兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病

1、中文名：兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病英文名：acutelymphoblasticleukemiaofchildhood別名：兒童急性成淋巴細(xì)胞性白血病概 述：急性淋巴細(xì)胞性白血病(acutelymphoblasticleukemiaofchildhood)是最常見(jiàn)的兒童腫瘤性疾病，是指前體B、T或成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性異常增殖所致的惡性疾病。白血病細(xì)胞起源于骨髓確診時(shí)骨髓中的正常造血成分通常被白血病細(xì)胞所代替，并經(jīng)血行播散，累及骨髓外組織和器官(如肝臟、脾臟、淋巴結(jié)等)，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)近40年來(lái)，特別是20世紀(jì)80年代以后，對(duì)兒童ALL 的基礎(chǔ)和臨床研究取得了巨大的成就，兒童ALL已成為可以

2、治愈的惡性腫瘤，是當(dāng)今療效最好治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一，給其他兒童惡性腫瘤的治療帶來(lái)了信心和合理的臨床研究模式。目前小兒ALL的完全緩解(CR)率可達(dá)95%以上 ，5年以上持續(xù)完全緩解(CCR)率可達(dá)65%80%。 流行病學(xué)： 在兒童腫瘤性疾病中，ALL發(fā)病率最高，約占兒童急性白血病(acuteleukemia，AL)的75%80%。發(fā)病高峰年齡約為4歲。根據(jù)上海市腫瘤登記系統(tǒng)19861992年資料 ，014歲組ALL發(fā)病數(shù)占兒童腫瘤總發(fā)病數(shù)的20%，年發(fā)病率為20.90/100萬(wàn)014歲累積發(fā)病率為312.55/100萬(wàn)ALL發(fā)病高峰年齡為34歲 ，男性發(fā)病率高于女性，男女為1.51。

3、病因： 可能導(dǎo)致發(fā)生兒童白血病的因素包括遺傳、環(huán)境、病毒感染、免疫缺陷因素，但對(duì)每一個(gè)白血病患兒來(lái)說(shuō)常不能確定其個(gè)體的致病原因1.病因(1)環(huán)境因素：接觸電離輻射有利于白血病的發(fā)生，二次世界大戰(zhàn)時(shí)日本發(fā)生原子彈爆炸后，當(dāng)?shù)匕籽“l(fā)病率增高即證實(shí)這一點(diǎn)。接觸治療性輻射也增加白血病的發(fā)病率。長(zhǎng)期接觸苯等有毒化學(xué)物品與急性非淋巴細(xì)胞白血病有關(guān)。其他與ALL發(fā)病可能有關(guān)的化學(xué)物品有除草劑、殺蟲(chóng)劑、孕婦酗酒避孕藥、煙草及化學(xué)溶劑但這些因素與ALL發(fā)病的確切關(guān)系尚不肯定。(2)感染因素：Smith等研究發(fā)現(xiàn)孕婦宮內(nèi)胎兒感染可增加5歲以下兒童患ALL的危險(xiǎn)。感染導(dǎo)致ALL危險(xiǎn)性增加的機(jī)制可能是感染導(dǎo)致基因組

4、的不穩(wěn)定性增加。資料證明EB病毒感染可能與L3型ALL相關(guān)，也有ALL發(fā)病與HIV感染相關(guān)的病例報(bào)告。甲型肝炎病毒感染與兒童ALL高發(fā)病率有關(guān)改善公共衛(wèi)生狀況可降低母親孕期感染及新生兒感染。對(duì)降低ALL的危險(xiǎn)性將起到不可忽視的作用。母乳喂養(yǎng)可降低嬰兒感染性疾病的發(fā)生。喂養(yǎng)方式與兒童急性白血病(AL) 的相關(guān)性報(bào)道 不一，目前的觀點(diǎn)傾向于母乳喂養(yǎng)可降低兒童白血病發(fā)生的危險(xiǎn)。與感染相關(guān)的其他因素包括免疫接種、動(dòng)物接觸史、藥物應(yīng)用史(如氯霉素)、季節(jié)變化等，它們與兒童白血病的確切相關(guān)性尚無(wú)定論。(3)免疫缺陷：先天性免疫缺陷者淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率增高(4)先天性基因(遺傳)因素：早期文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)確

5、診時(shí)年齡2個(gè)月和14歲的同卵雙胞胎通過(guò)分子生物學(xué)方法研究證明，來(lái)自宮內(nèi)同一胎兒、同一細(xì)胞擴(kuò)增或突變后的同卵雙生的同胞ALL的發(fā)生是一致的由于這種疾病在雙胞胎沒(méi)有臨床的和生物學(xué)上的差異。有人猜測(cè)某些獨(dú)生子的白血病可能起源于胎內(nèi)。并且進(jìn)一步推測(cè)附加因素或出生后環(huán)境因素導(dǎo)致在出生后的任何時(shí)間發(fā)生白血病。為驗(yàn)證這一假設(shè)，研究者用新生兒血印記檢測(cè)現(xiàn)有的克隆或與患者相關(guān) 的特殊白血病相關(guān)融合基因序列(TEL-AML1)發(fā)現(xiàn)t(12；21)與TEL的非易位等位基因的缺失之間的相關(guān)性 在B系A(chǔ)LL最常見(jiàn)。這些研究提示兒童急性淋巴細(xì)胞白血病為胎內(nèi)起源有報(bào)告白血病患兒(包括ALL)同胞的白血病發(fā)病率比普通人群高2

6、4倍。單卵雙胎中一個(gè)發(fā)生白血病后，另一個(gè)發(fā)生白血病的機(jī)會(huì)高達(dá)25%；發(fā)病年齡越小，另一個(gè)發(fā)病 的機(jī)會(huì)越高；當(dāng)發(fā)病年齡7歲時(shí)，另一個(gè)發(fā)病的機(jī)會(huì)明顯減少。說(shuō)明白血病的發(fā)生可以有先天性遺傳因素參與，但確切的基因因素尚未十分明了2.分型根據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和遺傳學(xué)分型(即MIC分型)，可分為幾個(gè)亞型治療及預(yù)后與分型密切相關(guān)。(1)形態(tài)學(xué)分型：目前國(guó)際通用FAB分型，即按照細(xì)胞大小、核漿比例、核仁大小及數(shù)目胞漿嗜堿程度，將急淋分為L(zhǎng)1L3三型(表1)。小兒ALL以L1型最多見(jiàn)，占70%左右，L2型為25%左右，L3型僅占0%4%。(2)免疫學(xué)分型：白血病發(fā)生學(xué)的成熟遏制學(xué)說(shuō)認(rèn)為白血病是造血細(xì)胞的某一克隆被

7、阻滯在某一分化階段上并異常增殖 的結(jié)果。因此白血病細(xì)胞具有相應(yīng)的正常細(xì)胞分化階段的免疫標(biāo)志。國(guó)際上用“分化簇”(CD：clusterofdifferentiation)對(duì)單克隆抗體(McAb)統(tǒng)一命名目前將ALL主要分為T細(xì)胞系和B細(xì)胞系兩大類。兒童ALL以B細(xì)胞系為主，占80%左右。B細(xì)胞系A(chǔ)LL又可分為若干亞類，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各家不一，有的分為4型(表2)，有的分為6型。T細(xì)胞學(xué)ALL一般分為3型(表3)由于白血病細(xì)胞具有“異質(zhì)性”和“非同步性”，其免疫表型的表達(dá)差異非常大少數(shù)病人可以同時(shí)或先后表達(dá)兩種或兩種以上系列的特征，稱為混合性白血病(mixedlineageleukemiaMA

