中藥安全性與合理用藥課件(PPT 27頁(yè))

1、對(duì)中藥安全性的基本認(rèn)識(shí)(1)凡是藥品都有毒，中藥亦不例外，“中藥安全無(wú)毒”的提法是不科學(xué)的。(2)中藥與西藥相比，相對(duì)安全，低毒。對(duì)某些中藥用之不當(dāng)而產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，大驚小怪，借題發(fā)揮，禁用中藥，也是不對(duì)的。第1頁(yè)，共27頁(yè)。2 中藥毒副作用及不良反應(yīng)有上升趨勢(shì)（1）中藥使用范圍擴(kuò)大，人群增加，發(fā)生機(jī)率增大。（2）中藥制劑增多，經(jīng)提取精制后，有效成分及有毒成分均濃集，療效提高，毒性亦增強(qiáng)。（3）認(rèn)識(shí)提高，診斷水平提高，檢出率提高。（4）假冒偽劣產(chǎn)品，不合理用藥，盲目用藥，長(zhǎng)期、大量用藥增多。（5）誤導(dǎo)宣傳：“安全無(wú)毒”，忽視不良反應(yīng)，缺乏警惕。（6）中藥安全性的研究、監(jiān)測(cè)，管理不夠。中藥毒理學(xué)

2、尚未引起應(yīng)有的重視，未形成一門科學(xué)，亦未達(dá)到GLP要求。（7）商業(yè)行為的干擾，藥品說(shuō)明書上回避毒副反應(yīng)，禁忌癥及警示性內(nèi)容。 以上原因?qū)е轮兴幉涣挤磻?yīng)有上升趨勢(shì)。第2頁(yè)，共27頁(yè)。3 有毒藥材目錄我國(guó)衛(wèi)生部將下列藥物按毒性中藥管理（29種）：砒石（紅砒、白砒）、砒霜、生川烏、生草烏、紅升丹、生馬錢子、生甘遂、雄黃、紅娘子、生白附子、生附子、水銀、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、紅粉、生藤黃、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、輕粉、鬧羊花。第3頁(yè)，共27頁(yè)。中華人民共和國(guó)藥典（2000版）性味與歸經(jīng)項(xiàng)列出的具有小毒、有毒、大毒的中藥如下：小毒（24種）：丁公藤、

3、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關(guān)木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。第4頁(yè)，共27頁(yè)。 多從天然植物藥角度研究，重

4、點(diǎn)是單味藥及其成分，中醫(yī)理論指導(dǎo)不夠。 多從化學(xué)角度研究，重點(diǎn)是化學(xué)成分、含量等，藥效和毒理的比較研究不夠。 多從一方、一藥、一種成分研究，而對(duì)多種成分，藥材及其復(fù)方的規(guī)律性研究不夠。 宏觀對(duì)策，整體措施研究不夠。 不是主動(dòng)出擊，超前研究，防患于未然，而是被動(dòng)挨打。事后補(bǔ)漏洞。 中藥注射劑及地標(biāo)升部標(biāo)的老品種缺乏深入研究。 一個(gè)品種，多家生產(chǎn)，是最大的安全隱患。 4 中藥安全性的系統(tǒng)研究 取得重大進(jìn)展,尚存以下問(wèn)題第5頁(yè)，共27頁(yè)。 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局: 關(guān)于加強(qiáng)廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知(2004.8.5) 國(guó)家藥典委員會(huì): 關(guān)于中藥制劑中含有馬兜鈴酸藥材替換問(wèn)題的請(qǐng)示(20

5、05.385號(hào)) 4種有毒中藥材 及其34種中成藥的安全性研究第6頁(yè)，共27頁(yè)。含馬兜鈴酸中成藥 17個(gè)品種含尋骨風(fēng)中成藥 11個(gè)品種含天仙藤中成藥 2個(gè)品種含朱砂蓮中成藥 4個(gè)品種4類有毒中藥材 34個(gè)中成藥品種第7頁(yè)，共27頁(yè)。改變處方減去有毒藥材換用有毒藥材療效是否降低?毒性是否降低?免作藥理、毒理及臨床無(wú)可靠證據(jù)，證實(shí)新方優(yōu)于原方第8頁(yè)，共27頁(yè)。文獻(xiàn)調(diào)研：廣州中醫(yī)藥大學(xué)高衛(wèi)東等 通過(guò)比較土木香和青木香在植物來(lái)源、功能主治、 化學(xué)成分、藥理作用和臨床應(yīng)用等方面的不同。結(jié) 論：認(rèn)為土木香代用青木香不合理。 土木香代替青木香的合理性被質(zhì)疑第9頁(yè)，共27頁(yè)。 比較化學(xué)研究 比較藥效研究 比較

