肝細胞肝癌伴門靜脈癌栓治療進展課件

1、肝細胞肝癌伴門靜脈癌栓治療進展L.CN.SM.03.2015.0365主要內(nèi)容中國肝癌形勢嚴(yán)峻，門靜脈癌栓是影響肝癌預(yù)后的主要因素各國指南對肝細胞癌(HCC)伴門靜脈癌栓(PVTT）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦2013-2015:10個相關(guān)治療研究精粹（局部，靶向，聯(lián)合治療）肝癌的發(fā)病情況2015 CA Cancer J Clin : (2012)肝癌發(fā)病率和死亡率仍居前列1,2肝癌現(xiàn)居中國惡性腫瘤死亡原因的第二位，中國肝癌發(fā)病率和死亡率均占全球50% 以上，78%的患者伴有乙肝為主的肝病2。我國肝細胞癌患者的發(fā)病特征為：確診時大多數(shù)肝細胞癌患者已達BCLC中晚期（81%）378%的肝細胞癌患者伴有肝臟

2、疾?。ㄒ砸腋螢橹鳎?1.GLOBOCAN 2012（IARC）Section of Cancer information.2.Lindsey A. Torre, MSPH; Freddie Bray et al.CA CANCER J CLIN 2015;00:00003.Ferlay J, Soerjomataram I et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet. Lyon, France: International Agency

3、for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on 13/12/2013.不同性別和經(jīng)濟發(fā)展水平的癌癥新發(fā)例數(shù)2015 CA CANCER J CLIN :2012年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源2012 GLOBOCAN預(yù)估2012年肝癌新發(fā)病例782,500 例591026不同性別和經(jīng)濟發(fā)展水平的癌癥死亡例數(shù)預(yù)估2012年肝癌死亡745,500例2015 CA CANCER J CLIN :2012年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源2012 GLOBOCAN266725 中國肝癌發(fā)病率排名第四，死亡率

4、排名第二（總體情況）排名前十病種的發(fā)病率占比76.39%。排名前十病種的死亡率占比84.27%.2012中國腫瘤登記年報中國肝癌發(fā)病率男性排名第三，女性排名第五（按性別）男性發(fā)病率最高的是肺癌，其次為胃癌、肝癌。排名前十病種的發(fā)病率占比84.14%。女性發(fā)病率最高的是乳腺癌，其次為肺癌、結(jié)直腸癌。排名前十病種的發(fā)病率占比77.57%。2012中國腫瘤登記年報中國肝癌死亡率男性排名第二，女性排名第三（按性別）男性死亡率最高的是肺癌，其次為肝癌、胃癌。排名前十病種的死亡率占比88.33%。女性死亡率最高的是肺癌，其次為胃癌、肝癌。排名前十病種的死亡率占比81.12%。2012中國腫瘤登記年報201

5、5中國肝癌發(fā)病率和死亡率均超過全球50%GLOBOCAN 2012（IARC）ONLINE ANALYSIS PREDICTION 2015預(yù)測2015年中國肝癌發(fā)病437,715例(2012:394,770例)預(yù)測2015年中國肝癌死亡425,351例(2012:383,203例)肉眼癌栓：發(fā)現(xiàn)高達40-90.2%1鏡下癌栓： 2cm, 20%; 2-5cm, 30-60%; 5cm, 60-90%2 門靜脈癌栓 - 影響肝癌預(yù)后的主要因素門靜脈癌栓的發(fā)生率高合并門靜脈癌栓預(yù)后差3.樊嘉，中華外科雜志2005年4月第43卷第7期4.Hiroyuki Yoshidome, et al. J A