8、L)或雜合性白血病(hybridleukemia，HAL)這類白血病可能起源于多能干細(xì)胞。一般分為3型：雙表型：指同一個(gè)白血病細(xì)胞同時(shí)表達(dá)淋系和髓系特征。雙系型(雙克隆型)：指同時(shí)存在具有淋系和髓系特征的兩群獨(dú)立細(xì)胞群。轉(zhuǎn)換型：指白血病細(xì)胞由一個(gè)系列向另一個(gè)系列轉(zhuǎn)化。(3)細(xì)胞遺傳學(xué)分型：由于細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展，特別是高分辨分帶技術(shù)以及分子探針的應(yīng)用，使白血病的分型又向前推進(jìn)一步。目前發(fā)現(xiàn)90%以上 的ALL具有克隆性染色體異常。染色體異常包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常ALL多數(shù)表現(xiàn)為46條染色體，其中以假二倍體為主，其次為超二倍體。數(shù)量異常：A.超二倍體：約占ALL的1/4，以前B-ALL多見(jiàn)雖然二倍

9、體可累及任何一條染色體，但以4、6、10、1417、18、20、21及X染色體最常見(jiàn)B.假二倍體：即伴有結(jié)構(gòu)異常的46條染色體，常表現(xiàn)為染色體易位。以L2型多見(jiàn)。C.亞二倍體：較少見(jiàn)，約占3%8%，以45條者居多，一般為20號(hào)染色體缺失。結(jié)構(gòu)異常：兒童ALL中已發(fā)現(xiàn)近40種非隨機(jī)的染色體結(jié)構(gòu)異常，其中約50%為染色體易位，多數(shù)已明確其基因定位。對(duì)于兒童白血病而言，比較重要和常見(jiàn)的有：A.t(1；19)(q23；p13)：多見(jiàn)于兒童pre-BALL 。位于19p13的E2A基因是一種看家基因，屬于HOX基因家族E2A/PBXI融合基因的pre-BALL預(yù)后和治療效果較差。B.t(12；21)(p

10、13；q22)：這是近些年才被發(fā)現(xiàn)的一種較為常見(jiàn)的染色體易位位于12p13的TEL基因具有螺旋-回轉(zhuǎn)-螺旋結(jié)構(gòu)同樣編碼一種轉(zhuǎn)錄因子具有這種易位的ALL預(yù)后較好，原因不清。C.t(8；21)(q22；q22)易位：主要見(jiàn)于AML-M2。位于8q22的ETO基因含有2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，可能編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。但目前認(rèn)為AML1/ETO融合基因的形成并非白血病發(fā)病的關(guān)鍵因素，必須有其他遺傳學(xué)改變才能造成發(fā)病。D.t(9；22)(q34；q11)：見(jiàn)于95%的CML和3%5% 的兒童ALL。這是最為經(jīng)典的白血病染色體易位，其結(jié)果是產(chǎn)生了BCR/ABL(break-pointclusterregiongene，

11、abelsononcogene)融合基因。這被認(rèn)為是細(xì)胞惡變的根本原因另外，BCR/ABL融合基因還被認(rèn)為是檢測(cè)微小殘留病(MRD)的重要標(biāo)志。E.t(15；17)(q24；q21)：見(jiàn)于AML-M3。形成PML/RAR融合基因，具有這種易位的AML-M3對(duì)全反式維A酸治療較敏感同時(shí)，PML/RAR也被認(rèn)為是檢測(cè)MRD的重要標(biāo)志。F.inv(16)(p13；q22)：見(jiàn)于AML-M4Eo染色體倒位的結(jié)果產(chǎn)生了CBF/MYHl1(平滑肌肌球蛋白重鏈基因)融合基因。G.涉及MLL基因的染色體畸變：MLL基因位于11q23，又稱為ALL1、HRX、Hrtx1基因，具有轉(zhuǎn)錄因子和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的許多

12、特性。涉及它的染色體畸變包括t(1；11)、t(4；11)、t(6；11)、t(9；11)、t(10；11)、t(11；17)、t(x；11)等，多見(jiàn)于嬰兒白血病 ，包括ALL、AML和MDS等，因此被稱為mixedlineageleukemiagene，患兒預(yù)后多較差。由于白血病涉及的染色體易位如此眾多，如何快速簡(jiǎn)便地檢出這些畸變便成為臨床亟待解決的問(wèn)題。北京兒童醫(yī)院目前已建立并開(kāi)始采用多重PCR方法檢測(cè)新診斷白血病患兒的染色體易位情況，這種方法采用8個(gè)平行PCR反應(yīng)，同時(shí)檢測(cè)29種白血病相關(guān)的染色體結(jié)構(gòu)畸變/易位(包括87種mRNA剪接變異株)。目前已檢出的畸變有t(1；19)、t(7；1

13、0)、t(8；21)、t(9；22)、t(12；21)t(15；17)、TAL1D、dup(11q23)等8種染色體畸變(13種剪接變異株)。(4)MIC分型：1985年4月在比利時(shí)組成了MIC協(xié)作組，將形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)合起來(lái)，制定了MIC分型(表4，5)(5)臨床分型：臨床一般將ALL分為標(biāo)危(standardrisk ，SR)和高危(highrisk，HR)兩大類。1998年6月山東蓉城中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科血液學(xué)組“小兒急淋白細(xì)胞診療建議”分型如下：與小兒ALL預(yù)后確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素：A.12個(gè)月的嬰兒白血病。B.診斷時(shí)已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)和(或)睪丸白血病(TL)者

14、。C.染色體核型為t(4；11)或t(9；22)異常D.小于45條染色體的低二倍體。E.診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)50109/L。F.潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)60mg/(m2d)7天，第8天外周血白血病細(xì)胞1109/L(1000/l)，定為潑尼松不良效應(yīng)者。G.標(biāo)危ALL誘導(dǎo)化療6周不能獲完全緩解(CR)者。根據(jù)上述危險(xiǎn)因素，臨床分型分為2型：A.高危ALL(HR-ALL)：具備上述任何一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。B.標(biāo)危ALL(SR-ALL)：不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者伴有或不伴有t(12；21)染色體核型和50條染色體的高二倍體B系A(chǔ)LL。發(fā)病機(jī)制： 有關(guān)白血病發(fā)病機(jī)制的研究甚多包括對(duì)分子遺傳改變預(yù)后因素分

15、子流行病學(xué)及藥物遺傳學(xué)等方面的研究。推測(cè)有兩種可能即獲得性遺傳損傷可激活細(xì)胞的初始致癌基因或滅活腫瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可導(dǎo)致腫瘤監(jiān)控能力丟失，使白血病細(xì)胞失控性增殖。這些遺傳學(xué)上的改變可以為點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、基因缺失或染色體易位染色體易位在許多白血病中可以見(jiàn)到。易位可隱藏一個(gè)基因到新的位置使新的初始致癌基因變?yōu)閱?dòng)子或在其他獨(dú)特基因上成為增強(qiáng)因子例如在t(8；14)這個(gè)染色體易位上 ，免疫球蛋白重鏈基因的增強(qiáng)因子是與MYC基因接近的并列成分，導(dǎo)致Burkitts淋巴瘤。易位也可以發(fā)生在兩個(gè)基因之內(nèi)導(dǎo)致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上發(fā)現(xiàn)的t(9；22)易位。混合白血病(mix

16、lingeleukemiaMLL)基因重排和11q23異常可以發(fā)生在淋巴系和髓系白血病，如Ph染色體可以 在Ph染色體陽(yáng)性ALL的髓系或紅細(xì)胞系的早期細(xì)胞中檢出，提示在ALL患者，除淋巴系統(tǒng)外可累及多系造血干細(xì)胞。 ;實(shí)驗(yàn)室檢查：1.外周血象白細(xì)胞 的改變是本病的特點(diǎn)。白細(xì)胞總數(shù)可高于100109/L約30%在5109/L以下。低增生性ALL時(shí)白細(xì)胞數(shù)可很低外周血象類似再生障礙性貧血，三系均降低，也未見(jiàn)幼稚細(xì)胞。高增生性時(shí)可高至數(shù)十萬(wàn)，較多患兒外周血中可見(jiàn)到幼稚細(xì)胞。未成熟淋巴細(xì)胞在分類中的比例可因診斷早晚和分型而不同。多數(shù)超過(guò)20%，亦有高達(dá)90%以上者。少數(shù)病人在早期不存在未成熟淋巴細(xì)胞此

