藥物的雜質(zhì)檢查(1)

1、第三章藥物的雜質(zhì)檢查 Test for purity中國藥科大學(xué) 藥分教研室第三章 藥物的雜質(zhì)檢查 Test for purity概 述一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查有效性針對某些藥效進(jìn)行檢查的項目 如Al(OH)3的制酸力，反映主要質(zhì)量； 明膠的凝凍度，控制物理性能； 利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度均一性含量均一性 如“含量均勻度”試驗 一、 概 述 安全性 進(jìn)行異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無菌等項目純度要求 對雜質(zhì)限量進(jìn)行檢查 一、 概 述 例：純度要求Pethidine Hydrochloride鹽酸哌替啶無效異構(gòu)體I 無效異構(gòu)體 II二、雜質(zhì)來源與種類 source and sorts of

2、impurities1. 制備過程中產(chǎn)生 酸度：水解試劑帶入 乙醇中不溶物：水解中間體(糊精) SO32-：產(chǎn)品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全2.貯藏過程中產(chǎn)生 外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、 微生物等引起藥物產(chǎn)生 例如： 麻醉乙醚 醛及有毒的 過氧化物(1)一般雜質(zhì)： 在多種藥物中普遍存在的雜質(zhì)。 (Cl- SO42- Pb As Fe) 有害雜質(zhì) ( Pb As ) 信號雜質(zhì) （Cl- SO42-）：考察生產(chǎn)工藝， 反映藥物的純度水平 (2)特殊雜質(zhì)： 個別藥物的生產(chǎn)及貯藏中引入的雜質(zhì)。 雜質(zhì)的種類 雜質(zhì)的限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示(g/g) ：百分之幾（

3、%） 百萬分之幾（10-6）限量檢查： 檢查所含雜質(zhì)是否超過雜質(zhì)限量的規(guī)定，通常不要求測定其準(zhǔn)確含量。 3、雜質(zhì)的限量檢查（limit test）雜質(zhì)限量檢查方法 取一定量 (CV) 與被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放涑蓪φ掌啡芤?，與一定量(S)藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定。NaCl對照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸銀1ml稀硝酸10ml硝酸銀1ml對照液濁度 供試液濁度雜質(zhì)限量的計算：式中： L 雜質(zhì)的限度（%） C 對照液濃度 （g/ml） V 對照液的加入體積（ml) S 供試品的量(g) 注意: 單位統(tǒng)一例 1 ： 對乙酰氨基酚中氯化物的檢查： 樣

4、2.0g 溶于100ml水中，取25ml檢查Cl-，與標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10g/ml) 5ml對照液相比，不得更深。 C= 10g/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g第二節(jié) 一般雜質(zhì)檢查方法條件：硝酸酸性條件（稀硝酸10ml）反應(yīng)試劑：硝酸銀試液 1.0ml雜質(zhì)對照：NaCl (10g/ml)靈敏度范圍： 5080 g / 50ml 討論：選擇稀硝酸反應(yīng)條件的意義。一 、氯化物（Chloride ）檢查原理：比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。平行操作原則。3. 若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。 注 意：）干擾及排除 （1）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，

5、可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。（2）內(nèi)消色法：倍量法供試品有色處理方法二 、重金屬（Heavy Metals ）的檢查1、第一法 硫代乙酰胺法 適用對象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物 原 理： Pb2+ + 醋酸鹽緩沖液 + 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黃棕黑)條件：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 2ml 試劑：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml雜質(zhì)對照液： PbNO3 (10g/ml)靈敏度范圍： 1020 g / 27ml葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過 百萬分之五，取標(biāo)準(zhǔn)鉛（ 10g/ml），v

6、=? C= 10g/ml L= 5 10-6 S=4.0g V = 2.0 ml 例 2： 注意：供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。 1. 外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液。2. 內(nèi)消色法。3. 改用第四法，微孔濾膜過濾法。 第二法：含芳環(huán)或雜環(huán)的有機(jī)藥物 如苯佐卡因、甲硝唑第三法: 溶于堿的藥物或在稀酸產(chǎn)生 沉淀的藥物 如磺胺類、巴比妥類第四法： 鉛斑法C 墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm) D 濾膜(直徑10mm,孔徑3.0m)E 輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭 微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置三、砷 鹽 (arsenic) 第一法 古蔡氏法 Gutzeit第二