6、m Coll Surg.2011;212:796803注：回顧性分析3348例肝癌切除術(shù)患者的臨床資料,分為門靜脈無癌栓組(n=2528)、微癌栓組(n=416)和肉眼癌栓組(n=404),單因素分析肝癌門靜脈微癌栓和肉眼癌栓對術(shù)后生存的影響33伴門靜脈一級分支(Vp3)/門靜脈主干(Vp4)癌栓不經(jīng)治療,中位生存期僅2.7 個月41.Kaibori M, et al. J Surg Oncol, 20102.Llovet JM, et al. Semin Liver Dis, 2005主要內(nèi)容中國肝癌形勢嚴(yán)峻，門靜脈癌栓是影響肝癌預(yù)后的主要因素各國指南對肝細胞癌(HCC)伴門靜脈癌栓(PVT

7、T）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦2013-2015:10個相關(guān)治療研究精粹（局部，靶向，聯(lián)合治療）肝癌治療的發(fā)展史19世紀(jì)末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植197080s介入治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項術(shù)后TACE RCT 發(fā)表Br J Surg 1995; 82: 1221990s2001發(fā)表首項術(shù)后化療Meta分析Cancer 2001; 91(12): 2378免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖19

8、63年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植放療1965年，Ingold等首次報道了40例肝癌患者的放療效果小肝癌切除化療多項化療RCT未顯示生存獲益2010s-至今局部聯(lián)合系統(tǒng)治療STARTSPACESTORM最佳支持治療(BSC)化療栓塞姑息療法消融術(shù)肝移植手術(shù)切除根治療法有無正常中期 (B)多結(jié)節(jié)，Child-Pugh A-B,PS 0終末期 (D)Child-Pugh CPS 34相關(guān)疾病極早期 (0) 單發(fā)結(jié)節(jié) 2cmChild-Pugh A,PS 0 早期 (A)單發(fā)結(jié)節(jié)或3個結(jié)節(jié)3cm， Child-Pugh A-B,PS 0 3 個結(jié)節(jié) 3cm升高單發(fā)結(jié)節(jié)門脈壓力/膽

9、紅素肝移植潛在候選人是否消融術(shù)Alexandre Liccioni, et al. Dig Dis 2014;32:554-563BCLC指南定義門脈侵犯為C期患者，推薦索拉非尼作為標(biāo)準(zhǔn)治療HCC索拉非尼晚期 (C) 門脈侵犯，肝外轉(zhuǎn)移 Child-Pugh A-B,PS 122012 EASL-EORTC指南HCC臨床治療策略 EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.索拉非尼TACE+索拉非尼索拉非尼+其他（TACE/

10、其他藥物）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床治療方向探索2012 ESMO-ESDO 指南HCC臨床治療策略PST 0, ChildPugh A級極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個 HCC 5cm或3個結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0PST 02, ChildPugh AB級索拉非尼HCC（肝硬化）射頻消融術(shù)Verslype C, et al. Annals of Oncology23 (Supplement 7): vii41vii48, 2012.2010 APASL HCC治療指南HCC臨床治療策略O(shè)mata M,et al Hepatol In

11、t.2010;4(2):439-74.根據(jù)患者肝功能及腫瘤情況選擇HCC治療方法 局限于肝內(nèi)，無門脈主干癌栓是肝外轉(zhuǎn)移、門脈主干癌栓HCC否5cm3個腫瘤門脈侵犯Child AChild BChild C局部消融移植Child A/BChild CTACE對癥治療 切除2010 JSH臨床實踐指南HCC臨床治療策略HCC肝功肝外擴散血管浸潤數(shù)目大小治療無有Child-Pugh A/BChild-Pugh B/CChild-Pugh AChild-Pugh C無有無有單個134符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)年齡65歲超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)或年齡65歲3cm3cm隨訪消融切除消融切除TACETACE消融TACEHAIC切除消

12、融索拉非尼HAICTACE切除移植Child-Pugh C患者TACE/消融姑息療法 索拉非尼索拉非尼(TACE或HAIC無效，Child A)Masatoshi Kudo, et al. Oncology 2010;78(suppl 1):1542015NCCN HCC臨床實踐指南HCC臨床治療策略NCCN Guidelines Version 1.2015 Hepatobiliary Cancers.無法切除肝功能狀態(tài)不良腫瘤位置評估是否可移植可移植無法移植索拉非尼化療局部治療RT對癥治療提交移植中心、考慮過渡性治療無法手術(shù)、伴并發(fā)癥、伴或不伴肝外轉(zhuǎn)移的局部疾病索拉非尼化療局部治療RT對癥