17、類白血病分類中以淋巴細(xì)胞為主。外周血象紅系、髓系和巨核系中常有2系的異常變化，多數(shù)患兒有貧血貧血 一般為正細(xì)胞正色素性。但嚴(yán)重者，其MCV可能增高，可能由于骨髓紅細(xì)胞生成障礙所致。網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；虻拖?。貧血程度輕重不一，發(fā)病急者，貧血程度較輕血小板大多減少，約25%在正常范圍。少數(shù)患兒可因外周血變化不明顯或基本正常而被忽略并延誤診斷。外周血的異常變化不能作為白血病的診斷依據(jù)，當(dāng)臨床懷疑白血病時(shí)，需及時(shí)作骨髓穿刺涂片以明確診斷。2.骨髓象(細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查)骨髓檢查是確立診斷和評(píng)定療效的重要依據(jù)。絕大多數(shù)白血病骨髓涂片表現(xiàn)為有核細(xì)胞增生活躍、明顯活躍或極度活躍，5%10%的急性白血病骨髓增生低下稱

18、之為低增生性白血病 。診斷ALL的主要依據(jù)是骨髓有核細(xì)胞中原始和幼稚淋巴細(xì)胞總和30%，多超過(guò)50%以上甚至高達(dá)90%以上有的骨髓幾乎全部被白血病細(xì)胞所占據(jù)，此時(shí)正常的紅系、巨核細(xì)胞系、粒系常明顯受抑甚至消失。除了白血病細(xì)胞明顯增生外，有時(shí)可伴有不同程度的骨髓纖維組織增生，此時(shí)抽取骨髓液較為困難 ，稱之為“干抽”現(xiàn)象ALL骨髓涂片組織化學(xué)染色的典型表現(xiàn)為糖原呈陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性，過(guò)氧化物酶陰性，非特異性酯酶呈陰性。根據(jù)法國(guó)、美國(guó)和英國(guó)(FAB)形態(tài)學(xué)分類ALL分為L(zhǎng)1L2、L3型 ，90%兒童ALL形態(tài)分型為L(zhǎng)1，細(xì)胞形態(tài)較?。籐3型腫瘤細(xì)胞的形態(tài)與Burkitt淋巴瘤細(xì)胞相似；L2細(xì)胞大小不均，介

19、于L1和L3之間。僅依靠骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)不能鑒別ALL還是非霍奇金淋巴瘤骨髓浸潤(rùn)。3.免疫分型根據(jù)單克隆抗體(McAb)對(duì)白血病細(xì)胞表面分化抗原、胞漿免疫球蛋白鏈的反應(yīng)，可將ALL分為T、B二大系列(1)T系淋巴細(xì)胞型(T-ALL)：約占兒童ALL10%15%，常表達(dá)T淋巴細(xì)胞分化抗原標(biāo)志，如CD1CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等。臨床上可伴有縱隔增寬外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)高。(2)B系淋巴細(xì)胞型(B-ALL)：約占兒童ALL80%90%，可大致分為未成熟型(以發(fā)育成熟過(guò)程依次包括B淋巴祖細(xì)胞性、早期前B淋巴細(xì)胞性和前B淋巴細(xì)胞型)和相對(duì)成熟型胞漿免疫球蛋白(CyIg)從無(wú)到

20、有，繼之細(xì)胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出現(xiàn)反映了B細(xì)胞向成熟方向發(fā)育的過(guò)程SmIg陽(yáng)性常提示為相對(duì)成熟型。B系淋巴細(xì)胞其他常用的分化抗原標(biāo)記有TdT、HLA-DR、CD19、CD22、CD10、CD20以及CD24，其中CD20、CD10出現(xiàn)較晚，至前B淋巴細(xì)胞型才出現(xiàn)。成熟B淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞一樣常表達(dá)smIg 。4.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查(1)染色體數(shù)量異常：染色體數(shù)46條時(shí)稱為低二倍體，當(dāng)染色體40條時(shí)預(yù)后較差 。染色體46條時(shí)稱為超二倍體，而50條的超二倍體者預(yù)后較好(2)染色體結(jié)構(gòu)異常：常見(jiàn)的相對(duì)成熟B細(xì)胞型ALL染色體異常有t(8；14)、t(2；8)、t(8；

21、22)，與B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤相同。B系未成熟型ALL常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常有t(11；v)、t(9；22)t(1；19)t(4；11)、t(12；21)等。常見(jiàn)的T-ALL染色體結(jié)構(gòu)異常有t(11；14)、t(8；14)、t(10；14)、t(1；14)t(4；11)等現(xiàn)代白血病診斷應(yīng)包含形態(tài)學(xué)(Morphology，M)、免疫學(xué)(Immunology，I)和細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics，C)即MIC綜合診斷。ALL還應(yīng)作出臨床危險(xiǎn)型診斷，以指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。5.腦脊液檢查ALL應(yīng)常規(guī)作腦脊液檢查，包括腦脊液常規(guī)細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類生化、離心甩片找腫瘤細(xì)胞。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI

22、)兒童ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表6。6.臨床危險(xiǎn)程度分型小兒ALL有明顯影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，包括：(1)診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)50109/L(2)年齡1歲或12歲。(3)診斷時(shí)有CNSL。(4)染色體核型為t(9；22)或t(4；11)異常者。(5)潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)60mg/(m2d)7天 ，第8天外周血白血病細(xì)胞1109/L(1000/l)，或治療1519天時(shí)骨髓幼稚淋巴細(xì)胞比例仍大于25%。具備上述危險(xiǎn)因素1項(xiàng)者為高危ALL(HR-ALL)，提示預(yù)后較差，需較強(qiáng)烈的治療方案；不存在其中任何一項(xiàng)者為標(biāo)危ALL(SR-ALL)，提示預(yù)后較好 ，在合理治療下，長(zhǎng)期無(wú)病生存率

23、可達(dá)70%85%。7.其他檢查出血時(shí)間延長(zhǎng)可能由于血小板質(zhì)與量異常所致 白血病發(fā)病時(shí)可造成凝血酶原和纖維蛋白原減少，從而導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和出血肝功能檢查SAST輕度或中度升高。由于骨髓白血病細(xì)胞大量破壞，致使LDH增高 其它輔助檢查：1.X線平片(1)胸部X線平片檢查：有5%15%的患兒可見(jiàn)縱隔增寬和腫物，為胸腺浸潤(rùn)或縱隔淋巴結(jié)腫大。(2)骨X線平片：長(zhǎng)骨片約50%可見(jiàn)廣泛骨質(zhì)稀疏 ，骨干骺端近側(cè)可見(jiàn)密度減低的橫線或橫帶，即“白血病線”。有時(shí)可有蟲(chóng)蝕樣病變,可見(jiàn)骨質(zhì)缺損及骨膜增生等改變。2.腹部B型超聲或CT可發(fā)現(xiàn)部分病例有不同程度的腎臟、肝臟的浸潤(rùn)性病變及腹腔淋巴結(jié)腫大有骨浸潤(rùn)時(shí)骨掃描有

24、異常濃集灶。 B淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志 人類白細(xì)胞抗原 出血時(shí)間 葉酸 淋巴細(xì)胞 深吸氣量 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 紅細(xì)胞平均體積 紅細(xì)胞血色指數(shù) 纖維蛋白原 腦脊液 腦脊液免疫球蛋白 血小板臨床表現(xiàn)： 各類型小兒急性白血病臨床表現(xiàn)相似其主要臨床表現(xiàn)歸結(jié)為貧血、出血、發(fā)熱和白血病細(xì)胞對(duì)全身各臟器、組織浸潤(rùn)引起的癥狀。除T-ALL起病較急外，一般起病相對(duì)緩慢。通常表現(xiàn)為進(jìn)行性蒼白、乏力、食欲減退、盜汗、虛弱、低熱和出血傾向亦有最初表現(xiàn)為上呼吸道感染的癥狀 或出現(xiàn)皮疹，然后出現(xiàn)無(wú)力等癥狀 。從起病到診斷可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，也可以驟然起病以不規(guī)則發(fā)熱、急速的進(jìn)行性蒼白、明顯的出血癥狀和骨關(guān)節(jié)疼痛等癥為首發(fā)表現(xiàn)，起病數(shù)天至數(shù)周

