尖銳濕疣的治療新進展PPT培訓課件

1、尖銳濕疣的治療新進展人類乳頭瘤病毒Human papillomavirus屬DNA病毒直徑55nm無脂蛋白包膜，由72個病毒殼粒構(gòu)成對稱20面體基因組為環(huán)狀雙鏈DNA，其開放閱讀框架（ORFs）E6、E7、E1、E2、E4、E5、L1、L2及E3、E8及相應(yīng)編碼蛋白受到關(guān)注人類乳頭瘤病毒Human papillomavirus分型目前采用新分型標準(E6、E7、L1 90%)迄今已發(fā)現(xiàn)100多種不同的型別人類乳頭瘤病毒Human papillomavirus有各自特殊的解剖部位易感性有的易感皮膚、有的易感粘膜引起不同部位感染及不同病種不同型HPV：不同型HPV引起不同部位感染及不同病種掌跖疣尋

2、常疣扁平疣尖銳濕疣疣狀表皮發(fā)育不良局灶性上皮增生腫瘤（良性、惡性）：宮頸、陰道、陰莖上皮內(nèi)瘤形成、宮頸癌、喉癌、口腔乳頭瘤、皮膚鱗狀細胞癌、鮑溫樣丘疹病人類乳頭瘤病毒Human papillomavirus人類乳頭瘤病毒Human papillomavirus至少35個型可感染泌尿生殖道上皮致病譜核酸技術(shù)可檢測的亞臨床感染(潛伏感染)組織細胞學技術(shù)可檢測的亞臨床感染尖銳濕疣不典型增生，原位癌，鮑溫樣丘疹病鱗狀細胞癌人類乳頭瘤病毒Human papillomavirus尖銳濕疣HPV6、11、16、18、30、31、33、35、42、43低危型HPV6、11、42、43高危型HPV16、18、3

3、1、33、35 潛在致癌性（HPV16、18、31宮頸癌）HPV-宮頸癌一項宮頸HPV DNA檢測正常宮頸組織 10.240.0CIN組織 64.4%-90.9%宮頸癌組織 99%以上常見HPV 16/18/31傳播途徑直接傳播 間接傳播 ？ 病毒污染物直接性傳播 患者，亞臨床感染者直接非性傳播自體傳染、新生兒經(jīng)產(chǎn)道受染皮膚損傷表皮疣性傳播生殖器疣母嬰傳播新生兒呼吸道乳頭瘤醫(yī)源性傳播喉乳頭瘤（激光治療中產(chǎn)生 的氣化物內(nèi)含有HPV-DNA）傳播途徑發(fā)病的危險因素性行為：免疫抑制：HIV感染：20-40歲發(fā)病率較高隨著年齡增加，流行率穩(wěn)步下降妊娠期間的HPV檢出率高，產(chǎn)后HPV檢出率下降 多性伴、

4、濫交、過早性交HPV感染和與HPV有關(guān)的癌似乎是慢性免疫功能抑制的晚期并發(fā)癥腎異體移植者中患CA的危險性增加 發(fā)生HPV感染及HPV相關(guān)腫瘤的機率增加 年齡與妊娠、口服避孕藥：發(fā)病機制感染皮膚粘膜鱗狀上皮細胞，HPV進入基底細胞，HPV DNA表達引起角質(zhì)形成細胞和血管增生。ORF早期區(qū)E1E8：復制、轉(zhuǎn)化 晚期區(qū)L1，L2：增殖、復制潛伏于基底細胞間復制于表皮細胞層侵入表皮細胞核 表皮細胞迅速分裂 病毒繁殖及播散 特征性乳頭瘤 HPV感染后期病毒主要集中在顆粒層中的細胞核內(nèi) 在表皮的顆粒層出現(xiàn)空泡細胞增多 發(fā)病機制組織學上正常的上皮細胞也有HPV治療后殘余的DNA可導致復發(fā)發(fā)病機制HPV的特

5、點不經(jīng)血流擴散，僅在局部引起潛伏感染（亞臨床感染）和乳頭瘤等皮損在感染上皮細胞后只能刺激機體產(chǎn)生一種相對較弱的免疫應(yīng)答HPV與免疫免疫逃逸機制天然免疫HPV影響感染的角質(zhì)形成細胞IFN的誘生及信號轉(zhuǎn)導下調(diào)IL18的表達NK細胞、巨嗜細胞吞噬功能下降HPV與免疫免疫逃逸機制獲得性免疫HPV通過各種方式干擾有效的細胞免疫應(yīng)答抗原的捕獲和呈遞特異性細胞免疫角質(zhì)形成細胞成為HPV感染的豁免區(qū)，病毒復制的加工場所HPV與免疫血清特異性抗體：持續(xù)時間短暫缺乏中和保護功能產(chǎn)生緩慢疣體消退有賴于：遲發(fā)性超敏反應(yīng)樣局部免疫應(yīng)答與機體的免疫應(yīng)答密切相關(guān) HPV感染后皮損的發(fā)生、發(fā)展及消退HPV與免疫發(fā)病特點潛伏期