7、法 Ag-DDC法白田道夫法 Bettendorff 國內(nèi)外常用方法：古 蔡 氏 法 ：SbH3+HgBr2SbH2(HgBr)+HBr 銻斑 Zn+HCl白田道夫法 檢查砷鹽儀器裝置8cm18cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法四、干燥失重 （ loss on drying）恒溫干燥 干燥劑干燥 減壓干燥熱分析法 thermal analysis,TA干燥失重物主要指水分 (結(jié)晶水或吸附水) 或揮發(fā)性物質(zhì)在程序控制溫度下,測量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的方法熱重分析法 thermal gravimetric a

8、nalysis,TGA :差示熱分析法在程序控制溫度下,測定供試品與參比物質(zhì)之間的溫差(T)隨溫度變化的函數(shù)關(guān)系differential thermal analysis,DTA:草酸鈣(CaC2O4H2O)的熱重曲線G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()在溫度T1時 CaC2O4H2O CaC2O4+H2O在溫度T2時 CaC2O4 CaCO3+CO在溫度T3時 CaCO3 CaO+CO2樣品參比加熱爐至信號放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器熱差曲線的直線吸熱峰放熱峰T()T熱差曲線示意圖差示熱分析儀主要結(jié)構(gòu)簡圖鹽酸多巴酚丁胺的DTA-

9、TGA曲線10090807060DTAT(/min)19623315/min Program1、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸鎂4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、單加入硬脂酸，主峰亦消失0100200T12345DTA掃描圖甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線50100150200DSCTGAt(min)T不純物質(zhì)的DSC圖不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品溫度()50 80 110 140 170 200 230 260 29015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型的DSC曲線mcal/sec溫度()50 80 110 140 170 200

10、230 260 2905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型的DSC曲線有機(jī)溶劑殘留量測定法有機(jī)溶劑 限度,% 限度,% 苯 0.01 0.0002 氯仿 0.005 0.006 二氧六環(huán) 0.01 0.038 二氯甲烷 0.01 0.06 吡啶 0.01 0.02 甲苯 0.01 0.089 環(huán)氧乙烷 0.001 0.001 Ch.P(95) Ch.P(2000)六、有機(jī)溶劑殘留量測定色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗System Suitability Tests; SSTs以直徑為0.250.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為80170；并符合下列條件

11、： 用待測物的色譜峰計算的N應(yīng)大于1000； 內(nèi)標(biāo)物與待測物的兩個色譜峰的R1.5； 每個標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣5次，所得待測物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的RSD5%； 若以外標(biāo)法測定，所得待測物峰面積的RSD10% 嗅味及揮發(fā)性的差異顏色的差異溶解行為的差異旋光性質(zhì)的差異吸附或分配性質(zhì)的差異對光選擇吸收性質(zhì)的差異第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查物理性質(zhì)上差異：酸、堿性質(zhì)的差異氧化還原性的差異雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體化學(xué)性質(zhì)上差異：旋光性質(zhì)的差異Ch.P規(guī)定黃體酮在乙醇中的比旋度為：186198黃體酮及其中間體的比旋度（溶劑：乙醇） 化合物 濃度% 溫度 D 黃體酮 11.

12、4 2025 +1934 醋酸雙烯醇酮 0.9 20 -312 醋酸妊娠烯醇酮 1 常溫 +202220 260 300 nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線max310nm吸附或分配性質(zhì)的差異薄層色譜法 TLC一般要求：顆粒直徑1040m薄層涂布：無粘合劑 含粘合劑：常加入 1015% 煅石膏 (CaSO42H2O,180烘4h) 或0.50.7%羧甲基纖維素鈉水溶液比移值 常 用 方 法：雜質(zhì)對照品法供試品自身對照法對照藥物法供試品10l N-甲基哌嗪10l 50mg/ml 50g/ml 枸櫞酸乙胺嗪I2蒸氣顯色 規(guī)定： 如顯雜質(zhì)斑點，不得多于2個，其顏色與對照品主斑點相比較，不得更深。地塞米松磷酸鈉 地塞米松 20mg/ml 0.20mg/ml 如有12個雜質(zhì)點超過時，應(yīng)不得深于0.01%對照液的主斑點。其中有1個雜質(zhì)點應(yīng)不深于0.002%供試品的主斑點。氨苯砜中檢查“有關(guān)物質(zhì)”規(guī)定：0.01%供試品100g/ml1%供試品10mg/ml0.002%供試品20g/ml 分類 柱填充劑流動相正相色譜硅膠極性小的有機(jī)溶劑極性化學(xué)鍵合硅膠正己烷,氯仿,二氧六環(huán)等反相色譜十八烷基硅烷鍵合硅膠甲醇/水乙腈/水四氫呋喃/水離子對色譜ODSRP流動相中加離子對試劑離子交換色譜離子交換填料電解質(zhì)水溶液排阻色