6、毒理研究 冠心蘇合丸的示范性研究提供足夠證據(jù)證實(shí)改進(jìn)方是否優(yōu)于原方?改進(jìn)方是否合理?第10頁(yè)，共27頁(yè)。 青木香毒性較強(qiáng),對(duì)心、肝、腎有毒、有致癌性,宜禁用。 改進(jìn)方不降低療效,可明顯降低毒性。 改進(jìn)方優(yōu)于原方,有足夠證據(jù)證實(shí)改進(jìn)方的合理性、科學(xué)性及可行性。 兩個(gè)改進(jìn)方均可。 系列研究為藥監(jiān)局制定政策提供了可靠的科學(xué)依據(jù)。結(jié) 論第11頁(yè)，共27頁(yè)。1 、原則(1)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，充分考慮中藥特點(diǎn)進(jìn)行深入研究。(2)單味藥材與成方制劑，原方與改進(jìn)方進(jìn)行比較研究。(3)化學(xué)研究與藥理、毒理研究相結(jié)合。對(duì)多種屬原藥材，多種復(fù)方，改變方與原方， 進(jìn)行多方面、多指標(biāo)的對(duì)比研究，為改進(jìn)方提出最新的、可靠

7、的、科學(xué)的證據(jù)。(4)對(duì)多種有毒中藥材及其中藥制劑的宏觀規(guī)律，共性與特性進(jìn)行研究，制定總體對(duì) 策，基本原則及具體措施，而不應(yīng)停留在一方一藥、一種成分的研究上。(5)通過(guò)以上研究，為國(guó)家制定相關(guān)政策提供可靠的科學(xué)依據(jù)，為千百萬(wàn)的患者的安全 用藥，提供可靠的保障。 4類有毒中藥材,34個(gè)中成藥制劑的系統(tǒng)研究方案第12頁(yè)，共27頁(yè)。6 魚腥草類注射劑安全性研究第13頁(yè)，共27頁(yè)。1 魚腥草注射液 2 新魚腥草素注射液 3 新魚腥草素鈉注射液 4 新魚腥草素鈉氯化鈉注射液 5 魚金注射液6 復(fù)方蒲公英注射液7 炎毒清注射液 魚腥草注射劑基本情況制劑品種1975年四川雅安首家生產(chǎn)第14頁(yè)，共27頁(yè)。生產(chǎn)

8、廠家 195 家產(chǎn)業(yè)工人 4 萬(wàn)人年產(chǎn)量 6 億支年產(chǎn)值 85 億元藥農(nóng) 10 萬(wàn)人藥農(nóng)年收入 1.2 億元魚腥草種植、加工、制藥等，整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈約100億元。第15頁(yè)，共27頁(yè)。全國(guó)每年用藥者 2.8億/人次不良反應(yīng)：19882003.4.13， 5000余例（漏診、漏報(bào)未計(jì)在內(nèi)）， 不良反應(yīng)發(fā)生率約1/5萬(wàn)。 嚴(yán)重不良反應(yīng)222例，約1/1000萬(wàn)。 死亡34例2005年14例2006年16月16例第16頁(yè)，共27頁(yè)。目的：以控制過(guò)敏性休克，減少急性死亡為首要目標(biāo)。 緊急研究的目標(biāo)與關(guān)鍵主要致敏原次要致敏原可能致敏原 流調(diào)死亡及嚴(yán)重不良反應(yīng)的回顧性分析 研究皮試，斑貼，免疫相關(guān)試驗(yàn) 原有試驗(yàn)