6、：3周10 個月以上是否發(fā)病取決于：病毒機體三種表現(xiàn)：尖銳濕疣亞臨床感染潛伏感染（隱性感染）部位 生殖器部位最常見皮損特點與部位有關(guān)自覺癥狀不明顯發(fā)病特點少見的HPV感染呼吸道乳頭瘤結(jié)膜乳頭瘤口腔灶性上皮增生口唇和陰莖同患尖銳濕疣 易復發(fā)原因：治療不徹底（亞臨床感染）患者的細胞免疫功能顯著異常對HPV有遺傳易感性發(fā)病特點HPV早期自然消失HPV持續(xù)存在疣體逐漸消退疣體逐漸增多增大后期消退復發(fā)轉(zhuǎn)歸：發(fā)病特點實驗室檢查細胞學和組織學檢查 宮頸涂片:空泡化細胞和角化不良細胞分子生物學檢查 核酸雜交和擴增技術(shù)（PCR和LCR）HPV檢測的金標準陰道鏡檢查和組織病理實驗室檢查陰道鏡檢查和組織病理組織學特

7、征：棘層肥厚（早期基因表達）和顆粒層、棘層上部空泡化細胞（晚期基因表達）角化不全、角化過度、乳頭瘤樣增生、皮突增粗延長 結(jié)合臨床實驗室檢查陰道鏡檢查和組織病理宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）宮頸不典型增生CIN 級細胞異型性輕，異型細胞僅占上皮層的下1/3CIN 級細胞異型性明顯，異型細胞限于上皮層的下2/3。CIN 級細胞異型性顯著，異型細胞幾乎累及或全部累及上皮層 治療進展針對HPV病毒的治療針對病損的治療針對免疫系統(tǒng)相關(guān)參與機制的治療 抗增殖劑：抗增殖劑：治療進展抗增殖劑鬼臼毒素/足葉草毒素通過連接微管的亞單位阻滯細胞的有絲分裂來發(fā)揮作用0.5%濃度，每天二次，每周三天的治療方法有效，較少有

8、全身毒性一個358例的隨機臨床試驗，足葉草毒素的霜劑和溶液的性價遠高于鬼臼毒素抗增殖劑：抗增殖劑：治療進展抗增殖劑：抗增殖劑：抗增殖劑5-氟脲嘧啶細胞毒性藥物，通過抑制核酸合成發(fā)揮作用的嘧啶拮抗劑5%濃度的霜劑運用多年，但顯著的炎癥反應(yīng)限制了在外生殖器的運用，這可能是由于誘導了遲發(fā)型過敏反應(yīng)治療進展抗增殖劑：抗增殖劑：抗增殖劑西多福定無環(huán)核苷衍生物，對DNA病毒有廣譜殺毒活性首次報道三名嚴重復發(fā)性肛門生殖器疣的患者局部運用了0.1%的西多福定后完全清除一項隨機雙盲對照研究 1%凝膠，一天一次，與安慰劑對照，顯示有效率為47%：0%西多福定凝膠最初是被開發(fā)作為生殖器疣治療的一種研究性藥物，但是進

9、一步的商業(yè)開發(fā)受到了限制治療進展抗增殖劑：抗增殖劑：去除疣體三氯醋酸（TCA）一種對疣體的局部破壞治療80 90%的溶液直接涂于疣體表面TCA幾乎不會引起明顯的真皮損傷或結(jié)痂，但在系帶區(qū)域使用還是需特別小心局部的燒灼感明顯，通常在2-5分鐘后緩解沒有全身反應(yīng)，可以用于治療妊娠期的生殖器疣治療進展抗增殖劑：抗增殖劑：去除疣體冷凍治療 又是一項是用于妊娠期婦女的安全有效的治療方法 激光治療高頻電刀外科手術(shù)光動力治療（PDT） 基礎(chǔ):光、光敏劑和氧的相互作用原理 :被生物體組織、細胞吸收后的光敏劑，經(jīng)特定波長的激光照射，能吸收該波長的光能，處于激發(fā)狀態(tài)，與氧分子作用后產(chǎn)生具有細胞毒作用的單線態(tài)氧和自

