他汀預防造影劑腎?。盒伦C據(jù)新思考課件

1、他汀預防造影劑腎?。盒伦C據(jù)新思考目錄CIN的發(fā)生機制與臨床結局他汀與CIN目錄CIN的發(fā)生機制與臨床結局他汀與CIN造影劑腎病(Contrast induced nephropathy)尚無統(tǒng)一的定義，通常指:在無其他明確原因的情況下，在使用對比劑后2-7天，血清肌酐升高超過25%，或絕對升高0.5 mg/dl (44 mol/L)1;CIN是院內獲得性急性腎衰竭的第三原因21. Stacul F, et al (2011) Contrast induced nephropathy: updated ESUR contrast media safety committee guidelines

2、. Eur Radiol 21:25272541；2. Nash K, et al. Am J Kidney Dis 2002; 39: 930-936.PCI DM腎功能損害心衰高齡肝病貧血CIN已成為PCI術后第三大并發(fā)癥（前兩位分別是支架再狹窄、支架內血栓）根據(jù)國外數(shù)據(jù)，CIN 發(fā)病率介于 2% 50% 2CIN 發(fā)病率高度依賴于注射造影劑前的危險因素,CIN的發(fā)病率及危害在進行冠脈操作的DM患者中，CIN 發(fā)生率介于19.2%26%CIN 的危害增加經(jīng)濟負擔增加死亡風險延長住院時間增加不良心血管事件和終末期腎病風險Neesh Pannu; Natasha Wiebe; Marcello

3、 Tonelli; et al. JAMA. 2006;295(23):2765-2779Geenen RW, et al. Insights Imaging. 2013 Oct 3. Epub ahead of print.造影劑腎病的中國專家共識 2009.Subramanian S, et al. J Med Econ 2007;10:119-34Circulation. 2002;105:2259-226472.894221.411.41.5P0.0001P0.0001P0.0001PCI術后CIN患者院內死亡和心血管事件發(fā)生風險更高5CIN發(fā)生率高，尤其DM和腎功能不全者1%-6%正

4、常人群120%糖尿病患者150%腎功能不全患者2糖尿病和腎功能不全是發(fā)生造影劑腎病的高危因素Parfrey P. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28 Suppl 2: S3-S11.Thomsen HS, et al. Acta Radiol 2008:49:646657中國人群CIN患病現(xiàn)狀不容忽視上海第六人民醫(yī)院自2008年1月至2009年7月間487例接受冠脈造影的患者采用Mehran評分法對患者進行危險分層后，評分6分或eGFR60mL/min為高危組，其他為低危組Wang F, et al. Ren Fail 2013;35:1255-1259.

5、*因為其可能導致SCr升高所有患者排除術后心衰患者*5分6-10分11-15分16分MEehran評分造影劑引起CIN的病理機制碘克沙醇CM注入人體經(jīng)腎臟排泄腎小球缺血產(chǎn)生過氧化物（ROS）減少腎小球血流增加耗氧量CM對腎小管毒性作用腎功能正常：24小時內排泄；腎功能不全：排泄時間40HCINRemy W. F. et al. Insights Imaging, 2013: 4:811820高敏C反應蛋白與CIN的發(fā)生呈正相關研究目的：探討高敏C反應蛋白（hs-CRP）與行PCI的STEMI患者發(fā)生CIN的相關性研究設計 ：選取2010年5月-10月行PCI的STEMI患者，檢測PCI術前以及

6、術后連續(xù)3天的血清肌酐（SCr）和hs-CRP水平，并分析兩者的相關性。研究結果：研究共納入165例患者 ，CIN 的總發(fā)生率 為10%，單因素分析顯示hs-CRP與CIN獨立相關， 總體 P-trend 0.001, 院內死亡率也得到同樣結果，P-trend = 0.009不同四分位數(shù)hs-CRP與CIN的相關性分析合并腎功能不全者的CIN，臨床結局更差S.L. Chen et al. / International Journal of Cardiology 126 (2008) 407413研究設計入選標準：所有缺血性心臟病擬行PCI的患者（包括心絞痛或平板試驗陽性）排除標準：解剖結構不

7、適合行PCI；需急診行CABG手術；慢性腹膜炎或正在接受血液透析 ；急性心梗； 不同意簽署知情同意書.合并腎功能不全者的CIN，臨床結局更差S.L. Chen et al. / International Journal of Cardiology 126 (2008) 407413*p0.001，與無CIN患者相比；*p0.05, 與腎功能正常組 的CIN患者相比；*p0.01, 與腎功能正常組患者及腎功能異常組未發(fā)生CIN的患者相比；CVVH: continuous veno-venous hemofiltration;CIN是PCI術后1年死亡、心梗和靶血管重建風險的獨立預測因子CIN是

