免疫抑制劑在風濕病中應用(2)

1、關于免疫抑制劑在風濕病中的應用 (2)第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質激素*局部用藥避免使用無生物活性制劑第三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質激素*胎盤通過/乳汁分泌*藥物相互作用：誘導肝微粒體酶藥物第四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質激素與HPA軸每日生理分泌量1020mg清晨達峰，夜間低谷應激刺激增加合成釋放對負反饋敏感長期抑制可導致腎上腺萎縮， 對應激的調節(jié)能力下降突然撤藥可導致腎上腺危象：低血糖、低血壓、低血鈉、嘔吐、腹瀉、脫水、精神錯亂、無菌性高熱等第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖

2、皮質激素的藥理作用第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質激素的藥理作用第七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質激素的不良反應骨骼：骨質疏松、骨壞死肌肉：類固醇肌病胃腸道：消化性潰瘍、出血、胰腺炎免疫：感染（包括TB）心血管：高血壓、早發(fā)動脈硬化代謝內分泌：糖、脂代謝紊亂、水鈉儲留、電解質紊亂、HPA軸抑制、性腺抑制眼：白內障、青光眼皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、多毛精神行為第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質激素的用量用法給藥方式起始劑量 及療程減量方案維持劑量口服/靜脈/局部/肌注頓服/分次每日/隔日沖擊大劑量中等劑量小劑量足量？每周減5%10%15m

3、g/d7.5mg/d停藥？第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯 環(huán)孢素A FK 5062 甲氨蝶呤 來氟米特 硫唑嘌呤 3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥： 雷公藤多甙 白芍總甙第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月CyclophosphamideCTX（CYC）周期非特異性烷化劑與DNA交聯(lián)，導致細胞凋亡，細胞毒阻斷快速分裂的S期細胞抑制T、B細胞分化和增殖抗炎作用第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月CyclophosphamideCTX（CYC）【臨床應用

4、】 【不良反應】 骨髓抑制 （710天谷底，14天恢復，根據(jù)最低點決定下次用量） 胃腸道反應（0.4g） 出血性膀胱炎（1g以上水化，上午給藥，美司鈉-結合CTX的代謝產物丙烯醛，泌尿系保護作用，0，3，6，9h） 性腺毒性（40以上影響大） 肝功能損傷、脫發(fā)、繼發(fā)腫瘤【用法與用量】 口服：23mg/kg/d 100200mg/d 靜脈：46g起效 68g一定有效 爭取23個月達標 誘導緩解總量30g（靜脈量） 停3個月以上，治療需重新積累【美國FDA孕婦分級】D級。用藥期間停止哺乳增殖性腎炎肺間質病變心肌病變神經系統(tǒng)病變血管炎眼炎第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月CTX in L

5、NHoussiau FA et al. Arthritis Rheum. 2002;46:2121-31 隨機對照試驗，歐洲人群III/IV/V型LN誘導治療（n=90）LN緩解率：LD（71%） vs. HD （54%）, P=0.36HD 高劑量CYC 0.5-1g/m2，每月1次6次+每3月1次2次LD 低劑量CYC 500mg，每2周1次6次第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月CTX in Vasculitis 75歲以上減量，Ccr30 減量2530%第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Mycophenolate Mofetil MMF1896年由青霉屬真菌培養(yǎng)基

6、中獲得1995年FDA批準用于器官移植口服吸收迅速，1h血藥濃度達峰生物利用度高吸收后轉變?yōu)榛钚猿煞諱PA（麥考酚酸）肝臟轉化，腎臟代謝第十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應】 感染 骨髓抑制（WBC3.0109/L減藥，WBC2.0109/L停藥） 胃腸道反應【注意事項】 費用昂貴 起效慢，至少3月方能判斷療效【用法與用量】 口服：12g/d【美國FDA孕婦分級】C級或D級。哺乳婦女慎用。抑制活化淋巴細胞增殖抑制B細胞合成抗體抑制腎小球系膜細胞增殖抑制血管平滑肌增殖減少炎癥細胞趨化和聚集阻斷嘌呤核苷酸經典合成途徑，耗竭鳥嘌呤核苷酸阻斷DNA的合成淋巴細胞缺乏補救合成途徑抑制

7、次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）Mycophenolate Mofetil MMF【作用機制】第十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月ALMS研究：LN誘導治療 MMF vs. CYC Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12.多中心隨機對照試驗，III/IV/V型LN的誘導治療（MMF 2.5-3g/d vs. CYC 0.5-1g/m2 每月1次）療程24周，n=370第十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Cyclosporin ACsA 1972年 Borel發(fā)現(xiàn) 1979年 用于RA的治療第十八張，PPT共四

8、十頁，創(chuàng)作于2022年6月【臨床應用】 【不良反應】 腎毒性（監(jiān)測Cr、電解質， Cr升高30%減量，Cr持續(xù)升高停藥； 不與氨基糖甙類、兩性霉素等腎毒性藥物合用） 高血壓、后循環(huán)腦?。ūO(jiān)測血壓，頑固性HTN、NPLE不用） 肝損（膽管酶升高為主） 齒齦增生、多毛、震顫 高鉀、低鎂、高尿酸【用法與用量】 口服：35mg/kg/d（分23次服用，監(jiān)測血藥濃度在 150250/100300pg/ml）【藥物相互作用】三唑類抗真菌藥抑制CYP3A增高CsA血藥濃度【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間不宜哺乳膜性腎炎難治性腎炎血液系統(tǒng)受累PM/DM 縱隔氣腫難治性血管炎BD眼炎優(yōu)勢：沒有骨髓抑制起效較

