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文檔簡介
1、病毒性肝炎的抗病毒治療1 抗病毒治療是近10多年來國內(nèi)外治療慢性病毒性肝炎的研究熱點,抗病毒治療的目的是抑制乃至清除宿主體內(nèi)的肝炎病毒感染,促進肝臟損害的恢復(fù),減少肝硬變及肝癌的發(fā)生。因此可改善生活質(zhì)量,減少并發(fā)癥,提高存活率。2一、治療慢性HBV、HCV感染的難度不可低估(一)病毒因素(二)宿主因素(三)目前的治療水平3 HBV-DNAHBV CCCDNA3.5kb2.4kb2.1kb0.8kbRNARNARNARNAIFN逆轉(zhuǎn)錄翻譯HBsAgPreS1PreS2HBsAgPreS2HBxAgHBV DNA多聚酶負鍵HBVDNA核苷類似物HBVDNA多聚酶轉(zhuǎn)錄HBeAgHBcAg正鏈HBVD
2、NA雙股HBVDNADNA多聚酶4二、抗肝炎病毒藥物(一)干擾素(Interferon) 1.干擾素的種類:干擾素是一種糖蛋白,有、三種干擾素,分別主要由白細胞、成纖維細胞和淋巴細胞產(chǎn)生。52.干擾素的作用:(1)干擾素的抗病毒作用:干擾素有廣譜抗病毒作用。干擾素的抗病毒作用主要是與肝細胞膜上特異性的干擾素受體結(jié)合進入肝細胞內(nèi)阻斷病毒mRNA的信息傳遞,從而使病毒體內(nèi)核酸合成障礙,抑制病毒復(fù)制,IFN還能激活細胞內(nèi)的酶,降解、破壞mRNA,同時蛋白激酶能滅活核糖體合成所必需的酶,使蛋白合成減少,從而使病毒生長受到阻抑。 6 (2)干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用:干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過使細胞膜上H
3、LA表達增強,增強其他免疫殺傷細胞增強巨噬細胞的分化和增殖,提高巨噬細胞的吞噬功能和細胞毒活性,殺傷病毒感染細胞而清除病毒 。73、適應(yīng)癥:主要用于治療慢性乙型肝炎、急性和慢性丙型肝炎,HBVDNA或者HCVRNA陽性,ALT在正常值10倍以下者,無自身免疫性肝炎或合并有其他嚴重器質(zhì)性疾病者,且無精神病家族史。 84、劑量和療程: 乙型肝炎 :3.0-5.0Mu皮下或肌注,隔日1次或每周3次,療程6個月。 丙型肝炎 : 3.0 5.0Mu皮下或肌注,隔日1次或每周3次,療程至少1年或更長時間。 95、不良反應(yīng):干擾素的毒副反應(yīng)與干擾素劑量有密切的關(guān)系,最常見的有: 發(fā)熱 流感樣癥候群 胃腸道癥
4、狀 脫發(fā) 神經(jīng)精神癥狀 皮疹 自身免疫的誘發(fā) 間質(zhì)性肺炎 對血象的影響 肝功能損害 腎功能 106、影響-IFN療效的因素(1)-IFN治療方案,劑量、療程與療效相關(guān)。 11 (2) 宿主因素:性別,女性療效較好。病程短者較好。炎癥程度較重者好。ALT增高者好。非母嬰傳播者效好。未用過抗病毒藥物者較好。肝硬變、脂肪肝、高血清鐵和高血鐵蛋白患者對-IFN治療多是無應(yīng)答或部分應(yīng)答。慢性肝炎重度、重型肝炎或肝硬化失代償期的病人不宜應(yīng)用干擾素治療。12(3)干擾素抗體的產(chǎn)生: 中和性抗體和結(jié)合性抗體 (4)不同類型的IFN 13(5) 病毒因素: 病毒變異 病毒血癥水平 選擇適合干擾素治療的病例,使用
5、適當(dāng)劑量及療程,是提高干擾素療效主要因素之一。14(二)核苷類似物 近年來開發(fā)了多種核苷類藥物,對HBV有明顯抑制作用(見表) 拉米夫定(Lamivudine) 泛昔洛韋(Famciclovir) 洛布卡韋(Lobucavir) 阿地福韋(Adefovir Dipivoxil) FTC(二脫氧氟硫代胸嘧啶) FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶) FDDC(氟二脫氧胞嘧啶) BMS 200475(環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷)恩替卡韋 左旋胸腺嘧啶(LDT) 15 以上藥物具有下列共同點: 均為核苷類的衍生物,分別為胞嘧啶、尿嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤的化合物。在體外或體內(nèi)實驗中,對HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。