8、急性冠脈綜合征緊急PCI治療常見并發(fā)癥，且CIN會增加死亡率，引起持續(xù)性腎功能障礙CIN是PCI術后1年死亡、心梗和靶血管血運重建風險的獨立預測因子獨立預測因素OR95%CIP值死亡 肺水腫2.91.2-6.90.02 SCr升高2.71.5-4.969歲2.11.5-3.10.001 心肌梗死史2.11.5-3.10.001 腦部和外周血管疾病1.81.2-2.60.002心肌梗死 院內靶血管血運重建3.62.0-6.60.001 SCr升高2.01.3-3.20.001 既往PCI1.81.4-2.20.001 既往心肌梗死1.61.3-2.00.001 既往冠脈搭橋手術1.41.1-1.

9、70.006 不穩(wěn)定性心絞痛1.41.1-1.80.01 糖尿病1.31.0-1.60.046獨立預測因素OR95%CIP值靶血管血運重建 院內靶血管血運重建2.31.3-4.10.003 SCr升高1.61.1-2.30.01 既往PCI1.61.3-1.80.001 既往冠脈搭橋手術1.31.1-1.50.001 糖尿病1.41.2-1.70.001 不穩(wěn)定性心絞痛1.31.1-1.50.002 治理病變數(shù)量1.21.2-1.369歲0.70.6-0.90.001Senoo T, et al.Am J Cardiol. 2010;105:624-8.Rihal CS, et al. Cir

10、culation. 2002;105:2259-64.SCr: 血肌酐目錄CIN的發(fā)生機制與臨床結局他汀與CIN指南推薦他汀用于CIN的預防-IA級證據(jù)2010年歐洲心肌血運重建指南WilliamWijns, et al. European Heart Journal (2010) 31, 250125552010年ESC心肌血運重建指南推薦他汀用于CIN的預防-IA級推薦WilliamWijns, et al. European Heart Journal (2010) 31, 25012555評估他汀對造影劑腎病發(fā)生率的影響回顧性分析29409名PCI術患者， 分為術前他汀治療組與非他汀治

11、療組對比基線和術后的血清肌酐水平造影劑腎病定義為血清肌酐增加0.5 mg/dL.The American Journal of Medicine (2005) 118, 843849PCI術前他汀治療顯著減少術后造影劑腎病的發(fā)生率和需透析治療的患者比例造影劑腎病發(fā)生率 需透析治療的患者比例 n=10831 n=18040CIN（sCr 增加0.5mg/dl）百分比%P0.0001需透析治療的患者百分比%P=0.03n=10831 n=18040The American Journal of Medicine (2005) 118, 843849G1-G3b期的CKD患者，他汀減少造影劑腎病的發(fā)

12、生率造影劑腎病發(fā)生率The American Journal of Medicine (2005) 118, 843849薈萃分析-他汀是降低CIN發(fā)生的獨立預測因子Li Y, et al. PLoS ONE 2012:7(4): e34450. 短期高劑量他汀預防造影劑腎病的有效性分析：納入1399名患者，7篇RCT文章的薈萃分析較低劑量或不用他汀，高劑量他汀能減少CIN的發(fā)生Li Y, et al. PLoS ONE 2012:7(4): e34450. 無論是否存在腎功能不全，高劑量他汀均能減少CIN的發(fā)生Li Y, et al. PLoS ONE 2012:7(4): e34450.

13、TRACK-D研究：瑞舒伐他汀預防糖尿病患者造影劑急性腎損傷 (2008.12-2011.10，中國53個中心，2998名患者)主要終點： CIAKI 發(fā)生率，定義為在暴露于CM后72小時，血清肌酸酐 0.5 mg/dL (44.2 mol/L) 或高于基線值 25%次要終點：透析或血液過濾NYHA心臟功能至少惡化1級全因死亡2型糖尿病合并2-3期CKD患者，行冠脈或外周動脈診斷性血管造影或經(jīng)皮介入治療 (N=2998)對所有患者使用CM 碘克沙醇 (威視派克，320 mg 碘/mL)醫(yī)生可酌情給予補水治療R對照組 (n=1500)在CM給藥前至少2天以及后3天，無他汀類治療瑞舒伐他汀組 (n

14、=1498)在CM給藥前2天以及后3天，每晚10mgCM：對比劑；CIAKI：造影劑急性腎損傷Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05353-9.CIN高?；颊?3 centerTRACK-D研究結果 主要終點 (CIAKI 發(fā)生率)(58/1500)(34/1498)P = 0.01P = 0.67P 0.01(19/1270)(48/1268)(8/228)(10/232)Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05

