口服氟尿嘧啶類藥物在胃癌及結直腸癌方面的應用

1、口服氟尿嘧啶類藥物在胃癌及結直腸癌的應用江蘇恒瑞醫(yī)藥抗癌路上 有愛相伴提綱胃癌的圍手術期治療胃癌患者預后5年生存率AJCC分期美國日本中國ab78958693.780.258a3420715965.744.8b83523.171710.8總計2861.440Cancer 2000,88:921-32檢測15個淋巴結5 1、胃癌新輔助化療 2、胃癌術后輔助化療6內 容術前新輔助化療術前新輔助化療優(yōu)點： A.篩選對化療的敏感的患者，為術后化療提供依據(jù)； B.有可能防止耐藥細胞株的形成； C.殺死微小轉移灶或盡可能縮小腫瘤，提高根治切除率,降低復發(fā)率; D.能防止新轉移灶的形成和刺激免疫活性。缺點：

2、 A.有可能延誤手術時機； B.有可能增加手術粘連； C.化療后抵抗力下降，有可能增加術后感染機會。 主要入組標準進展期胃癌，T3-4,N0-3,M0，新輔助治療后接受手術治療PS 0-1器官功能正常用藥方法術前：伊立替康 80 mg/m2 ，d1 , 15，S-1 80 mg/m2/day ,d 1-21，28天為一療程，連續(xù)使用2個療程術后：S-1單藥服用一年J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 65)替吉奧聯(lián)合伊立替康研究結果39個患者入組，37例合格，其中完成新輔助治療的34人，33個完成胃癌切除術，27個符合RECIST評價完成R0切除20（5

3、4%），R1/R2切除的原因cy+ 6, M1(LYM) 5, M1(PER) 4, M1(HEP) 1，PM+ 2 新輔助化療 總體患者 PRSD 3416（59%）9（33%）不良反應中性粒細胞減少6厭食4惡心3腹瀉2疲乏2輔助化療mOSmPFS15.9 m5.9 m術后13（39%）個病人發(fā)生并發(fā)癥，但是沒有由治療引起的死亡R0切除的OS和PFS明顯優(yōu)于其他患者（p0.0001）病理反應的有13個（41%，32個患者中），其中2名出現(xiàn)病理的CR反應J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 65)S-1聯(lián)合伊立替康是可行的方案，耐受性良好胃癌其他新輔助化

4、療研究新輔助化療替吉奧/多西他賽ECF方案SC(替吉奧/順鉑)新輔助化療基本原則適應人群： T4或部分T3手術難度幾風險大的患者方案： -替吉奧、 XELOX 、FOLFOX、DOC - ECF，CF，EOF，EOX，ECX 術后輔助化療胃癌輔助治療meta分析研究方法： 搜索所有比較輔助化療和單純手術的隨機研究。 共有31個研究入選，其中17個研究的單個患者數(shù)據(jù)可以獲得，故研究分析基于這17個研究中的3838位患者。 研究終點為OS和DFS，以及不同化療方案用于輔助治療的療效差異。替吉奧單藥：ACTS-GC研究從2010年10月到2004年12月，在109家中心納入1059例患者，其中103

5、4例符合標準，（S-1組115例，單純手術組519例）替吉奧輔助化療顯著延長無復發(fā)生存率（RFS)無復發(fā)生存(5年隨訪資料)T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2) 2010 , ESMO 2010替吉奧輔助化療顯著延長總生存期中位隨訪時間均為術后2.9年與單純手術組比較，S-1組的總生存率提高10%，死亡風險比降低了32%，(P=0.003)總生存(5年隨訪資料)T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2) 2010 , ESMO 2010替吉奧輔助化療顯著減少復發(fā)事件Sakuramoto S

6、, et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-1820.S-1(n=529)單純手術(n=530)HR(95% CI)P值復發(fā)數(shù)(%)25.135.5局部 (%)1.32.80.42(0.16-1.00)0.05淋巴結 (%)5.18.70.54(0.33-0.87)0.01腹膜 (%)11.215.80.64(0.46-0.89)0.009血性 (%)10.211.30.84(0.58-1.21)0.35胃癌術后輔助化療的療程尚無一致結論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒有進一步的循證醫(yī)學依據(jù)，部分專家建議沿用結腸癌的經(jīng)驗 以6月為合適 最長不超過12月胃癌輔

7、助化療其他研究輔助化療 替吉奧/DDP 替吉奧聯(lián)合順鉑減少復發(fā)、提高生存率 替吉奧/多西他賽 SOX(替吉奧/卡培他濱) vs 替吉奧單藥 替吉奧/OXA胃癌術后輔助化療適應人群T1N0M0不行術后輔助化療（1類）T2N0M0一般情況下不進行術后輔化（2A類） 具有以下高危因素者除外分化程度差淋巴管、血管、神經(jīng)受侵年齡小于50歲者非進行D2根治術的患者T3-4/N0-2，T1-2N：行術后輔助化療（2A類）IV期M0的患者（pT4N1-3M0/T3N3M0），如能夠行R0切除術，需術后治療 術后輔助化療基本原則術后輔助化療開始時間： 術后各臟器功能基本恢復正常，應盡早進行，最好在術后4周左右開