10、由基，殺傷生物體細胞 PDTPDT光動力學效應(yīng)：物理效應(yīng)：光敏劑聚集的靶組織在一定光源照射下可釋放熒光，通過分析其光譜可進行熒光診斷化學效應(yīng)：1.單態(tài)氧 2.其他自由基生物效應(yīng)：機體免疫效應(yīng)，靶組織凋亡PDT三要素 1.光敏劑 70年代和80年代早期研發(fā)的卟啉等光敏劑稱為第一代光敏劑（如Photofrin），組分復雜，穩(wěn)定性差，易引起皮膚光敏反應(yīng)，避光時間長。 80年代后期制成的卟啉衍生物或合成物稱為第二代光敏劑（如：ALA）ALA甘氨酸+琥珀酰輔酶AALA合成酶ALA 一原卟啉 亞鐵鏊和酶鐵亞鐵血紅素負反饋給藥（光敏劑）途徑靜脈注射外用 口服由于光敏劑能在一些病理組織或皮膚網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)富集或

11、滯留，利用激光在局部激活，殺死病變細胞，因此具有療效確切、全身毒性低等優(yōu)點。 PDT三要素2.光源激光：其單色性好、方向性好、亮度高、相干性好及可控性好。銅、金蒸氣激光器、氬離子激光器、染料激光器、半導體激光器等等 光源選擇：波長、功率密度和能量密度光源波長： 1。 不同的波長對組織有不同的穿透深度 630nm 0.5cm ，700nm 0.8cm ，800nm 1cm 2。 吸收光譜有時和作用光譜不一致 。最大吸收波長，不一定就是最佳治療波長。這有可能是在治療中最大吸收波長對光敏劑的光漂白作用也很強 。光源功率密度：功率密度大，光漂白作用越強，工作性能 差。能量密度：疾病，皮損，部位，患者情

12、況。光源激光波長在4501000nm之間，治療表淺病變一般選用綠光和黃光，治療深部病變或瘤體較大的腫瘤多選擇紅光和近紅外光；激光波長應(yīng)與所選用的光敏劑吸收峰有最大限度的重疊；由于PDT需要大光斑照射或多光路輸出，照射持續(xù)時間長，激光器應(yīng)具有較大的輸出功率和穩(wěn)定的工作性能。PDT三要素 3.氧參與光動力作用的重要反應(yīng)物，所以組織中氧的濃度對光動力的效果起著很重要的作用。 組織中的氧濃度持續(xù)下降，這樣就使得單態(tài)氧的產(chǎn)率下降 ,影響PDT療效。 不同光敏劑對氧的依賴不同，Photofrin 較明顯。尖銳濕疣細胞有著增生活躍等與癌細胞相似的特點，ALA能夠選擇性地在尖銳濕疣細胞中分布和累積，加以特定波

13、長和能量的光波照射，可以選擇性的殺死尖銳濕疣細胞，而不損害周圍正常組織細胞。尤其對亞臨床狀態(tài)的感染也有可能清除，從而降低復發(fā)率。 ALA光動力治療尖銳濕疣的理論基礎(chǔ)5-氨基酮戊酸（ALA）是近年來開發(fā)的第2代光敏劑，是一種體內(nèi)血紅蛋白合成過程的前身物正常情況下，ALA在細胞內(nèi)的量很小，本身不產(chǎn)生光敏性外源性ALA進入體內(nèi)后，可被增生活躍的細胞選擇性吸收并積累，并在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為卟啉IX（PpIX）等卟啉類物質(zhì)。細胞內(nèi)的PpIX是一種很強的光敏劑，經(jīng)過特定波長的紅光照射后即發(fā)生光動力反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧如單線態(tài)氧等而殺死增生活躍的細胞，而臨近正常組織則不受任何影響。 PDT應(yīng)用 Stefanaki I