15、353-9.亞組分析：瑞舒伐他汀CI-AKI獲益與總人群一致0.10.20.51251023/96311/5358/33812/55614/00124/11529/3021/4420/8316/2848/38328/13376/1276/25716/82518/67318/11858/222瑞舒伐他汀組n/N對照組n/N31/99127/5099/33818/5621/00038/114912/3188/3329/84013/28316/37750/13448/11816/25540/85818/64239/117510/2280.760.44,1.310.370.18,0.760.890.3

16、4,2.320.670.32,1.400.440. , 0.00.620.37,1.040.780.33,1.890.070.01,0.620.690.39,1.230.450.17,1.200.480.20,1.140.560.35,0.890.680.23,2.030.260.14,0.940.400.22,0.730.950.49,1.850.450.26,0.790.810.32,2.10OR95% CIOR95% CIP0.320.010.810.280.010.070.590.020.210.110.100.020.450.040.010.890.010.67支持瑞舒伐他汀支持對照

17、男性女性年齡55歲年齡為55-65歲年齡65歲NYHA功能性分類INYHA功能性分類IINYHA功能性分類III糖尿病史5年5年糖尿病史10年糖尿病史10年非貧血貧血造影劑用量: 200-300ml非水化水化eGFR 60-90eGFR 30-60Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05353-9.CV-1311-CR-0647 有效期為2013年11月21日TRACK-D研究結果 次要終點在造影介質給予后30天隨訪變量瑞舒伐他汀組 (n=1498)對照組 (n=1500)P值全因死亡，n (%)3 (0

18、.2)5 (0.3)0.73透析/血液過濾， n (%)0 (0.0)2 (0.1)0.50心衰惡化*， n (%)39 (2.6)64 (4.3)0.02* 根據(jù)NYHA分類的改變定義 (分類級別改變1)Han YL. 2013 ESC.CV-1309-CR-0476 PRATO-ACS 研究：ACS患者早期使用高劑量瑞舒伐他汀預防造影劑腎病未使用過他汀類藥物& 接受早期介入治療的非ST段抬高急性冠脈綜合征患者冠狀動脈造影術經(jīng)皮冠狀動脈介入治療進入冠心病監(jiān)護病房造影劑檢測肌酐判定CI-AKI主要終點：肌酐 0.5 mg/dl 或 25 % 出現(xiàn)在應用造影劑后的72小時內RSV組 (n=271

19、)隨訪 24 h30 d72 h6 mon Rn=543對照組 (n=272)RSV 40mg 負荷劑量無他汀治療RSV 20 mg/d 無他汀治療RSV 20 mg/d; （若eGFR 30ml/min/m2，RSV 10mg/d）ATV 40 mg/d 不良心血管及腎臟事件，死亡或非致死性心肌梗死Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.CV-1311-CR-0647 有效期為2013年11月21日CIN *主要終點(0.5或25%發(fā)生在72小時內)P=0.001OR 未校正 (

20、95% CI):0.41 (0.22 - 0.74) OR 已校正(95% CI):0.38 (0.20 0.71)需要治療病例數(shù)(NNT) = 12已校正患者的性別、年齡、糖尿病、高血壓、LDL-C水平、肌酐清除率、左心室射血分數(shù)、 造影劑用量、造影劑性急性腎損傷的危險評分等*CIN：造影劑腎病Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.CV-1311-CR-0647 有效期為2013年11月21日瑞舒伐他汀改善短期臨床轉歸30天不良心血管和腎臟事件發(fā)生率6個月隨訪時死亡或非致死性心

21、肌梗死p = 0.036p = 0.07不良心血管及腎臟事件：死亡、透析、心梗、卒中及永久性腎臟損傷Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.CV-1311-CR-0647 有效期為2013年11月21日RSV 20/10mg/dATV 40mg/dRSV 20/10mg/dATV 40mg/d2013 ACC/ESC報告，JACC同刊發(fā)表2篇大型前瞻性高質量臨床研究為RSV預防CIN提供有力證據(jù)TRACK-DPRATO-ACSEditorial CommentCV-1311-CR-

22、0647 有效期為2013年11月21日Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05353-9Leoncini M, et al. J Am Coll Cardiol.2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.Alpert MA, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05354-0.TRACK-D與PRATO-ACS研究比較研究比較TRACK-D1PRATO-ACS 2目標患者 / 人種TRA

23、CK-D針對是中國人群，且入組人群為CIN高危患者；PRATO-ACS是意大利人群進行冠脈造影行或不行PCI，2型糖尿病和CKD2-3期患者 (在中國人群) ；入組前未使用他汀治療；不包括STEMI未使用過他汀類藥物& 接受早期介入治療的非ST段抬高急性冠脈綜合征患者(在意大利進行；歐洲人群) 治療 病例數(shù)：TRACK-D更多劑量：TRACK-D是小劑量RSV，而PRATO-ACS是高劑量RSV試驗組：瑞舒伐他汀 (n=1498): 造影之前2天+造影之后3天10mg對照組：造影之前2天+造影之后3天未使用他汀試驗組：PCI術前24小時給予RSV40mg，PCI術后RSV20mg，觀察72小時