6、其作用機制為進入細胞內(nèi)成為三磷酸化合物,通過對底物的競爭,對病毒的聚合酶或反轉(zhuǎn)錄酶抑制,最終抑制病毒DNA的合成和病毒增殖。 16經(jīng)過長期治療后,病毒可出現(xiàn)變異或耐受性。需要長期用藥,因短期應(yīng)用只有暫時效果。如與其它不同作用靶點的藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高療效,降低耐藥性的發(fā)生。 17 嘌呤類核苷和嘧啶類核苷藥物主要是抗DNA病毒,其共同的抗病毒作用機理是DNA病毒具有胸苷激酶(Thymidine Kinase,TK)使嘌呤類核苷和嘧啶類核苷磷酸化,成為三磷酸鹽,可以抑制病毒的DNA多聚酶而阻止病毒復(fù)制。同時,核苷三磷酸鹽對病毒DNA多聚酶有選擇性抑制作用,而對宿主細胞的DNA多聚酶很少或不產(chǎn)生抑制作
7、用。 181、拉米夫啶(lamivudine 3TC)是一種二脫氧胞嘧啶核苷。在人體內(nèi)通過磷酸化成為三磷酸核苷類似物后,具有抗病毒作用,可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性,并與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA鏈,終止DNA鏈的延長和合成,使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。19劑量 100mg/d,口服。治療1年HBV陰轉(zhuǎn)率可達80%,ALT復(fù)常率為60%,但HBeAg陰轉(zhuǎn)率約為2025%,血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1520%,肝組織學(xué)明顯改善,肝纖維化程度亦有減輕。20 拉米呋啶副作用輕微,常見的不良反應(yīng)有疲倦、頭昏、頭痛、肌痛、皮疹、惡心、腹瀉、肝區(qū)不適或上腹不適,一般不用停藥可自行緩解,對骨髓
8、無抑制,因此,病人長期服用仍有良好的耐受性和安全性。 212、泛昔洛韋(Famcielovir) 是噴昔洛韋(Pencielovir)的前體,化學(xué)名是9-(4-2酰氧-3-乙酰氧甲基-丁-1基)2-氨苓嘌呤,口服后轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋,后者在細胞酶或病毒胸苷激酶的作用下磷酸化,形成三磷酸噴昔洛韋競爭性抑制病毒DNA多聚酶和干擾病毒逆轉(zhuǎn)錄過程,阻礙病毒DNA合成和轉(zhuǎn)錄,并使未成熟DNA鏈合成中斷,而起抗病毒作用,劑量250-500mg Tid,目前療程為個月,副作用有頭痛、惡心、腹瀉等,但均較輕,不影響繼續(xù)服藥。 223、阿地福韋(adefovir):為嘌呤類核苷類似物,阿地福韋雙酯為阿地福韋前體藥,
9、口服后可在體內(nèi)迅速水解為阿地福韋,不須要磷酸化即有抗病毒作用,能抑制HBVDNA多聚酶的活性,并能摻入病毒的DNA中,終止病毒DNA鏈的延長,抑制病毒的復(fù)制。推薦劑量10mg/d, 療程12周,不良反應(yīng)輕。234、恩地卡韋(entacavir):為環(huán)氧羥炭脫氧鳥苷,具有較強的抗HBV作用。0.5mg/d,52周。不良反應(yīng)輕。245、病毒唑(Ribavirin) 病毒唑經(jīng)細胞內(nèi)激酶磷酸化后,可以抑制RNA多聚酶活性,亦可抑制RNA和DNA病毒的復(fù)制起關(guān)鍵作用的5端帽狀結(jié)構(gòu)的形成。而病毒唑磷酸化后,可以成為肌苷單磷酸(1mp)脫氫酶的抑制劑,阻斷鳥苷酸的合成,產(chǎn)生抑制病毒的作用。 副作用主要為胃腸