9、的改進(jìn) 新試驗(yàn)的建立 整體試驗(yàn)細(xì)胞分子水平試驗(yàn) 消除或減少的有效措施 各致敏原的限量標(biāo)準(zhǔn)各致敏原的檢測(cè)方法快速，靈敏試驗(yàn)方法。提高陽(yáng)性率，特異性。 預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)防止急性死亡 攻三關(guān)致敏原致敏試驗(yàn)臨床研究關(guān)鍵：第17頁(yè)，共27頁(yè)。第一關(guān)：提高藥品質(zhì)量，控制致敏原（藥學(xué)工作） 確定致敏原：主要、次要、可能致敏原的研究。 有效成分及其降解產(chǎn)物 蛋白質(zhì) 鞣質(zhì)、草酸鹽 樹脂 鉀離子、重金屬、農(nóng)藥殘留 砷鹽 不溶性微粒 西藥.外源性污染 其他可能致敏原的研究 第18頁(yè)，共27頁(yè)。 原料、輔料的質(zhì)量要求（品種、產(chǎn)地、鮮品 儲(chǔ)存條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）生產(chǎn)工藝的改進(jìn)（提高純度、消除或減少致敏原等有害物質(zhì)，提高穩(wěn)定性

10、）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高（指紋圖譜、各種致敏原及有毒害物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)）致敏原、有毒有害物質(zhì)及雜質(zhì)的消除或降低的有效措施。 消除致敏原及有毒有害物質(zhì)。第19頁(yè)，共27頁(yè)。各類致敏原的限量標(biāo)準(zhǔn)各類有毒、有害物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn) 各類致敏原及有毒、有害物質(zhì)檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化 納入法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 制定限量標(biāo)準(zhǔn)與檢測(cè)方法第20頁(yè)，共27頁(yè)。 原有致敏試驗(yàn)的改進(jìn)。 快速、靈敏新試驗(yàn)方法的建立 體內(nèi)試驗(yàn)體外試驗(yàn) 抗原、半抗原研究抗體反應(yīng)研究 第二關(guān)：改進(jìn)藥物致敏試驗(yàn)、提高靈敏度（藥理毒理學(xué)工作）免疫細(xì)胞、分子標(biāo)記等試驗(yàn)研究例如：免疫球蛋白A、G、M、補(bǔ)體C3 、血管緊張素1轉(zhuǎn)換酶、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等第21頁(yè)，共

11、27頁(yè)。溶血、凝血、血小板凝集心臟驟停、急性循環(huán)衰竭 中毒性休克、其他 急性死亡其他因素的研究 改進(jìn)制劑工藝和質(zhì)量后的急性及長(zhǎng)期毒性研究 第22頁(yè)，共27頁(yè)。第三關(guān)：臨床安全用藥，預(yù)防急性死亡（臨床研究） 流行病學(xué)分析：（1）嚴(yán)重不良反應(yīng)、死亡病例的回顧性分析 (2）適用對(duì)象的確定： 適應(yīng)癥、不適應(yīng)癥、禁忌癥、特殊對(duì)象的限制 （過(guò)敏體質(zhì)、心肝腎功能低下、孕婦等） 第23頁(yè)，共27頁(yè)。（3）合理用藥的研究：最佳治療方案、合理劑量、濃度、 給藥途徑與速度，配伍禁忌、 中西藥混用的限制等（4）修改說(shuō)明書第24頁(yè)，共27頁(yè)。（1）皮試：靈敏度及預(yù)防效果的評(píng)估（2）皮膚斑貼試驗(yàn)：靈敏度及預(yù)防效果的評(píng)估 預(yù)防嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的臨床研究第25頁(yè)，共27頁(yè)。建 議1 中藥安全性的系統(tǒng)研究應(yīng)納入國(guó)家重大研究項(xiàng)目，作為 緊急項(xiàng)目，重點(diǎn)予以支持，組成高水平、高效率的攻關(guān) 隊(duì)伍，在主管部門領(lǐng)導(dǎo)下，組成產(chǎn)、學(xué)、研三結(jié)合的研 究組，有計(jì)劃、有步驟的進(jìn)行工作。2 優(yōu)先研究：中藥