9、快2w4wCyclosporin ACsA第十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月后循環(huán)腦病第二十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Tacrolimus FK506 1985年，從鏈霉菌發(fā)酵液中提取的大環(huán)類代謝產物1989年用于臨床口服吸收緩慢，血藥濃度3天達穩(wěn)態(tài)與脂肪同服，生物利用度下降作用機制與CsA類似對細胞毒T細胞抑制作用是CsA的30100倍第二十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月【臨床應用】 肺間質病變 LN（V型為主） ITP 難治型RA 【不良反應】 高血壓、Af（注意血壓，ECG、Echo） 高鉀血癥（與Tmpco合用時注意監(jiān)測血鉀）、高糖（監(jiān)測血糖） 腎

10、損害（監(jiān)測Cr、Urea） 凝血異常（注意出血、血栓傾向，查PT+A）【用法與用量】 口服：0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分23次用，監(jiān)測 血藥濃度在38/510pg/ml）【藥物相互作用】不與CsA合用 三唑類、PPI、大環(huán)內酯類、達那唑 利福平【美國FDA孕婦分級】C級。用藥期間停止哺乳Tacrolimus FK506 第二十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Tacrolimus FK506 第二十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 環(huán)磷酰胺 霉酚酸酯 環(huán)孢素A FK

11、 5062 甲氨蝶呤 來氟米特 硫唑嘌呤 3羥氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物藥： 雷公藤多甙 白芍總甙第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月1940 Seeger合成用于Cancer1951年用于RA葉酸類似物口服生物利用度50100%4h后滑膜濃度血漿濃度高親和結合并抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）四氫葉酸生成受阻嘌呤和嘧啶合成 DNA和RNA合成抑制淋巴細胞增殖，抑制中性粒細胞聚集，減少自由基釋放，誘導淋巴細胞凋亡，抑制Ig及細胞因子合成及釋放影響花生四烯酸途徑，抑制金屬蛋白酶，起抗炎作用MethotrexateMTX第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Methotrex

12、ateMTX【臨床應用】 關節(jié)肌肉病變（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱關節(jié)病的外周關節(jié)炎、 MRH、SAPHO等） SLE/SS等CTD中樞受累的鞘內注射 【不良反應】 肺損害: 急性間質性肺炎肺間質纖維化非心源性肺水腫胸膜炎、胸水 肺結節(jié) 肝損害（監(jiān)測肝功能）、骨髓抑制（監(jiān)測血象） 胃腸道反應（食欲不振、惡心、嘔吐等） 中樞神經系統(tǒng)毒性：嗜睡、抑郁、意識模糊、頭痛等【用法與用量】 68周起效，6月后達峰；7.5mg/周起始1020mg/周 鞘注 10mg/次； 副作用的處理：葉酸（15mg/w，5mg）24小時后服用。 嚴重副作用，停藥，亞葉酸解毒【藥物相互作用】任何影響腎功能的因

13、素， 延緩MTX經腎臟代謝，導致蓄積。如NSAIDs類藥物?！久绹鳩DA孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月LeflunomideLEF1970s德國Hoeschst公司1985年用于動物關節(jié)炎模型1998年FDA批準用于RA近年批準用于LN口服吸收后迅速轉化為A771726，在體內發(fā)揮藥理作用抑制DHODH（二氫乳酸脫氫酶）阻斷嘧啶的從頭合成途徑嘧啶合成 DNA和RNA合成（抑制作用取決于該細胞補救合成嘧啶的能力）抑制酪酸激酶活性，阻斷細胞信號轉導，抑制淋巴細胞活化增殖抑制NF-B的活化抑制B細胞活化，抗體形成抑制細胞粘附分子表達，阻止炎細胞趨化

14、及游走第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月【臨床應用】 關節(jié)肌肉病變（RA、JIA、脊柱關節(jié)炎等） SLELN GPA等血管炎、其他CTD【不良反應】 胃腸道反應：腹瀉、惡心、嘔吐等 皮疹、脫發(fā) 肝功能損害（3倍以上停用） 白細胞下降（WBC 2.0109/L停用） 周圍神經病變 高血壓【用法與用量】 1020mg/d LN誘導緩解 3050mg/d【美國FDA孕婦分級】X級。用藥期間禁止哺乳。 即將妊娠者 停藥 消膽胺 8g tid 11天 使A771726血漿濃度B細胞抑制巨噬細胞趨化，不影響其吞噬功能抗炎作用第二十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月AZA【臨床應用】

15、RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎 多用于維持或聯(lián)合用藥【不良反應】 胃腸道反應：腹瀉、惡心、嘔吐等 肝功能損害（3倍以上停用） 骨髓抑制（1/300 TPMT缺陷，WBC 3.0109/L停用） 皮疹、脫發(fā)、周圍神經病變、血尿酸升高 感染、腫瘤、過敏等【用法與用量】 口服1.54.5mg/kg/d，50250mg/d 【藥物相互作用】 腎功能不全者應根據(jù)Ccr減量（Ccr 50 ，減量1/4；Ccr40歲患者服藥3年以上易永久閉經） 肝損害、胃腸道反應 皮膚變黑 骨髓抑制 心律失?！居梅ㄅc用量】 口服：1020mg tid【孕婦分級】 孕婦及哺乳婦女慎用。Tripterygium Wilfordii Hook TII【藥理作用及臨床應用】 抗炎作用 免疫抑制關節(jié)炎、LN、肺間質病變等斷腸草第三十八張，