8、始，不宜超過8-12周 如超過3月再進行輔助化療可能難以帶來生存益處方案： 新輔助有效方案、XELOX、S1單藥、XP個體化： 手術分期、淋巴結清掃情況、高危因素等 術后體力恢復情況、年齡和伴隨基礎疾病 結直腸癌的規(guī)范個體化治療全球大腸癌發(fā)病狀況全球2002年結直腸癌 發(fā)病 102.3萬 死亡 52.9萬 現(xiàn)患 280 萬 死亡/發(fā)病比： 51.8%發(fā)病排位：肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌 WHO 2002統(tǒng)計資料中國結直腸癌發(fā)病率僅次于肺、胃、肝癌位于第四位 死亡率僅次于肺、肝，胃癌位于第四位結直腸死亡/發(fā)病比 57.5%每年近10萬患者死于結直腸癌，且死亡

9、人數(shù)正逐年增加萬（人數(shù)）年份每年 10 萬以上患者死于結直腸癌* 楊玲等. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2005；22（4）：218-231中國大腸癌發(fā)病情況29CapeOX 方案：CLASSIC 研究主要終點：3年DFS次要終點：OS及安全性研究設計：可切除的胃癌，II，IIIa或IIIb分期，先前未接受過放化療D2根治術后1035例CapeOX卡培他濱：1000mg/m2 bid，d1-15 q3w奧沙利鉑：130mg/m2 d1 q3w8周期術后觀察隨機化CapeOX 顯著延長患者3年DFS和OS4251觀察組 (n=515) 59%DFS1.00.00.20.40.60.80369121518212

10、4273033363945483年絕對差值: 15.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. OSCLASSIC Study, Roche Data on file.中國亞組同

11、樣獲益顯著 3年DFS HR 95%CI P-value CapeOX 81% 0.40 0.16; 1.03 0.0577 對照組 59%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time (months)DFSN=100中國亞組：3年DFS兩組分別為59% vs 81%XP方案和CapeOX輔助化療療效相當3年DFS3年DFSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21Lee et al. JCO.2011.39.1953CapeOX聯(lián)合化療顯著降低術后各類復發(fā)風險下降39%下降48%下降19%下降44%術后復

12、發(fā)比例卡培他濱輔助治療Dukes C期結腸癌結 論卡培他濱在結直腸癌(新)輔助治療的臨床結果顯示：療效確實，改善預后安全性好，耐受良好治療方便2013年NCCN指南推薦CapeOX為結直腸癌輔助治療一類首選藥物與5-FU/LV比較，CapeOX vs FOLFOX:節(jié)省醫(yī)療資源 提高患者生活質量CapeOX :只需次就診，小時的奧沙利鉑的注射可以門診治療FOLFOX:5FU/LV需要在每兩周超過天的兩次22個小時輸注 或者每周24小時的輸注需住院治療延長的輸注時間在病人的存活期中占了很大比例病人處于中心靜脈徑路的潛在并發(fā)癥 CapeOX輔助化療總結 CapeOX較5FU/LV更安全,減少骨髓抑

13、制和口炎等副作用. CapeOX較 FOLFOX4減少了骨髓抑制不良反應，減少了長期靜脈插管或應用靜脈泵可能引起的相關并發(fā)癥。CapeOX簡化了復雜的治療，節(jié)約了醫(yī)療資源CapeOX縮短了患者住院治療的時間，提高了患者生活質量卡培他濱為輔助化療聯(lián)合方案的最理想的組合藥物 Schmoll H-J et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):163s(Abst 3569)卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案作為晚期或轉移性結直腸癌病人的一線治療: 一項國際性多中心II 期研究的結果Chris TwelvesCancer Research Campaign Departme

14、nt of Medical Oncology, University of Glasgow, and Beatson Oncology CenterGlasgow, UKCapeOX一線治療MCRC:方案設計(n=96)Oxaliplatin130mg/m2 (2-hour infusion)CapeOX1,000mg/m2 twice dailyDay采用I期臨床結果推薦劑量1男/女 (%) = 64/36; 中位年齡 = 64 y228%病人既往接受過(新)輔助化療入選時間從2000 年7月到2001年2月29%的病例在停用奧沙利鉑后繼續(xù)接受卡培他濱的單藥治療Day 1 (pm)15 (am)Rest181521第22天重復1Daz-Rubio E et al. Ann Oncol 2002;13:558652Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)療效: 有效率 病例數(shù) (%)95% CI總有效率 RR*疾病穩(wěn)定疾病進展早期停藥553266 -45652343213213*WHO 標準CapeOX與 FOLFOX4有效率比較1Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)2Goldber