理想抗凝藥物：我們一直在追求-44頁課件

1、新型抗凝藥物研究展望北京大學(xué)人民醫(yī)院 李玉珍靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例超過29.6萬/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。國際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或

2、瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管循環(huán)淤滯房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素 手術(shù)操作破壞血管壁 手術(shù)造成血流阻斷 術(shù)后限制活動(dòng)引起患者靜脈血流淤滯 大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應(yīng)激性改變骨科大手術(shù)成人患者中VTE的發(fā)生率凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長，纖維蛋白原缺乏癥時(shí)明顯減少凝血酶原在

3、凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（、）形成凝血酶原激活物鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時(shí)間延長易變因子；血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類血友病甲（副血友?。┭寮铀偾虻鞍滓蜃愚D(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類血友病乙抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友病血漿凝血活素成分同上缺乏時(shí)患血友

4、病乙 斯多特拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子缺乏時(shí)患血友病丙接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（、）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時(shí)凝血時(shí)間延長纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成 各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn) a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原) (凝血酶) 纖維蛋白原 纖維蛋白肝素對凝血因子的抑制作用內(nèi)在凝血途徑外在凝血途徑 抗凝血酶（Antithrombin,AT） 蛋白質(zhì)C (Protein C ,抗凝蛋白C

5、) AT 由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑.結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子a、a、a、a和a，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝 抗凝物質(zhì)抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban. Eur J Clin Invest 2019 有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射VKAs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服LMWHs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑: 單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射間接Xa因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射直接Xa因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在DTIs, direct thrombin inhibi

6、tors（直接凝血酶抑制劑）ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2019IIa口服直接凝血酶抑制劑2019ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑201930年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)

7、源性凝血途徑11普通肝素并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2019IIa口服直接凝血酶抑制劑2019ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑201940年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s華法林并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2019IIa口服直接凝血酶抑制劑2019AT

8、III + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑201980年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s低分子肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)低分子肝素

9、抗凝機(jī)制ACCP7. Chest.2019; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2019;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 2019;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2019;14: 1152-117517低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研

10、發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426組織因子內(nèi)源性凝血途徑Xa因子理想的作用靶點(diǎn)Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。一分子Xa因子會催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性。Xa

11、因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時(shí)間 (s)凝血酶Xa因子酶稀釋（Enzyme dilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2019;36:104257 Esmon, ISTH 2019 Ieko et al. J Thromb Haemost 2019;2:61280年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2019IIa口服直接凝血酶抑制劑2019ATIII + Xa

12、+ IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20192019年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426組織因子內(nèi)源性凝血途徑戊糖抗凝血酶III普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺

13、達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖ACCP7. Chest.2019; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2019;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 2019;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2019;14: 1152-1175磺達(dá)肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(24.9% vs. 35

14、.3%)無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)在單個(gè)研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2019;162:1833-1840.3.Drugs 2019;64(14):1575-1596.ATIII + Xa + II

15、a(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2019IIa口服直接凝血酶抑制劑2019ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20192019年希美加群進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2019年因?yàn)楦闻K毒性而撤市2019年達(dá)比加群 直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原達(dá)比加群與依諾肝素相比預(yù)防VTE的療效及安全性均相似達(dá)比加群III期臨床試驗(yàn)的匯集分

16、析RE-MODEL: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次RE-MOBILIZE: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù): 依諾肝素 30 mg 一日兩次 RE-NOVATE: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次依諾肝素方案達(dá)比加群(220 mg)相對危險(xiǎn)度,*(95% CI)總VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)重大VTE, % 3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *Random e

17、ffects analysisATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2019IIa口服直接凝血酶抑制劑2019ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20192019年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990sXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班直接Xa因子抑制劑利伐沙班：第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xar

18、elto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特異性、競爭性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程Roehrig S et al. J Med Chem 2019;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2019;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)生物利用度高 (1

19、0mg，接近100%)快速起效（給藥后24小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期 711小時(shí)（60歲老年人：1113小時(shí)）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及Pgp的底物）多次給藥后無蓄積 無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2019; Clin Pharmacol Ther 2019; Blood 2019; Weinz et al. ISSX 2019NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug利

20、伐沙班具有可預(yù)測的藥效學(xué)性質(zhì)（I、II期臨床研究）在健康人群和骨科大手術(shù)的患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時(shí)間的關(guān)系是一致的健康人群 (I期)骨科大手術(shù)患者（ II期）利伐沙班血藥濃度 (g/l)01002003004005006007008000102030405060觀察值模型預(yù)測值 利伐沙班血藥濃度(g/l)0100200300400500600凝血酶原時(shí)間 (s)01020304050Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2019; Graff et al. J Clin Pharmacol 2019; Mueck et al. Clin Pharm

21、acokinet 2019利伐沙班對Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長和抑制凝血酶的產(chǎn)生利伐沙班的血藥濃度與藥效學(xué)作用密切相關(guān)，也就是延長凝血酶原時(shí)間和抑制凝血酶產(chǎn)生凝血酶原時(shí)間 (s)利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量：年齡( 研究范圍：1894 歲)性別體重 (研究范圍 ：37173 kg )輕中度腎功能損害 (5080 ml/min, 輕度損害; 3049 ml/min, 中度損害)輕度肝損 (ChildPugh A)Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2019; Blood 2019; Hala

22、bi et al. Blood 2019; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2019利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？下列藥物全身應(yīng)用時(shí)，不推薦同時(shí)給予利伐沙班：吡咯類抗真菌藥 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑拜瑞妥可與氟康唑謹(jǐn)慎地合并使用拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨床意義的相互作用：乙酰水楊酸（500mg）萘普生（500mg）依諾肝素（40mg,單次）地高辛雷尼替丁阿托伐他丁氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量，隨后75 mg維持劑量）克拉霉素（500mg, bid)紅霉素（500mg, tid)利伐沙班產(chǎn)品說明書利伐沙班RECORD III

23、期系列臨床研究全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防全球12,734名患者，將利伐沙班10 mg每日一次與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對照設(shè)計(jì)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依諾肝素 40 mg 每日一次 5 周 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依諾肝素 40 mg每日一次1014 天，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班 10 mg 每日一次 1014 天vs 依諾肝素 40 mg每日一次1014 天全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班 10 mg 每日一次 1014 天vs 依諾肝素 30 mg 每日兩次1014 天42019年6月2019年6月n = 4541n = 2509n = 2531n = 3149延長療程方案北美方案主要療效終點(diǎn) 復(fù)合終點(diǎn)：所有DVT (近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡安全性終點(diǎn)：大出血臨床相關(guān)的非大出血2019年6月歐洲方案延長療程vs短期療程方案2009年5月直接Xa因子抑制劑（利伐沙班）低分子肝素（依諾肝素）預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效：顯著優(yōu)于1.New England Journal of Medicine 2019;358(26):2765-2775.2. Lancet 2019:372:31-39.3. New England Journal of Med