10、道癥狀,血清膽紅素升高,貧血等。動物試驗可致畸,孕婦應(yīng)慎用。 25(三)化學(xué)藥物 磷甲酸(Foscarnet. PFA)主要通過抑制病毒的N多聚酶和多聚酶及逆轉(zhuǎn)錄酶活性而發(fā)揮抗病毒作用。 副作用較少,少數(shù)患者可出現(xiàn)肌酐升高,貧血和注射部位靜脈炎等。26(四)反義核酸及核酶 反義核酸是針對肝炎病毒的轉(zhuǎn)錄(如HBV)或逆轉(zhuǎn)錄(如HCV)水平上的,反義核酸(包括反義RNA與DNA)是與基因組DNA或RNA互補的核酸序列,能夠與特定的核苷酸序列雜交,形成穩(wěn)定的互補結(jié)構(gòu),即RNA-DNA雜交(反義DNA)或RNA-RNA雜交(反義RNA),選擇性地干擾或封閉基因表達而達到治療目的,體外試驗已癥明,反義核
11、苷酸能特異性地抑制HBVDNA和HCVRNA的復(fù)制。 27 核酶是指具有酶的催化作用的一種RNA小分子,核酶RNA分子既能像反義RNA分子一樣,以堿基配對的原則與靶RNA結(jié)合,發(fā)揮了反義RNA阻斷特異性RNA的作用,同時又能以酶的高效催化作用,在RNA鏈的特定部位將其裂解破壞,裂解破壞RNA后,核酶可自動解離與新的靶RNA結(jié)合,并將其裂解,如此循環(huán)往復(fù)。因此核酶RNA分子的抗病毒作用更為有效,但目前仍處于實驗階段。28(五)基因治療 基因治療就是以基因轉(zhuǎn)移方法將一種基因?qū)氲襟w內(nèi),其轉(zhuǎn)錄或翻譯產(chǎn)物發(fā)揮治療作用的一種治療方法。29 DNA疫苗可以誘導(dǎo)特異性細胞免疫及體液免疫,在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模
12、型中,可以克服免疫耐受,激發(fā)特異性免疫應(yīng)答及清除病毒感染,可能為有希望的治療性疫苗。 30 當(dāng)前主要疑慮為DNA可能和宿主基因整合,但這種機率較小,此外DNA疫苗中含有較強的哺乳動物細胞的啟動子,有可能啟動某些不利的基因,這種機率低于10-12-10-19 。31三 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能,可以識別和破壞病毒感染的靶細胞,清除病毒,因此在抗病毒過程中應(yīng)用有效的免疫調(diào)節(jié)劑是必要的。免疫調(diào)節(jié)劑有特異性和非特異性兩種。32 免疫調(diào)節(jié)劑的治療目前還存在不少問題:人體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和功能呈網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象,十分錯綜復(fù)雜。 肝炎的免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受機制至今尚未完全闡明 目前免疫檢測方法尚不完善,還不能反映人體確切的免疫狀態(tài)和功能。 免疫調(diào)節(jié)劑在人體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的機制還很不清楚。 33四 病毒性肝炎抗病毒治療存在的問題 1、肝炎病毒為細胞內(nèi)寄生和復(fù)制,抗病毒藥物在細胞內(nèi)不易達到有效濃度。 2、乙肝病毒在復(fù)制過程中,以CCCDNA作為復(fù)制的原始模板,而目前藥物尚不能徹底清除CCCDNA。343、肝炎病毒如HBV、HCV均易發(fā)生變異。4、肝炎患者常對HBV產(chǎn)生免疫耐受和免疫功能低下。5、HBVDNA可與宿主細胞染色體DNA整合,整合后的HBVDNA不易被抗病毒藥清除。35五、如何提高抗病毒療
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