13、治療(腫瘤)轉(zhuǎn)移性疾病或肝臟腫瘤負荷大無法切除HCC臨床治療策略無法局部治療、伴肝外轉(zhuǎn)移HCC臨床治療策略有血管侵犯*TACE手術(shù)切除放療索拉非尼系統(tǒng)化療2011 衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范無TACE放療索拉非尼系統(tǒng)化療等HCCPS 34Child-Pugh C支持治療支持治療肝移植(UCSF)5cm5cm3cm3cm4個23個1個腫瘤數(shù)目腫瘤大小手術(shù)切除TACE+消融肝移植(UCSF)TACE手術(shù)切除+消融手術(shù)切除消融3cm肝移植治療選擇無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移PS 02Child-Pugh A/B2011年原發(fā)性肝癌診治指南（衛(wèi)計委）*大血管侵犯中PVTT占85%主要內(nèi)容中國肝癌形勢嚴(yán)峻，

14、門靜脈癌栓是影響肝癌預(yù)后的主要因素各國指南對肝細胞癌(HCC)伴門靜脈癌栓(PVTT）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦2013-2015:10個相關(guān)治療研究精粹（局部，靶向，聯(lián)合治療）左半肝切除術(shù)聯(lián)合尾狀葉切除使伴左側(cè)PVTT的HCC患者獲益P0.001P0.001P0.001患者比例(%)P=0.013Bo li , et al. Hepato-gastroenterology. 2013 Sep;60(126):1451-5.四川大學(xué)華西醫(yī)院李波教授等評估手術(shù)不同手術(shù)方法對生存期的影響的回顧性對照研究2008.12009.9 ；30例患者Child-Pugh A級，左半肝切除術(shù)聯(lián)合CL（20例），單純左

15、側(cè)半肝切除術(shù)（10例）不同外科方法治療HCC伴PVTT患者1，3，5年的生存率相似A組（n=71）肝切除時進行同側(cè)PVTT切除B組（n=10）PVTT侵犯或超出門靜脈分叉，整塊切除C組（n=7）PVTT侵犯或超出門靜脈分叉，行血栓清除術(shù)OS1年45.8%50%28.6%3年22.7%12.5%14.3%5年11.2%12.5%14.3%DFS1年24.3%014.3%3年14.3%014.3%5年10.7%014.3%Chok KS ,et al.World J Surg.2014 Feb;38(2):490-6.香港大學(xué)Kenneth Chok教授等評估88例HCC伴PVTT患者采用不同外科

16、方法的治療結(jié)局：接受肝切除、血栓清除及整塊切除聯(lián)合門靜脈重建3種方法治療后的生存情況、并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)情況均相似不同外科方法治療HCC伴PVTT患者的總生存和無病生存率相似三組不同外科方法治療HCC伴PVTT患者中位總生存期相似累計生存率切除術(shù)后（月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的生存曲線三組不同外科方法治療HCC伴PVTT患者無病生存期相似累計生存率Chok KS ,et al.World J Surg.2014 Feb;38(2):490-6.A組: 肝切除時進行同側(cè)PVTT切除；B組: PVTT侵犯或超出門靜脈分叉，整塊切除后行門靜脈重建術(shù)；C組: PVTT侵犯或超出門靜脈分叉

17、，行血栓清除術(shù)總生存（月）無病生存（月）P=0.962P=0.363C組（n=7）A組（n=71）B組（n=10）C組（n=6）A組（n=69）B組（n=9）Kaplan-Meier分析，A、B、C組的中位總生存期分別為10.91、9.4、8.58個月，無顯著差異Kaplan-Meier分析，A、B、C組的無病生存期分別為4.21、3.78、1.51個月，無顯著差異薈萃分析：TACE治療PVTT可能使患者獲益納入8項研究中的5項比較了TACE與保守治療對合并PVTT患者的療效，結(jié)果顯示TACE治療能夠獲得更好的6個月OS，合并分析的HR為0.43，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。（均為對照試