24、后繼續(xù)給予RSV20mg（若eGFR 30ml/min/m2，RSV 10mg/d）6月PRATO-ACS在觀察造影后3天之后對照組給予阿托伐他汀繼續(xù)觀察對照組：PCI術前24小時及術后72小時均無他汀治療，72小時后給予ATV40mg6月終點 兩個研究均觀察CIN發(fā)生率PRATO-ACS觀察更長期的不良事件CIN發(fā)生率30天終點CIN發(fā)生率30天終點6個月終點全因死亡透析心衰惡化不良心血管及腎臟事件死亡或非致死性心肌梗死結果 CIN發(fā)生率兩個研究一致PRATO-ACS觀察更長期結果CIN發(fā)生率30天終點：心衰惡化兩組間有差異CIN發(fā)生率30天不良心血管及腎臟事件6個月死亡或非致死性心肌梗死瑞

25、舒伐他汀能改善30天內心衰惡化；并且能減少30天不良心血管事件及腎臟事件兩個研究均證明了瑞舒伐他汀的額外臨床獲益瑞舒伐他汀組: 2.3% 瑞舒伐他汀組（心衰惡化）: 2.6% 瑞舒伐他汀組:6.7% 瑞舒伐他汀組：3.6%瑞舒伐他汀組：3.6%對照組: 3.9% 對照組(心衰惡化)：4.3% 安慰劑組: 15.1% 阿托伐他汀組：7.9%阿托伐他汀組：7.2%(p=0.01) (p = 0.02) (p=0.001) (p=0.036) (p=0.07) 1. Han Y, et al. J Am Coll Cardiol2013 Sep 25. Leoncini M, et al. J Am

26、 Coll Cardiol.2013 Sep 25.他汀為何可減少CIN的發(fā)生？CIN的發(fā)病機理持久血管收縮一過性血管舒張血流動力學效應細胞效應腎小管上皮空泡變性尿酶增加氧化性應激滲透壓依賴非滲透壓依賴釋放腺苷腎髓質缺血缺氧釋放內皮素血管收縮血管舒張受損NO和PG減少他汀多效性發(fā)揮作用他汀炎癥氧化應激ROS內皮損傷抗炎：他汀治療顯著降低hs-CRP水平Otsuka F, et al. Atherosclerosis. 2010 Dec;213(2):505-11.韓國研究設計 (大劑量瑞舒伐他汀在ACS患者PCI術前序貫治療的優(yōu)勢)Yun KH, et al. Int J Cardiol 20

27、09;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052進行PCI手術的之前無他汀治療的ACS患者終點：12個月隨訪:天數(shù):RPCI術前瑞舒伐他汀40mg+PCI術后瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI術前安慰劑+PCI術后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30 天主要心血管事件血脂CRP耐受性血脂CRP主要心血管事件血脂CRP耐受性30天研究的主要終點：30天內出現(xiàn)的圍手術期心梗12個月研究的主要終點：在12個月期間出現(xiàn)的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血驅動的血管重建)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀快速起效抗炎韓國研究

28、PCI后24h hs-CRP即顯著降低基線PCI后24h1個月6個月患者數(shù)445434355308對照組(mg/dL)4.98.715.927.71.72.81.42.1瑞舒伐他汀組(mg/dL)4.68.79.212.51.93.91.72.1P值0.6560.0010.3660.133對照組瑞舒伐他汀組hs-CRP(mg/dL)基線Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊抗氧化應激：他汀有效抑制內源性過氧化物一項開放標簽、b期、平行組試驗，納入的109例高膽固醇血癥患者分別在12周期間接受瑞舒伐他汀10mg或40m

29、g治療，在其后12周交叉治療。評估瑞舒伐他汀治療對氧化應激和對氧化LDL免疫反應的影響Ulrike Resch, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 262274注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀2種劑量的合并結果辛伐他汀通過減少氧化應激反應、髓過氧化物酶（MPO）以及一氧化氮（NO）從而降低造影劑腎病的發(fā)生Ketab E. Al-Otaibi et al. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2012: doi:10.1155/2012/831748P 0.05, P 0.01 與對照組相比； #P 0.05, #P 0.01 與甘油 + CM相比SSTN：辛伐他汀10, 30, and 60 mg/kg.加用辛伐他汀不同劑量血清肌酐值均更低辛伐他汀能減少MPO、GSH和NO的合成P 0.05, P 0.01 與對照組相比； #P 0.05, #P 0.01 與甘油 + CM相比SSTN：辛伐他汀10, 30, and