25、即得以診斷，但多數(shù)病人在起病后26周內(nèi)明確診斷。1.貧血常早期出現(xiàn)，輕重不等，表現(xiàn)為進(jìn)行性蒼白，以皮膚和口唇黏膜較明顯，可出現(xiàn)活動(dòng)后氣促心悸、顏面水腫虛弱無(wú)力等癥狀。T-ALL由于發(fā)病較急，確診時(shí)貧血反而不嚴(yán)重貧血和出血程度常不成比例2.出血極大部分患兒均有不同程度的皮膚和黏膜出血，表現(xiàn)為皮膚紫癜、烏青和瘀斑，甚至發(fā)生皮下血腫齒齦出血鼻出血、口腔黏膜滲血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)眼底視網(wǎng)膜出血導(dǎo)致視力減退、顱內(nèi)壓增高。消化道和泌尿道出血臨床表現(xiàn)為便血、嘔血和尿血。顱內(nèi)出血時(shí)表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、抽搐和昏迷等。出血原因除血小板的質(zhì)與量異常外，亦可由于白血病細(xì)胞對(duì)血管壁的浸潤(rùn)性損害使?jié)B透性增加T-ALL偶可發(fā)生D

26、IC，可能由于原始T-ALL細(xì)胞釋放凝血酶、激酶等物質(zhì)所致。3.發(fā)熱與感染半數(shù)以上患兒有發(fā)熱熱型不定。發(fā)熱的原因主要是繼發(fā)感染。多數(shù)患兒起病時(shí)有不同程度發(fā)熱可為低熱、不規(guī)則發(fā)熱持續(xù)高熱或弛張熱，暫時(shí)性熱退時(shí)常大汗淋漓。發(fā)熱的原因包括腫瘤性發(fā)熱和感染性發(fā)熱前者用抗生素治療無(wú)效，而用吲哚美辛(消炎痛)0.5mg/kg體重，每8小時(shí)口服熱可退凈以此鑒別腫瘤性發(fā)熱和感染性發(fā)熱。常見(jiàn)的感染部位有呼吸系統(tǒng)敗血癥齒齦、口腔潰瘍皮膚癤腫腸道炎癥，肛周炎也頗為常見(jiàn) 。常見(jiàn)的病原菌為大腸埃希桿菌、銅綠假單胞菌、副大腸桿菌等革蘭陰性桿菌金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌，其他還有糞鏈球菌、克雷白桿菌陰溝桿菌

27、硝酸鹽陰性桿菌黏質(zhì)沙雷菌弗枸櫞酸桿菌等條件致病菌和厭氧菌。此外可有巨細(xì)胞包涵體病毒(CMV)皰疹病毒EB病毒感染。真菌感染也較常見(jiàn)有白色念珠菌引起鵝口瘡、肛周真菌癥、真菌性腸炎和深部真菌感染。上述各種感染可單獨(dú)發(fā)生也可混合感染臨床常表現(xiàn)為不規(guī)則或弛張性發(fā)熱。4.白血病細(xì)胞在臟器浸潤(rùn)表現(xiàn)(1)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)浸潤(rùn)：ALL易有網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的浸潤(rùn)，約2/3患兒有脾臟輕或中度腫大肝臟多輕度腫大，質(zhì)軟。淋巴結(jié)腫大多較輕，局限于頸、頜下、腋下、腹股溝等處 。有腹腔淋巴結(jié)浸潤(rùn)者常訴腹痛。(2)骨關(guān)節(jié)浸潤(rùn)：約有1/4的患兒以骨或關(guān)節(jié)痛為起病的主要癥狀。這是由于白血病細(xì)胞浸潤(rùn)骨膜或骨膜下出血所致。表現(xiàn)為持續(xù)性并陣發(fā)

28、性加劇的骨、關(guān)節(jié)疼痛或腫痛，行動(dòng)受礙，多見(jiàn)于膝、脛骨、胸骨、踝、肩腕肘關(guān)節(jié)處，易被誤診為風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或骨髓炎。(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)：顱內(nèi)壓增高癥狀可出現(xiàn)在病程的任何時(shí)期尤其在應(yīng)用化療而未采取有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防者。T-ALL在發(fā)病早期即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn) ，表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高有頭痛、嘔吐、視盤水腫所致視力模糊，也可引起面癱等腦神經(jīng)損害癥，甚至發(fā)生癲癇樣發(fā)作，意識(shí)障礙等(4)腮腺浸潤(rùn)：表現(xiàn)為兩側(cè)腮腺無(wú)痛性增大，質(zhì)地較硬，無(wú)壓痛或輕度壓痛。(5)睪丸浸潤(rùn)：睪丸浸潤(rùn)時(shí)有單側(cè)或雙側(cè)睪丸無(wú)痛性腫大質(zhì)地堅(jiān)硬，壓痛不明顯透光試驗(yàn)呈陰性。隨著病程的延長(zhǎng) ，若不采用有效預(yù)防措施，睪丸白血病的發(fā)生將增多。

29、合并睪丸白血病的平均病程為13個(gè)月大多在骨髓處于完全緩解時(shí)發(fā)生。若不及時(shí)治療，則可導(dǎo)致骨髓復(fù)發(fā)。(6)腎浸潤(rùn)：ALL時(shí)腎浸潤(rùn)并不少見(jiàn)可因水腫、尿量尿色改變而就診，有時(shí)腎臟明顯腫大可在兩側(cè)腹部觸及，腹部B型超聲或CT可見(jiàn)腎臟有多發(fā)性浸潤(rùn)灶。(7)其他：如皮膚、胃腸道肺、胸膜和心臟浸潤(rùn)時(shí)，引起相應(yīng)臟器功能障礙的癥狀合并縱隔淋巴結(jié)腫大或胸腺浸潤(rùn)，可產(chǎn)生呼吸困難咳嗽等癥狀。并發(fā)癥：1.貧血和出血貧血進(jìn)行性加重，可出現(xiàn)心悸耳鳴，溶血和 不同程度的出血可發(fā)生皮下血腫，眼底視網(wǎng)膜出血，導(dǎo)致視力減退。消化道和泌尿道出血。顱內(nèi)出血時(shí)、顱內(nèi)壓增高，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐抽搐和昏迷等。消化道和顱內(nèi)出血可致患兒死亡。2.感

30、染常并發(fā)感染易擴(kuò)散為敗血癥；常見(jiàn)的感染部位有呼吸系統(tǒng)皮膚癤腫、腸道炎癥肛周炎等,可發(fā)生鵝口瘡、肛周真菌癥、真菌性腸炎和深部真菌感染等3.白血病細(xì)胞浸潤(rùn)可并發(fā)骨髓衰竭和全身組織器官被浸潤(rùn)肝脾、淋巴結(jié)腫大；上腔靜脈綜合征；關(guān)節(jié)腫痛，使行動(dòng)受礙；中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)時(shí)可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高，有頭痛、嘔吐視盤水腫所致視力模糊，也可引起面癱等腦神經(jīng)損害癥，甚至發(fā)生癲癇樣發(fā)作，意識(shí)障礙等；兩側(cè)腮腺無(wú)痛性增大；睪丸白血??；腎臟明顯腫大；皮膚、胃腸道、肺、胸膜和心臟浸潤(rùn)時(shí)，引起相應(yīng)臟器功能障礙的癥狀等。診斷： 臨床上出現(xiàn)典型的癥狀、體征，外周血中查見(jiàn)白血病細(xì)胞，骨髓中原始加幼稚細(xì)胞30%。此

