(xù)至終止治療；每 4 周疊加 VD(VCR l.5 mg/mz/d，靜脈注射，d1; Dex6 mg/( m2d)，口服，d1 -5）；(2)l 周 VD 與 3 周 6-MP+MTX 序貫進(jìn)行，每 4 周為 1 個(gè)循環(huán)。HR: (6-MP +MT

19、X/CA/VD)：每 4 周 1 個(gè)循環(huán)，持續(xù)至終止治療。第 1-2 周 (6-MP+MTX), 6-MP 50 mg/(m2. d)，口服，d1 - 14; MTX20 mg/(m2d)，口服或肌肉注射，d1、d8。第 3 周 (CA)，CTX 300 mg/(m2d)，靜脈滴注，d15; Ara-C 300mg/(m2d)，靜脈滴注，d15。從維持治療的第 49 周開始，由 6-MP+ MTX 代替 CA。第 4 周 (VD)，VCR 2 mg/(m2d)，靜脈注射，d22;Dex 6 mg/(m2d)，口服，d22 - 26。從維持治療的第 81 周開始，由 6MP+ MTX 代替 VD

20、。庇護(hù)所預(yù)防(yfng)：LR：鞘注 MTX，d1，每 8 周 1 次共 6 次；IR：三聯(lián)鞘注每 8 周 1 次，d1，共 4 次；T-ALL 及 HR：三聯(lián)鞘注每 4 周 1 次，共 10 次。總療程 LR 為 2 年，IR 和 HR: 女孩 2.0 年，男孩 2.5 年。7t(9；22)/BCR-ABLI 陽性患兒的治療：t(9；22)(q34；q11. 2)/BCR-ABL1 陽性的兒童 ALL 應(yīng)給予高危方案化療，或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植(yzh)。對(duì)有條件的患者兒在化療的同時(shí)可應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑。8CNSL 和 TL 的治療：初診時(shí)合并 CNSL 的患兒在誘導(dǎo)治療中每周 1 次三聯(lián)鞘

21、注治療，直至腦脊液轉(zhuǎn)陰至少 5 次。在完成延遲強(qiáng)化(qinghu)治療后接受顱腦放療，但 210 mg/m2，對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的患者可減低起始劑量 0.2 -0.5 mg/(m2d)，以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征。第 8 天評(píng)估潑尼松反應(yīng)，如在使用潑尼松過程中白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，表現(xiàn)潑尼松反應(yīng)不良而被評(píng)估為高?；颊?，應(yīng)轉(zhuǎn)用 HR-ALL 方案。2在誘導(dǎo)緩解治療的 d15、d33 行骨髓形態(tài)學(xué)檢查，LR 患者 d15 骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞25% 應(yīng)轉(zhuǎn)用 IR-ALL 方案；IR 患者 d15 骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞25% 應(yīng)轉(zhuǎn)用 HR-ALL 方案；d33 骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞 5% 者應(yīng)轉(zhuǎn)用 HR-A

22、LL 方案。3MTX 鞘注治療應(yīng)在潑尼松實(shí)驗(yàn)治療第 1 天內(nèi)就進(jìn)行（WBC 100109/L 可延遲至第 2-3 天進(jìn)行），盡量避免穿刺損傷性出血，第 1 次腰椎穿刺應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師來操作，操作前應(yīng)注意血小板計(jì)數(shù)及出血情況。4每個(gè)療程化療完成后，一旦血象恢復(fù)（外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.0109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值0.5109/L，血小板50109/L），肝腎(n shn)功能無異常，須及時(shí)作下一階段化療，盡量縮短 2 個(gè)療程之間的間隙時(shí)間（一般 2 周）。5在每一化療療程中，一旦療程未完成時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞水平低下，尤其是誘導(dǎo)(yudo)過程中出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)，不能輕易終止，應(yīng)該作積極支持治療的同時(shí)，

23、繼續(xù)完成化療。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重感染，應(yīng)減緩或暫時(shí)中斷化療，待積極控制感染后繼續(xù)盡快完成化療。6遇嚴(yán)重出血時(shí)，及時(shí)大力止血，注意防治彌漫性血管內(nèi)凝血，血小板極低 ( 100109/L 時(shí)必須同時(shí)服用別嘌呤醇 200 - 300 mg/(m2d) 連服 4-7 d。五、造血干細(xì)胞移植對(duì)誘導(dǎo)緩解治療失?。ㄕT導(dǎo)治療第 33 天骨髓未達(dá)完全緩解）、t(4；11)(q21；q23)/MLL-AF4 陽性、t(9；22)(q34；q11. 2)/BCR-ABLI 陽性，特別是 MRD 持續(xù)高水平，以及骨髓復(fù)發(fā)的患者建議進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。參與本建議審定的專家（以姓氏拼音為序）： 柴憶歡 方建培 高舉 高怡瑾 顧

24、龍君 金潤銘 劉桂蘭 欒佐 李志光 李志剛 孫立榮 湯靜燕 唐鎖勤 湯永民 吳敏媛 王天有 于潔 鄭胡鏞 張樂萍 張瑞東 竺曉凡文章摘自中華兒科(r k)雜志2014 年 9 月第 52 卷第 9 期 P641-644文章(wnzhng)作者：吳敏媛 李志剛 崔蕾編輯(binj)： journal003 HYPERLINK javascript:void(0) 點(diǎn)贊(22) HYPERLINK javascript:void(0) 收藏(150)分享 90 HYPERLINK javascript:void(0); o 微信 微信 HYPERLINK javascript:void(0); o QQ空間 QQ空間 HYPERLINK javascript:void(0); o 新浪微博 新浪微博 HYPERLINK javascript:void(0); o 丁香客 丁香客相關(guān)閱讀 HYPERLINK /article/86982?trace=related t _blank “兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）解讀 HYPERLINK /article/10427?trace=related o 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床路徑（2010年版） t _blank 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床路徑（2010年版） HYPERLINK /article/