生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)第五章藥物代謝藥物排泄課件

1、 第五章 藥物代謝 內(nèi)容概要： 概述 藥物代謝酶和代謝部位 藥物代謝反應(yīng)的類型 影響藥物代謝的因素 藥物代謝和制劑設(shè)計 藥物代謝研究方法 第一節(jié) 概述 藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)變化 反映機體對藥物的處置能力 1影響排泄: 極性 2影響藥物活性 失去活性 （磺胺類乙?；?活性降低 （氯丙嗪去甲基） 活性增強 （非那西丁轉(zhuǎn)化為對乙酰氨基酚） 獲得活性 （前體藥物，左旋多巴） 產(chǎn)生毒性 （異煙肼乙酰肼）第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位一藥物代謝酶系統(tǒng)：自發(fā)（不需酶）和需酶1微粒體代謝酶系統(tǒng)肝細胞或其他細胞（小腸黏膜，腎，腎上腺皮質(zhì)細胞）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肝微粒體混合功能氧化酶（單加氧酶）：催化非特異性

2、氧化反應(yīng) N-去烷基，O-去烷基，芳環(huán)和側(cè)鏈的羥基化、硫氧化、 氮羥基化及硫被氧取代必須P450，輔酶II-NADPH，分子氧，Mg2+，黃素蛋白， 非血紅素鐵蛋白等參與 2.非微粒體代謝酶 存在于肝臟，血漿，胎盤，腎，腸黏膜等組織 代謝對象：結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)，脂溶性小， 水溶性較大的藥物（1）細胞漿可溶部分的酶系： 醇脫氫酶，醛脫氫酶，黃嘌呤氧化酶， 硫氧化物和氮氧化物的還原酶 (6-巰基嘌呤）（2）線粒體中的酶系：胺氧化酶（單胺，雙胺）， 脂環(huán)族芳香化酶等 （5-羥色胺，酪胺）（3）血漿酶系：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶 （琥珀酰膽堿，普魯卡因）（4）消化道: 上皮細胞代謝酶，消化道菌叢

3、酶 （異丙去甲腎上腺素） 二.藥物代謝的部位 1肝臟：大量代謝活性酶，高血流量 2胃腸道：-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 3其他：血漿，肺，皮膚，腎，鼻黏膜，腦等 血漿：酰胺酶，硫酸酶，膽堿酯酶 肺： 血流量大 P450單氧化酶（支氣管上皮細胞Clara細胞） 皮膚：活性表皮 腦： 腦毛細血管的內(nèi)皮細胞中藥物代謝 鼻黏膜： 腎臟：P450單氧化酶，過氧化物合成酶 腸內(nèi)細菌：結(jié)腸給藥三.首過效應(yīng)與肝提取率首過效應(yīng)：在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象。肝提取率(ER):在肝細胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例。 0-1之間。C

4、ACVCAERER高，肝血流量ER中，肝血流量和血漿蛋白結(jié)合ER低，血漿蛋白結(jié)合 影響因素肝清除率（Clh）：單位時間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除掉，即單位時間肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿濃度的比值（ml/min，L/h）。Clh = Q * ERdX/dtC第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型兩大類： 第一相反應(yīng)（引入官能團） 第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） 氧化反應(yīng) 還原反應(yīng)水解反應(yīng)一氧化反應(yīng) 1. 微粒體酶系的氧化反應(yīng)（1）側(cè)鏈烷基氧化：氧化成醇或酸（2）O、N、S-烷基氧化：脫烷基（3）雜原子本身的氧化：N-氧化、S-氧化（4）羥化：芳環(huán)對位羥化（5）脫氨基化：生成酮和氨（6）脫硫：被氧取代2

5、.非微粒體酶系的氧化反應(yīng)（1）醇和醛氧化：醇脫氫酶，醛脫氫酶（2）胺氧化：MAO，DAO 脫胺（3）嘌呤氧化：黃嘌呤氧化酶二還原反應(yīng) 1羰基的還原（非微粒體酶系） 2羥基的還原（非微粒體酶系） 3硝基的還原（微粒體酶系） 4. 偶氮化合物的還原（微粒體酶系）三水解反應(yīng) 1酯的水解：酯酶 2酰胺水解：酰胺酶四結(jié)合反應(yīng)和體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物結(jié)合部位：極性基團結(jié)合劑：葡萄糖醛酸（GA），乙酰輔酶A、 S-腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸， 谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸結(jié)合反應(yīng)結(jié)合部位活性供體酶葡萄糖醛酸硫酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合乙?；谆入赘孰慕Y(jié)合羥基，羧基，氨基，硫醇基羥基，氨基羧基氨基,

6、肼基,磺酰氨基N，O，S芳香化物，亞硝酸酯，烯烴UDPGAAPS，PAPS甘氨酸CoA巰基S-腺苷基蛋氨酸5-甲基四氫葉酸谷胱甘肽葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（GA）磺基轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶第四節(jié) 影響藥物代謝的因素一. 給藥途徑對藥物代謝的影響 給藥途徑和方法產(chǎn)生的代謝過程的差異 藥物代謝酶在體內(nèi)的分布 血流量 舌下, 直腸下部, 經(jīng)皮給藥, 避免首過效應(yīng) 二. 給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響 1劑量對代謝的影響：代謝反應(yīng)飽和現(xiàn)象 2劑型對代謝的影響：硫酸結(jié)合和甘氨酸結(jié)合 三. 藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對藥物代謝的影響四. 酶抑制作用和誘導(dǎo)作用酶抑制作用：藥物代謝被減慢的現(xiàn)