31、時(shí)診斷急性白血病并不困難。若是發(fā)病初期，癥狀、體征不典型，外周血不見(jiàn)原幼細(xì)胞，此時(shí)診斷有一定難度。1.感染性發(fā)熱對(duì)不明原因的貧血出血、發(fā)熱和不能以感染完全解釋的發(fā)熱，以及多臟器浸潤(rùn)癥狀表現(xiàn)者應(yīng)考慮本病診斷。2.貧血、肝、脾、淋巴結(jié)腫大對(duì)體格檢查中發(fā)現(xiàn)有與出血程度不相符的貧血、肝脾、淋巴結(jié)腫大者，尤其有腮腺、睪丸和軟組織浸潤(rùn)腫大者，以及伴有骨、關(guān)節(jié)痛明顯者應(yīng)考慮本病的診斷。3.實(shí)驗(yàn)室檢查外周血發(fā)現(xiàn)2個(gè)系列異?；蛞?jiàn)有幼稚細(xì)胞者應(yīng)考慮到本病 的可能，進(jìn)一步做骨髓涂片檢查骨髓檢查對(duì)于診斷十分重要但應(yīng)注意白血病細(xì)胞在體內(nèi)分布不均勻現(xiàn)象，必要時(shí)行多部位穿刺方能確診。鑒別診斷： 臨床診斷ITP、再生障礙性貧

32、血、粒細(xì)胞減少癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥、各種關(guān)節(jié)炎、類白血病反應(yīng)時(shí)應(yīng)想到本病當(dāng)不能肯定除外白血病時(shí)即應(yīng)及時(shí)作骨髓穿刺涂片進(jìn) 一步明確診斷。應(yīng)與下列疾病進(jìn)行鑒別：1.類白血病反應(yīng)外周血白細(xì)胞增多、顯著增多和(或)出現(xiàn)幼稚白細(xì)胞者稱為類白血病反應(yīng)，通常有感染、中毒、腫瘤、失血、溶血、藥物等原因。粒、單核細(xì)胞類白血病反應(yīng)中常有白細(xì)胞顯著增加，又有外周血中出現(xiàn)幼稚白細(xì)胞，但前者中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分顯著增高淋巴細(xì)胞性外周血白細(xì)胞可輕度增加但出現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞。一般而言去除誘因后類白血病反應(yīng)即可恢復(fù)正常，而且通常類白血病反應(yīng)外周血中紅細(xì)胞及血小板不受影響，骨髓無(wú)白血病樣改變。臨床上偶有病例的類白血病反應(yīng)

33、 難與白血病鑒別，此時(shí)宜嚴(yán)密觀察，輔以免疫、遺傳等方法仔細(xì)區(qū)別 。2.再生障礙性貧血本病出血貧血、發(fā)熱和全血減少與白細(xì)胞減少 的ALL相似，易與低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴結(jié)不腫大，骨髓增生低下而無(wú)原始幼稚細(xì)胞比例增高現(xiàn)象。3.惡性組織細(xì)胞病本病是單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)惡性增殖性疾病，臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱貧血、出血、肝、脾和淋結(jié)腫大以及全身廣泛浸潤(rùn)性病變，很難與白血病鑒別。外周血象也與白血病相似，出現(xiàn)Hb和BPc下降白細(xì)胞降低者超過(guò)半數(shù)，且可發(fā)現(xiàn)幼稚紅細(xì)胞和幼稚粒細(xì)胞，只是若發(fā)現(xiàn)惡性組織細(xì)胞則高度提示本病。骨髓增生活躍或減低，網(wǎng)狀細(xì)胞增多，可見(jiàn)到多少不等的組織細(xì)胞按形態(tài)可分為一般異常組織細(xì)

34、胞、單核樣組織細(xì)胞、淋巴樣組織細(xì)胞、多核巨型組織細(xì)胞和吞噬型組織細(xì)胞，如果見(jiàn)到大量吞噬型組織細(xì)胞且出現(xiàn)一般異常組織細(xì)胞，則支持診斷本病。惡性組織細(xì)胞增生癥缺乏特異性診斷手段，骨髓象支持而臨床不符合者不能診斷，反之臨床支持而骨髓象不符合者不能排除診斷，所以本病依靠綜合分析診斷有時(shí)骨髓及淋巴結(jié)等活檢可以提兒童血液與腫瘤疾病供一定證據(jù)。4.傳染性單核細(xì)胞增多癥本癥為EB(Epstein-Barr)病毒感染所致。臨床有發(fā)熱，皮疹，咽峽炎，肝、脾、淋巴結(jié)腫大；血象白細(xì)胞增高以淋巴細(xì)胞升高為主且變異淋巴細(xì)胞常達(dá)10%以上。臨床表現(xiàn)及血象易與急白相混淆，但本癥恢復(fù)快，骨髓象無(wú)原幼淋巴細(xì)胞出現(xiàn)，檢測(cè)EBV特異

35、性抗體如EBV-VCA-IgM等可確診5.風(fēng)濕與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)熱關(guān)節(jié)痛、貧血、白細(xì)胞增高等與ALL類似，但肝、脾、淋巴結(jié)多不腫大 ，行骨髓檢查則不難區(qū)別6.骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)是一組因造血干細(xì)胞受損而致骨髓病態(tài)造血和功能紊亂性疾病。本病以貧血為主要表現(xiàn)，可伴有不同程度的出血肝脾淋巴結(jié)腫大少數(shù)病例還有骨痛。MDS不僅應(yīng)與急性白血病相鑒別，而且有20%30%的病例最終轉(zhuǎn)變成急性白血病。本癥骨髓象呈現(xiàn)三系或二系或任一系的病態(tài)造血紅系如比例過(guò)高(60%)或過(guò)低(5%)出現(xiàn)環(huán)鐵粒幼紅細(xì)胞、核分葉、碎裂或多核等紅細(xì)胞。巨核系可出現(xiàn)淋巴樣小巨核、單圓核

36、小巨核、多圓核巨核細(xì)胞等。粒-單核系可見(jiàn)原粒或幼單核細(xì)胞增多和形態(tài)改變但是原始細(xì)胞(或原單+幼單)的比例30%，因而不能診為急性白血病。國(guó)外有人提出ANLL的診斷步驟可按圖1進(jìn)行臨床考慮，其中包括與MDS的鑒別診斷。治療： 近20年來(lái)由于新的抗白血病藥物不斷出現(xiàn)，新的化療方案和治療方法不斷改進(jìn)，ALL的預(yù)后明顯改善。現(xiàn)代的治療已不是單純獲得緩解，而是爭(zhēng)取長(zhǎng)期存活，最終達(dá)到治愈，并高質(zhì)量生活。1.原則聯(lián)合化療是白血病治療的核心，并貫徹治療的始終。其目的是盡量殺滅白血病細(xì)胞，清除體內(nèi)的微量殘留白血病細(xì)胞，防止耐藥的形成，恢復(fù)骨髓造血功能，盡快達(dá)到完全緩解，盡量少損傷正常組織減少治療晚期的后遺癥。A

37、LL化療的主要原則是按臨床危險(xiǎn)型選擇不同強(qiáng)度的治療方案，強(qiáng)調(diào)早期連續(xù)合理強(qiáng)烈化療和堅(jiān)持長(zhǎng)期持續(xù)化療，同時(shí)給予鞘內(nèi)化療預(yù)防CNSL的發(fā)生。化療過(guò)程中應(yīng)密切觀察，進(jìn)行有效的對(duì)癥治療和并發(fā)癥的預(yù)防和治療，包括瘤細(xì)胞性栓塞，腫瘤溶解綜合征，水、電解質(zhì)平衡，貧血，出血，DIC，各臟器特別是心肝腎正常功能的維持，各種感染及各種化療藥物毒性反應(yīng)的防治。同種異體造血干細(xì)胞移植適用于難治性及復(fù)發(fā)性病例宜在CR后進(jìn)行移植。2.ALL化療包括誘導(dǎo)緩解治療、緩解后鞏固治療CNSL預(yù)防性治療、再誘導(dǎo)治療維持和定期強(qiáng)化治療。(1)白血病的緩解標(biāo)準(zhǔn)是：完全緩解(CR)：A.臨床無(wú)貧血、出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)。B血象

