剖析羥甲基戊二酸輔酶AHMG-CoA還原酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)

1、剖析羥甲基戊二酸輔酶AHMG-CoA還原酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)+洛伐他汀多器官毒性73歲男性使用洛伐他汀20mg/日76療程紅霉素（29g）用于預(yù)防亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（鑲齒冠、補(bǔ)牙）最后1劑紅霉素后1日：周身肌肉無(wú)力，食欲減退，惡心，嘔吐Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.紅霉素+洛伐他汀多器官毒性（續(xù)）最后1劑紅霉素4日后以主訴肌肉無(wú)力和腹脹入急診室產(chǎn)生橫紋肌溶解，急性腎功能衰竭，胰腺炎，腸梗阻和升高的肝功能測(cè)試值（好消息？他的總膽固醇為113mg/dl）他在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房（ICU）中度過(guò)了10天，但幸存下來(lái)Wong PWK et al.

2、South Med J, 1998;91:202-205.食品藥品監(jiān)督管理局（美國(guó)）近日對(duì)辛伐他汀標(biāo)簽的更改臨床試驗(yàn)中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人報(bào)告肌?。ㄒ种艭YP2D6？）當(dāng)戊脈安與辛伐他汀20-80mg/日聯(lián)合使用時(shí)，肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍（但風(fēng)險(xiǎn)小于1%)CYP3A4強(qiáng)效抑制劑增加辛伐他汀引起的肌病的風(fēng)險(xiǎn)食品藥品監(jiān)督管理局（美國(guó)）近日對(duì)辛伐他汀標(biāo)簽的更改避免辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制劑，紅霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日）避免劑量高于10mg/日的辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：環(huán)孢霉素，吉非羅齊，煙酸避免劑量高于20mg/日的辛伐

3、他汀與以下藥物聯(lián)用：乙胺磺呋酮，戊脈安（其它CYP2D6抑制劑？硫氮酮？）硫氮酮+洛伐他?。簲?shù)量級(jí)的高度可變性在一項(xiàng)4種方法的隨機(jī)交叉研究中，10位健康的受試者使用：20mg洛伐他汀或普伐他汀單獨(dú)使用每種史達(dá)丁類藥在預(yù)先使用硫氮酮240mg/日2周后使用硫氮酮使洛伐他汀曲線下面積（AUC）增加257%；對(duì)普伐他汀無(wú)作用Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.硫氮酮+洛伐他?。簲?shù)量級(jí)的高度可變性Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.洛伐他汀曲線下面積（AUC）10008006004002

4、000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素遺傳藥理學(xué)患者教育監(jiān)控?zé)o不良 藥物反應(yīng)Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990藥物使用CYP450系列藥物代謝同功酶的人種差異同功酶人種差異CYP2C9在1-5%的高加索人、正常范圍3210血清促甲狀腺激素甲狀腺素單獨(dú)甲狀腺素+鈣Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.利托那韋（商品名Norvir）+阿普唑侖（商品名Xanax）-時(shí)間依賴性

5、相互作用-8位健康受試者單獨(dú)使用1mg阿普唑侖，及與利托那韋（48小時(shí)內(nèi)4劑）一同使用利托那韋 阿普唑侖半衰期、曲線下面積（AUC）、鎮(zhèn)靜作用之前對(duì)于長(zhǎng)期利托那韋的研究發(fā)現(xiàn)其 阿普唑侖的藥效Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.阿普唑侖曲線下面積（AUC）6004002000阿普唑侖單獨(dú) 阿普唑侖+利托那韋早晨飲用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅16位受試者在每日上午飲用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg洛伐他汀曲線下面積（AUC）增加一倍（范圍：倍）洛伐他汀曲線下面積（AUC）200150100 50 0洛伐

6、他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.不同的葡萄柚產(chǎn)品含有不等量的CYP3A4抑制劑注意：每種類型內(nèi)的較大可變性，除外熱帶紅寶石（5至9批/每種類型來(lái)源）5040302010 0（佛羅里達(dá)粉紅：范圍1.4到45.2）67-dihydroxybergamotin葡萄柚汁類型佛羅里達(dá)白（熱帶黃金） 佛羅里達(dá)白（手工擠壓） 佛羅里達(dá)粉紅（熱帶紅寶石）佛羅里達(dá)粉紅（手工擠壓） 德克薩斯星（手工擠壓） 冰凍再生（6種品牌）SchmiedlinRen P et al, Drug Metab Disposit 199

7、7;25:1228-1233.藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990無(wú)不良 藥物反應(yīng)抗生素影響口服避孕藥的藥效嗎？對(duì)于199篇（1966-1999）文獻(xiàn)的分析利福平明顯降低口服避孕藥的藥效這一結(jié)果對(duì)于其它抗生素的意義是不明的一些病人使用抗生素（如：四環(huán)素、青霉素）后，體內(nèi)乙炔雌二醇的濃度顯著降低這些病人無(wú)法預(yù)先識(shí)別，因此應(yīng)對(duì)這一情況加以注意Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol

8、 2001;98:853-860.藥物相互反應(yīng)錯(cuò)誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990無(wú)不良 藥物反應(yīng)陰道密康唑（霉可唑 ）提高華法令的藥效穩(wěn)定使用華法令的53歲婦女開(kāi)始使用密康唑（每日200mg陰道片劑）第3日出現(xiàn)瘀斑激發(fā)、去激發(fā)、再激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性報(bào)告的與苊香豆醇一同使用引起的相似病例國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值10 8 6 4 2 0使用密康唑之前 使用密康唑之后Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacoth

9、erapy 2000;20:98-99.密康唑口腔凝膠明顯提高華法令藥效5例開(kāi)始使用密康唑7-15日后國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）明顯的病例5位病人中的4位發(fā)生出血密康唑可能被吞咽并被吸收國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR基線值INR峰值1816141210 8 6 4 2 0Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.奈法唑酮（英文商品名Serzone）+辛伐他?。ㄓ⑽纳唐访鸝ocor） 肌炎44歲男性使用辛伐他汀40mg/日開(kāi)始使用奈法唑酮200mg/日30日后：尿色暗，采用針對(duì)泌尿道感染的治療方案60日后：嚴(yán)重的肌痛避免給使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人應(yīng)用CY

10、P3A4抑制劑Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.藥物相互反應(yīng)失誤A+B開(kāi)具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990防御潛在失敗不良藥物反應(yīng)伊曲康唑（英文商品名Sporanox） 地高辛毒性使用地高辛的67歲男性開(kāi)始使用伊曲康唑200mg一日兩次10日后，因惡心、嘔吐、視覺(jué)發(fā)灰模糊收入院血清地高辛水平6.6ng/mL若干已發(fā)表的相似病例Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.Edna St. Vincent Millay的十四行詩(shī)獵人啊，你在最尋些什么？氟康唑（英文商品名Diflucan）引起的氨甲酰氮卓（痛痙寧）毒性接受氨甲酰氮卓長(zhǎng)期治療的3歲男孩被給予阿莫西林2周后他被發(fā)現(xiàn)真菌性口炎并開(kāi)始使用氟康唑開(kāi)始使用氟康唑后的第三天，他被發(fā)現(xiàn)對(duì)他的父母沒(méi)有反應(yīng)收入院時(shí)血清氨甲酰氮卓明顯升高僅有十二分之一的地方藥房的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中有這一相互反應(yīng)的信息Cook AM e