14、M等用ALA-PDT治療12例成年尖銳濕疣患者，以多光譜圖像系統(tǒng)測定原卟啉的熒光強度來估計最佳照射時間（外用ALA后6-11h），使用波長400-800nm的連續(xù)性激光，照射量70-100J/cm2 ,隨訪12月治愈率72.9。 PDT應(yīng)用熒光診斷: 利用光動力效應(yīng)中的物理效應(yīng) 觀察亞臨床感染，協(xié)助治療及判斷預后 可行性及可靠性均需進一步研究PDT應(yīng)用王秀麗等治療164例尿道尖銳濕疣，治愈率達95%，電鏡下可觀察到角質(zhì)形成細胞壞死及凋亡。治療進展免疫治療干擾素抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗增殖活性研究報道不一 系統(tǒng)治療有劑量相關(guān)性副反應(yīng)，病損內(nèi)治療有較高的局部濃度，而沒有系統(tǒng)副反應(yīng)不顯著的功效、運用中的

15、不方便及昂貴的價格限制其作為生殖器疣的獨立治療方法的可能性，成為較多常規(guī)治療方法的輔助治療方法。治療進展免疫治療咪喹莫特 TLR7的直接激動劑，具有免疫調(diào)節(jié)，抗病毒，抗腫瘤增生的活性 作用機制1、誘導人體自身的天然免疫和特異性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生對HPV具有針對性的免疫應(yīng)答；2、病灶清除后，能夠在局部建立免疫記憶效應(yīng)，顯著降低HPV復感率。3、治療HPV亞臨床感染有特別的優(yōu)勢；4、只在用藥局部產(chǎn)生作用，對全身免疫系統(tǒng)無影響；活化的T-淋巴細胞在疣體附近停止移動，并被感染部位吸附（4）T細胞殺滅HPV感染細胞，單核細胞和巨噬細胞清除細胞碎片（5） 結(jié)束 疣體組織縮小，病變部位修復（6）干擾素抑制HPV

16、病毒增殖、降低HPV感染角化細胞增生細胞因子激活樹突狀細胞吞噬HPV抗原樹突狀細胞向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，將加工處理的HPV抗原呈遞給T-淋巴細胞（2）HPV特異T-淋巴細胞識別抗原后增殖并進入血液（3）開始：（1）應(yīng)用5%咪喹莫特乳膏非特異性免疫刺激產(chǎn)生干擾素等細胞因子細胞介導免疫（特異性免疫）作用機制權(quán)威機構(gòu)推薦咪喹莫特是全球第一個可供患者自用的外用免疫調(diào)節(jié)劑是美國FDA批準的第一個用于治療尖銳濕疣的外用免疫調(diào)節(jié)劑被2002年CDC性傳播疾病治療指南 歐洲性傳播疾病治療指南 2000年中國性傳播疾病治療指南納入尖銳濕疣標準治療方案的推薦藥品。咪喹莫特的細胞動力學研究細胞介素（pg/ml）200015

17、0010005000IFNTNFIL-1IL-8IL-6時間（小時）0510152025050100150200250干擾素（U/ml） 用藥后2小時可檢測到細胞因子 -干擾素濃度持續(xù)穩(wěn)定24小時 干擾素濃度在68h后持續(xù)升高國內(nèi)多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照期臨床試驗100806040200治療后4周治療后8周 痊 愈 效 率（%）32.7914.6360.6626.0210080604020 有 效 率（%）59.8426.8370.4932.52P=0.0000P=0.0000咪喹莫特組對照組臨床研究激光治療聯(lián)合明欣利迪可顯著降低尖銳濕疣復發(fā)率n64治療組：激光明欣利迪，n28對照組

18、：激光，n36治療后4周治療后8周治療后12周治療組對照組25201510 50256.913.303.70(%)咪喹莫特常見局部副反應(yīng)局部常發(fā)生糜爛、瘙癢、燒灼感。較少見的有刺激、硬結(jié)、結(jié)痂、觸痛和疼痛。這些副作用是因為咪喹莫特對免疫系統(tǒng)的作用所造成的。最可能是由于細胞因子誘發(fā)的炎癥和/或一種免疫反應(yīng).5%咪喹并無對正常皮膚原發(fā)刺激性.病人應(yīng)了解這些副作用，且在出現(xiàn)較重反應(yīng)后停止治療。治療中沒有發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)不良反應(yīng)；無干擾素的發(fā)熱、嘔吐及流感樣等全身副反應(yīng)；疣體清除后，局部皮膚不留瘢痕。治療生殖器疣的推薦方案：尖銳濕疣分類治療方案臨床評價直接使用5%利迪（軟膏）短期：能迅速清除皮膚粘膜疣體。遠期：預防亞臨床感染，降低復發(fā)率。疣體5mm疣體5mm物理療法+5%利迪（軟膏）清除局部HPV潴留，提高免疫力，顯著降低復發(fā)率，達到標本兼治的目的腐蝕藥物+5%利迪（軟膏） HPV