38、：血紅蛋白90g/L 白細(xì)胞正?；驕p低，分類無(wú)幼稚細(xì)胞，血小板100109/L。C.骨髓象：原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞(或幼稚細(xì)胞)5%，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常部分緩解：臨床、血象及骨髓象3項(xiàng)中有1或2項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞20%未緩解：臨床、血象及骨髓象三項(xiàng)均未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞20%其中包括無(wú)效者(2)緩解治療：此階段治療目的是在白血病細(xì)胞還沒(méi)產(chǎn)生耐藥前用化療的方法迅速最大限度去殺傷白血病細(xì)胞恢復(fù)骨髓正常造血功能同時(shí)避免發(fā)生致命的化療藥物毒性反應(yīng)及感染。通常用幾種藥物聯(lián)合化療能殺死99%的白血病細(xì)胞，惡性細(xì)胞從1012減少至108，使骨

39、髓中原幼淋5%即達(dá)到CR。小兒ALL的誘導(dǎo)緩解治療中應(yīng)用2種藥物VP使90%以上小兒獲CR加L-ASP，CR率僅稍有提高。在高危小兒ALL治療中用四、五種藥聯(lián)合化療CR率雖然不增加，并且增加了藥物毒性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)但主要的是減少?gòu)?fù)發(fā)提高長(zhǎng)期EFS率。此階段支持治療是保證強(qiáng)化療順利進(jìn)行的關(guān)鍵需合理輸注紅細(xì)胞血小板和非格司亭(G-CSF)預(yù)防和治療感染，使病人能安全度過(guò)骨髓抑制期。ALL誘導(dǎo)緩解治療首選國(guó)內(nèi)外常用的標(biāo)準(zhǔn)方案VDLP方案：即長(zhǎng)春新堿(VCR)1.5mg/m2，每周1次4次；柔紅霉素(DNR)30mg/m2每周1次，共23次(HR-ALL用3次，SR-ALL用2次)；門冬酰胺酶(L-Asp

40、araginase，L-ASP)600010000U/m2。隔天1次，共68次(HR-ALL用8次，SR-ALL用6次)；潑尼松(Prednisone)每天60mg/m2分3次口服，共28天，減停7天。95%病人在2835天時(shí)能達(dá)完全緩解(CR)。白血病達(dá)緩解后如沒(méi)有進(jìn)一步的治療，剩下108白血病細(xì)胞將增殖，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。在CR后進(jìn)一步減少殘留白血病細(xì)胞的治療包括鞏固治療、維持治療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療。(3)緩解后鞏固治療 ：鞏固治療或后期強(qiáng)化療指在CR后立即進(jìn)行幾個(gè)療程的強(qiáng)烈化療。早期強(qiáng)化療在用哪些藥物聯(lián)合鞏固、強(qiáng)度上各治療組尚無(wú)統(tǒng)一的方案。BFM治療組在維持治療早期再重復(fù)誘導(dǎo)緩解方案VDL

41、P。美國(guó)SJCRH則用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改進(jìn)了高危型ALL的預(yù)后。推薦用CAT方案，環(huán)磷酰胺(CTX)8001000/m2第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m27天，2次/d(每12個(gè)小時(shí)1次)皮下注射，硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG)或巰嘌呤(6-MP)，每天75mg/m2，晚間頓服7天；HR-ALL時(shí)可采用中、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)，12g/m2，每12個(gè)小時(shí)1次(46)次環(huán)磷酰胺(CTX)和巰嘌呤(6-MP)同上。(4)CNSL及其他髓外白血病預(yù)防：由于體內(nèi)存 在“血-腦脊液屏障”和“血睪屏障”等白血病細(xì)胞 的天然藥物性庇護(hù)所髓外白血病的復(fù)發(fā)直接影響白血病的存活時(shí)間導(dǎo)

42、致全身復(fù)發(fā)，因此庇護(hù)所預(yù)防性治療日益受重視，若不進(jìn)行庇護(hù)所預(yù)防，有40%的小兒ALL在CR后3年內(nèi)發(fā)生CNSL，CNSL占小兒ALL復(fù)發(fā)的75%男孩7.7%發(fā)生睪丸白血病CNSL發(fā)生是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)是白血病細(xì)胞的庇護(hù)所，往往微量白血病細(xì)胞在診斷ALL時(shí)已潛入，由于血腦屏障的存在，常用的化療藥物如長(zhǎng)春新堿(VCR)、柔紅霉素(DNR)阿糖胞苷(Ara-C)、環(huán)磷酰胺(CTX)門冬酰胺酶(L-ASP)等不易透過(guò)血腦屏障殺滅腦脊液中的白血病細(xì)胞，而往往在腦膜上增殖并發(fā)生CNSL繼而導(dǎo)致骨髓及其他髓外復(fù)發(fā)。因此庇護(hù)所預(yù)防性治療十分重要，應(yīng)從化療之初就開(kāi)始并貫穿整個(gè)維持治療。主要措施：采用大劑量甲氨蝶

43、呤(HD-MTX)增加血液和腦脊液中的藥物濃度 ，可有效預(yù)防CNSL及睪丸白血病的發(fā)生誘導(dǎo)治療開(kāi)始后25天起每周鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)地塞米松(DX)“三聯(lián)”化療1次共56次以后每3個(gè)月1次至治療結(jié)束。甲氨蝶呤(MTX)劑量為12.5mg/m2(最大12.5mg)；阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg)；地塞米松(DX)02歲為2.5mg，2歲5mg全身化療藥物中采用腦脊液濃度較高藥物如依托泊苷(VPl6)和IDA。門冬酰胺酶(L-ASP)雖然不能直接通過(guò)血腦屏障，但也可減少腦脊液中門冬酰胺水平而起到殺死腦脊液白血病細(xì)胞作用。鞘內(nèi)化療：鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(

44、MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)對(duì)預(yù)防和治療CNSL有肯定的療效,目前多主張按年齡的三聯(lián)鞘注給藥大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)在鞏固治療休療結(jié)束后開(kāi)始，每隔1015天1次，用3次，以后每3個(gè)月1次高危(HR-ALL)共用69次，低危(LR-ALL)共用46次。每次甲氨蝶呤(MTX)劑量為3000mg/m21/6靜脈推注15min(不超過(guò)500mg)，余量于24h內(nèi)均勻滴入。在推注后30120min鞘內(nèi)注入“三聯(lián)”化療。于治療起第37小時(shí)用四氫葉酸鈣(CF)151mg/m2共68次，首劑靜注 ，以后可改每6小時(shí)1次口服。有條件者檢測(cè)血漿MTX濃度(0.1mol/L為無(wú)毒性濃度)，以調(diào)整四氫

45、葉酸鈣(CF)應(yīng)用的次數(shù)和劑量。若44h時(shí)1mol，68h時(shí)0.1mol，則CIF用6次即可，否則要延長(zhǎng)并增加解救劑量預(yù)防毒性措施包括水化堿化，化療前3天起口服碳酸氫鈉0.51.0g，3次/d，化療當(dāng)天起用5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴每天補(bǔ)液1/5張含鈉溶液3000ml/m2，24h內(nèi)均勻滴入，共4天。用藥前肝、腎功能必須正常。顱腦放療：放療對(duì)小兒智力生長(zhǎng)發(fā)育的影響越來(lái)越多地引起人們的關(guān)注，因此目前大部分治療組主張放棄顱腦放療作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療，在整個(gè)化療過(guò)程中每2個(gè)月1次鞘注或大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)靜注及同時(shí)鞘注。只對(duì)有CNSL發(fā)生高危因素的患兒進(jìn)行顱腦放療，而且放療劑量由24