7、象酶抑制劑：能使代謝減慢的物質(zhì)酶誘導(dǎo)作用：藥物代謝被促進的現(xiàn)象酶誘導(dǎo)劑：能使代謝加快的物質(zhì)五.生理因素對藥物代謝的影響 (一)年齡 胎兒和新生兒: 代謝酶缺乏或活性低 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 老年人:代謝酶活性低, 或者內(nèi)源性輔助因子減少, 肝血流量少, 功能性肝細胞減少 (二)性別 (三)種族和個體: 藥物代謝酶活性差異 (四)飲食 1.糖, 脂類及蛋白質(zhì)的影響 糖: 不確定 脂類: 亞油酸, 膽堿類缺少影響磷脂生成, 影響藥物代謝 (重要) 蛋白質(zhì): P450活性減弱, 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性增高 (重要)2. 維生素的影響 維生素C: 抑制苯胺,香豆素的羥化作用 維生素A: 抑制混合功能氧化酶

8、維生素B2: 抑制偶氮還原酶3. 金屬元素的影響 缺鈣, 磷, 鋅使P450減少 缺鐵破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脂質(zhì), 影響混合功能氧化酶第五節(jié) 藥物代謝和制劑設(shè)計一. 藥物代謝和前體藥物類制劑 前體藥物: 根據(jù)藥物性質(zhì)或應(yīng)用的目的在母體藥 物的結(jié)構(gòu)上作適當(dāng)化學(xué)改變而成, 進 入體內(nèi)后必須通過酶的作用回復(fù)原來 母體藥物的活性 例: 口服酞氨芐青霉素-四氫呋喃衍生物 FT-207(5-Fu N1-四氫呋喃衍生物) 二. 藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計 1. 利用藥物代謝的飽和現(xiàn)象, 增加藥物濃度 2. 避開藥物代謝部位三. 藥酶抑制劑與制劑設(shè)計 藥物與代謝抑制劑配伍四. 藥物代謝和劑型改革第六節(jié) 藥物代謝研究方

9、法一、體外法 肝灌流法 肝切片法 肝微粒體法 肝細胞培養(yǎng)法二、在體法 藥物探針法 體內(nèi)指標(biāo)法 第六章 藥物排泄 內(nèi)容概要： 藥物的腎排泄 藥物的膽汁排泄 藥物的其他排泄途徑排泄 藥效、藥效維持時間、毒副作用有關(guān)排泄器官: 腎, 膽汁(消化道), 呼吸系統(tǒng), 汗腺, 唾液腺, 淚腺第一節(jié) 藥物的腎排泄腎：100150萬腎單位腎功能：排泄體內(nèi)代謝廢物和外來物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡藥物腎排泄: 腎小球濾過, 腎小管分泌和腎小管重吸收 排泄率=（1- FR ）濾過率+分泌率 （FR 重吸收分?jǐn)?shù)）腎小球腎小體近曲小管，髓袢，遠曲小管 一.腎小球濾過作用 1. 腎小球結(jié)構(gòu)特點（1）通透性高, 毛細血管內(nèi)

10、皮極薄, 多孔（6-10nm） 濾過面積大, 毛細血管壁總面積2 （2）加壓過濾 2.腎小球濾過作用特點: 濾過速度快, 量多, 每天180L原尿濾過率(GFR): 腎小球每分鐘濾過血漿容積血漿腎小球濾過率 = 菊粉的清除率 PinGFR=UinV Pin血漿菊粉濃度, Uin尿中菊粉濃度 GFR = UinV/ Pin 男子125ml/min, 女子低10%二. 腎小管重吸收重吸收: 葡萄糖, 氯化鈉, 碳酸氫鈉, 氨基酸, 維生素C等機體必需成分，大量水分機制: 被動擴散外源性物質(zhì)（藥物） 主動轉(zhuǎn)運內(nèi)源性物質(zhì) 藥物脂溶性 尿pH值：pKa=8弱酸，不解離，清除率很低，尿液pH不敏感 pKa

11、12弱堿，解離，不被重吸收，對尿液pH不敏感 pKa300, 5000, 500左右 藥物膽汁排泄的形式： 原形，葡萄糖醛酸結(jié)合物，谷胱甘肽結(jié)合物(一) 被動擴散 脂質(zhì)擴散：甘露醇、菊粉 膜孔轉(zhuǎn)運: 肝細胞膜和肝竇狀隙內(nèi)壁有很多微孔(二) 主動轉(zhuǎn)運 5個轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 有機酸，有機堿，中性化合物，膽酸及膽汁酸鹽 重金屬一. 藥物膽汁排泄的過程與特性二.腸肝循環(huán) 腸肝循環(huán): 在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中 移動期間重新被吸收返回肝門靜脈血. 影響：藥效，毒副作用第三節(jié) 藥物的其他排泄途徑一. 藥物從乳汁排泄 被動擴散: 藥物濃度, 脂溶性, 分子量,乳汁pH(6.8-7.3) 二. 藥物從唾液排泄 唾液組成: 腮腺, 舌下腺, 腭下腺分泌液及口腔黏膜黏液 每日 藥物從血液向唾液轉(zhuǎn)運機制: 主要被動擴散, 少數(shù)主動轉(zhuǎn)運三.藥物從肺排泄 揮發(fā)性吸入物隨呼氣排出 排泄量與肺活量, 氣體濕度有關(guān)四.藥物從汗腺排泄 鹽類,乳酸,