46、Gy減至18Gy。(5)再誘導(dǎo)治療：一般在第3次大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)+四氫葉酸鈣(CF)1014天起，HR-ALL的早期強(qiáng)化治療分2個(gè)階段，第1階段用VDLP，與誘導(dǎo)治療的不同之處是柔紅霉素(DNR)和長(zhǎng)春新堿(VCR)每周1次共2次，潑尼松劑量每天45mg/m2共14天，逐漸減量，7天內(nèi)停藥，口服。第2階段用依托泊苷(VP-16)每次200mg/m2，阿糖胞苷(Ara-C)每次300mg/m2，每3天1次，共3次靜滴。SR-ALL的早期強(qiáng)化只用VDLP。(6)維持治療和定期強(qiáng)化治療：如果在誘導(dǎo)緩解及CNSL預(yù)防后不再化療，幾周至幾個(gè)月內(nèi)，白血病就會(huì)復(fù)發(fā)。維持治療目的是進(jìn)一步減少白血

47、病細(xì)胞主要用藥硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX) ，間斷加用長(zhǎng)春新堿(VCR)和潑尼松這種治療對(duì)60%80%的標(biāo)危ALL均有效并能很好地耐受硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的強(qiáng)度對(duì)治療是否能成功很重要，化療中低的累計(jì)劑量伴隨一個(gè)高復(fù)發(fā)率在維持治療中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)控制在小于3.5109/L的ALL復(fù)發(fā)少于白細(xì)胞高者?？诜熕幬锏纳锢枚扔泻艽蟛煌?，這可能是導(dǎo)致失敗的原因?？诜?biāo)準(zhǔn)劑量硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)后，血藥濃度可有620倍之差。因此對(duì)每個(gè)個(gè)體進(jìn)行血藥濃度特別是細(xì)胞內(nèi)藥物濃度監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)劑量很有必要 。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶

48、呤(MTX)生物利用度通過(guò)藥時(shí)動(dòng)力，因此晚上服藥比早上好。對(duì)維持治療中每隔412周加長(zhǎng)春新堿(VCR)和VP有爭(zhēng)論。北京兒童醫(yī)院主張每隔4周加用這些藥 。后期強(qiáng)化治療：許多治療組主張?jiān)诰S持治療早期加上再誘導(dǎo)緩解強(qiáng)化治療，如BFM加上VDLP及硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)和環(huán)磷酰胺(CTX)。CCG用VALD，SJCRH則用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)。維持治療時(shí)間：維持治療需要多長(zhǎng)時(shí)間是個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。多數(shù)的ALL在臨床CR一年內(nèi)MRD陽(yáng)性 ，第2年仍有許多病人呈現(xiàn)陽(yáng)性理論上講治療應(yīng)繼續(xù)直至鏟除所有白血病細(xì)胞。為此所需時(shí)間無(wú)疑對(duì)每個(gè)病人都不同。一般總治療時(shí)間23.5年。甲氨蝶

49、呤(MTX)肌注2030mg/m2，每周1次，共3周 ，同時(shí)巰嘌呤(6-MP)每天75mg/m2，共21天，口服；后接長(zhǎng)春新堿(VCR)1.5mg/m2次，潑尼松劑量每天45mg/m2，共7天；如此每4周1個(gè)周期，周而復(fù)始，并根據(jù)個(gè)體外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整甲氨蝶呤(MTX)和巰嘌呤(6-MP)劑量，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在(2.83.0)109/LHR-ALL患兒每12個(gè)月用VDLP一療程(同再誘導(dǎo)第一階段)作為強(qiáng)化治療SR-ALL總治療期限男孩為3年，女孩2.5年；HR-ALL則各延長(zhǎng)612個(gè)月。(7)CNSL治療：按劑量“三聯(lián)”鞘注化療8次，隔天1次至腦脊液中腫瘤細(xì)胞消失(一般鞘注23次后腦脊液大

50、多轉(zhuǎn)陰)，以后每周2次至總共8次。如CNSL發(fā)生在骨髓CR期，則需在腦脊液轉(zhuǎn)陰后增加1次全身強(qiáng)化治療以避免CNSL后全身復(fù)發(fā)然后做全顱放療(60Co或直線加速器)治療，總劑量為18Gy，分成15次照射，對(duì)已有足夠身高的大年齡患兒同時(shí)做全脊髓放療，對(duì)小年齡患兒則在全顱放療的同時(shí)增加鞘內(nèi)化療每周1次共2次。如起病時(shí)已有CNSL，則在再誘導(dǎo)治療結(jié)束后做全顱、全脊髓放療。放療后每8周鞘注“三聯(lián)”1次直至終止治療。(8)睪丸白血病(TL)治療：睪丸異常腫大，懷疑為TL時(shí)，最好能做活檢以確診如為雙側(cè)TL則做雙側(cè)睪丸放療，總劑量為2430Gy若是單側(cè)TL，可做病側(cè)睪丸放療(以病側(cè)為主，但對(duì)側(cè)常受影響)或病側(cè)

51、睪丸切除。如起病時(shí)已有TL應(yīng)按原治療方案進(jìn)行全身性誘導(dǎo)鞏固等治療，在誘導(dǎo)結(jié)束后做TL局部治療。若CR中發(fā)生TL，在治療TL的同時(shí)給予VDLDX和依托泊苷(VP-16)+阿糖胞苷(Ara-C)方案各1個(gè)療程做全身治療，以免由TL引發(fā)骨髓復(fù)發(fā)。(9)并發(fā)癥的預(yù)防及支持治療：防止腫瘤細(xì)胞溶解綜合征：淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞對(duì)化療常十分敏感在化療開(kāi)始時(shí)大量的腫瘤細(xì)胞被藥物殺傷破壞溶解 ，因此而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞溶解綜合征，此種情況常發(fā)生在化療剛開(kāi)始1周內(nèi)，主要表現(xiàn)為高尿酸血癥高血鉀、高血磷、低血鈉、低血鈣等電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)和少尿、無(wú)尿、DIC等。為減慢腫瘤細(xì)胞溶解的速度，避免腫瘤細(xì)胞溶解綜合征形成，對(duì)于外

52、周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于50109/L者初始化療應(yīng)相對(duì)減弱如僅給潑尼松(強(qiáng)的松)和長(zhǎng)春新堿，在37天后才給予較強(qiáng)的化療。對(duì)所有誘導(dǎo)期第12周的新病人均應(yīng)給予3000ml/m2水化、5%碳酸氫鈉5ml/kg堿化血液和尿液監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、尿酸、DIC指標(biāo)，保證水、電解質(zhì)平衡，同時(shí)服用別嘌醇200300mg(m2d)，以減少尿酸的形成，防止尿酸性腎小管栓塞所致的腎功能不全。預(yù)防感染：注意食品及環(huán)境衛(wèi)生，減少感染機(jī)會(huì) 應(yīng)用磺胺甲噁唑(SMZ)2550mg/(kgd)，誘導(dǎo)期可全程應(yīng)用，緩解后每周用3天，防止發(fā)生卡肺囊蟲(chóng)肺炎靜脈應(yīng)用人血丙種球蛋白每次200400mg/kg可能減少某些感染的機(jī)會(huì)?；熎陂g禁止接種活

53、疫苗，以避免疫苗散布感染。加強(qiáng)口腔和肛門護(hù)理，及時(shí)治療如齲齒等潛在感染灶以減少內(nèi)源性感染。及時(shí)處理淺表真菌感染以減少深部真菌感染。應(yīng)用門冬酰胺酶(L-ASP)：應(yīng)用門冬酰胺酶(L-ASP)時(shí)宜低脂飲食 ，減少合并急性胰腺炎的機(jī)會(huì)；注意血白蛋白水平，明顯低下時(shí)及時(shí)補(bǔ)充以避免低蛋白血癥加重感染。定期進(jìn)行心、肝、腎功能檢查，避免臟器功能不全。應(yīng)用造血刺激因子：適當(dāng)應(yīng)用造血刺激因子縮短骨髓抑制期，可能減少感染機(jī)會(huì)可應(yīng)用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)對(duì)緩解中病人在強(qiáng)化療48h后根據(jù)化療強(qiáng)度適時(shí)應(yīng)用35g/(kgd)至白細(xì)胞3.0109/L血制品應(yīng)用：在貧血、出血的預(yù)防和治療中十分重要(

54、10)隨訪與病人管理：應(yīng)將白血病治療視為一個(gè)系統(tǒng)性工程，隨訪及病人管理是其中十分重要的部分，以保證按時(shí)實(shí)施治療計(jì)劃。要做到正確記錄臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和所有的治療詳細(xì)向病人交代下一階段的治療計(jì)劃及離院后的注意事項(xiàng)。未按時(shí)來(lái)院接受治療及隨訪時(shí)主動(dòng)與家長(zhǎng)聯(lián)系減少失訪者，以提高治愈率和統(tǒng)計(jì)的正確性。3.復(fù)發(fā) 的治療小兒ALL復(fù)發(fā)最常見(jiàn) 的部位是骨髓其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。少見(jiàn)復(fù)發(fā)部位有淋巴結(jié)、胸膜腔、骨、皮膚等。美國(guó)SJCRH資料表明80%小兒ALL獲長(zhǎng)期存活，20%ALL在第1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)，從第2年到第4年復(fù)發(fā)每年為2%3%，4年后不再發(fā)生德國(guó)BFM研究表明若自診斷起活6年者無(wú)復(fù)發(fā)則獲長(zhǎng)期存活和治

55、愈是可能的。大多數(shù)復(fù)發(fā)是由于原來(lái)惡性克隆組織的再生在治療期復(fù)發(fā)的主要原因被認(rèn)為是細(xì)胞產(chǎn)生了耐藥偶爾有復(fù)發(fā)的白血病細(xì)胞的MIC分型不同于診斷時(shí)的惡性克隆。另外 一種是完全不同于白血病的繼發(fā)腫瘤。北京兒童醫(yī)院在1000余例小兒ALL治療停止后4例病人發(fā)生肝癌，即繼發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)經(jīng)化療有可能獲第2次緩解，但取決于第1次持續(xù)完全緩解時(shí)間。第1次時(shí)間短于18個(gè)月者預(yù)后差，獲第2次緩解很少超過(guò)數(shù)月只有20%患兒獲存活。患兒CCR時(shí)間超過(guò)18個(gè)月和那些經(jīng)治療后停藥復(fù)發(fā)而且用不強(qiáng)烈的藥獲第1次緩解的約75%能獲存活復(fù)發(fā)部位也是治療成敗的重要條件骨髓復(fù)發(fā)比單純髓外復(fù)發(fā)差；男孩病理發(fā)現(xiàn) 的睪丸白血病比明顯臨床睪丸復(fù)發(fā)

56、治療有效。(1)骨髓復(fù)發(fā)：骨髓復(fù)發(fā)病人的治療比初治者困難，如在治療過(guò)程中復(fù)發(fā) ，則需選擇未用過(guò)的藥物或加大劑量組成新的治療方案。如用伊達(dá)比星(去甲氧柔紅)、替尼泊苷、米托蒽醌異環(huán)酰胺阿柔比星(阿克拉霉素)等。停止治療后的復(fù)發(fā)可采用原誘導(dǎo)方案如VDLD方案或加大藥物劑量?；純阂坏┇@緩解，有條件者應(yīng)做骨髓移植(BMT)，BMT后CCR可達(dá)20%。如無(wú)條件作BMT，需繼續(xù)采用強(qiáng)維持及加強(qiáng)治療，CNS預(yù)防治療也是必不可少的。(2)CNSL復(fù)發(fā)：盡管在ALL治療中采取了CNSL預(yù)防治療，仍有5%10%患兒發(fā)生CNSLCNSL可單獨(dú)復(fù)發(fā)，也可伴骨髓復(fù)發(fā)或其他髓外復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)經(jīng)常是無(wú)癥狀，患兒定期做CNSL預(yù)

57、防性治療鞘內(nèi)注射時(shí)，常規(guī)做腦脊液檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。目前CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)5/mm3伴細(xì)胞離心沉淀發(fā)現(xiàn)幼稚細(xì)胞；或CNS受累不伴腦脊液陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；美國(guó)CCG研究表明腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)5/mm3而發(fā)現(xiàn)TdT(+)的幼稚細(xì)胞診斷也可成立雖然90%CNSL患兒能獲緩解。但CNSL復(fù)發(fā)往往同時(shí)或繼發(fā)骨髓復(fù)發(fā)或其他髓外復(fù)發(fā)因此長(zhǎng)期存活僅20%35%。影響患兒的存活因素有：?jiǎn)为?dú)CNSL；患兒CCR一年以上；CNSL復(fù)發(fā)前僅接受鞘注而未用放療做CNSL預(yù)防治療者預(yù)后均較好。對(duì)CNSL患兒先做三聯(lián)鞘注，第1周3次，第2周2次，第3、4周各1次，同時(shí)對(duì)全身做強(qiáng)化療，然后做頭顱24Gy及脊髓12Gy照射，此后

58、堅(jiān)持每8周鞘注1次。國(guó)外有采用Ommaga貯存等。植入顱內(nèi)做腦室內(nèi)化療藥物直接注入側(cè)腦室使藥物均勻分布于整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔，并可減少反復(fù)腰椎穿刺帶來(lái)的痛苦。但有合并感染的危險(xiǎn)。(3)睪丸白血?。翰G丸白血病復(fù)發(fā)多在CCR2年后，停止化療后復(fù)發(fā)者較多見(jiàn) 。有研究表明在化療后23年繼續(xù)臨床緩解者中有10%男孩有隱匿的睪丸白血病。單純睪丸白血病如發(fā)生在接受化療期間僅20%獲3年的長(zhǎng)期存活；在治療后發(fā)生48%獲長(zhǎng)期存活；在停止化療后發(fā)生者100%可獲長(zhǎng)期存活。睪丸白血病多無(wú)自覺(jué)癥狀僅出現(xiàn)硬腫開(kāi)始多為一側(cè)腫大若不進(jìn)行治療可波及對(duì)側(cè)睪丸白血病的治療主要是同時(shí)對(duì)兩側(cè)睪丸進(jìn)行放療，總量24Gy。同時(shí)需進(jìn)行全身再誘導(dǎo)

59、緩解治療。治療方案：國(guó)內(nèi)外各治療組治療原則相同基礎(chǔ)上根據(jù)各自種族經(jīng)濟(jì)特點(diǎn)及臨床經(jīng)驗(yàn)有許多方案，目前國(guó)內(nèi)常用方案：標(biāo)危方案：A.誘導(dǎo)緩解治療：采用VDLD方案(28天)VCR(V) ：1.5mg/(m2d)(最大量2mg/次)，靜推，每周1次共4次(d1、d8、d15、d22) Dex(De)：6mg/m2口服，分3次121天、第22天起減停1周DNR(D)：30mg/(m2d)，靜注，12天L-ASP(L)：5000U/(m2d) ，肌注，隔天，共8次。若第15天骨髓原、幼淋5%則追加L-ASP3針。化療第15天復(fù)查骨髓如未緩解原、幼淋5%20%，繼續(xù)用L-ASP，同時(shí)追加DNR一次；如第28

60、天仍未達(dá)CR即原幼淋20%，為失敗病例，應(yīng)更換方案，如替尼泊苷+阿糖胞苷(Ara-C)或Idarubincin+Ara-C等。用L-ASP結(jié)束后休息6天化療第29天并且中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)1000時(shí)用以下鞏固方案。B.鞏固治療(14天)：采用CAT方案。環(huán)磷酰胺(CTX)600mg/m2，靜滴，于第1天水化堿化尿液。阿糖胞苷(Ara-C)100mg/m2，分2次(每12小時(shí)1次)肌注第17天6MP75mg/m2，口服，每晚睡前1次，第17天。休息7天進(jìn)行下一療程治療。C.庇護(hù)所預(yù)防(30天)：采用大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)+四氫葉酸鈣(CF)當(dāng)ANC1000肝腎功能正常開(kāi)始給藥。按3