18、驗研究）1.Luo J, et al. Ann Surg Oncol 2011, 18:413420.2.Niu ZJ, et al. Med Oncol 2012, 29:29922997.3.Lee HS, et al. Cancer 1997, 11:20872094.4.Chung GE, et al. Radiology 2011, 258:627634.5.Kim KM, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009, 24:806814.6.Zhou Q, et al. Asian Pac J Cancer Prev 2011, 12:28472850.

19、7.Kim JH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2009, 29:12911298.8.Peng ZW, et al. Cancer 2012,118:47254736.Meta-analysis 2013：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的任正剛教授等,納入1601例HCC患者，其中923例接受了TACE治療，8項研究均為亞洲研究Xue TC, Ren ZG. BMC Gastroenterology 2013;13:60TACE可選擇性用于部分HCC合并PVTT的患者Han G,et al. Biomed Res Int.2014. Epub 2014 Apr 8.HR

20、= 2.806P0.0001P0.0001P=0.01第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的韓國宏教授等對TACE治療HCC合并PVTT的療效、安全性和預(yù)后因素進行評估的單中心，回顧性單臂研究2006.12012.6；188例患者90例型PVTT（即癌栓侵犯門靜脈主干98例存在型PVTT（即癌栓侵犯左/右門靜脈或門靜脈分支）TACE可選擇性用于部分晚期HCC合并PVTT的患者I型PVTT（主干癌栓）、Child-Pugh B期和患者不應(yīng)考慮行TACEPVTT類型是生存的獨立預(yù)測因素，風(fēng)險為2.806放射治療可提升HCC伴PVTT患者的緩解率Lee DS, SeongJ. Liver Cancer 2014;3

21、:1830 DOI: 10.1159/000343855 韓國延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dong Soo Lee和Jinsil Seong教授對近年來使用外照射放療（EBRT）單獨或聯(lián)合其他方法治療PVTT的臨床研究進行綜述20022012；7個研究原發(fā)腫瘤較?。?040 cm3），距PVTT較近的患者，首選高精度和大劑量放療技術(shù)（如IGRT）對于局部晚期的大HCC合并PVTT患者，給予傳統(tǒng)3D-CRT方法可能更為合理索拉非尼單藥可使HCC伴PVTT患者獲益疾病控制率（ORR）為33.3%注：疾病控制率指獲達到完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)4周的患者比例之和 Jeong SW, et al. Gu

22、t Liver. 2013 Nov;7(6):696-703.疾病控制率（%）索拉非尼單藥治療伴PVTT的晚期HCC的患者10%可獲得疾病部分緩解和PVTT血管重建，疾病控制率（ORR）為33.3%，顯著改善預(yù)后韓國首爾順天鄉(xiāng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院Soung Won Jeong教授評估索拉非尼單藥治療合并門靜脈癌栓的療效的回顧性單臂研究：:30例合并PVTT的患者接受索拉非尼單藥治療： 6例Vp3，24例Vp4，索拉非尼400 mg，BID索拉非尼單藥可使HCC伴PVTT患者獲益中位OS為3.1月累計生存率切除術(shù)后（月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的生存曲線中位PFS：2.0月累計生存率切除術(shù)后（

23、月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的無復(fù)發(fā)生存曲線Jeong SW, et al. Gut Liver. 2013 Nov;7(6):696-703.中位OS中位PFS30例門靜脈癌栓患者，80%為VP4（主干癌栓）患者，總生存不盡理想，對伴門靜脈主干癌栓患者的治療還需進一步探索中位OS為3.1月切除術(shù)后（月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的生存曲線*30例合并PVTT的患者接受索拉非尼單藥治療6 例為Vp3（PVTT累及門靜脈一級分支）24例為Vp4（PVTT侵犯門靜脈主干或?qū)?cè)一級分支）中位PFS：2.0月累計生存率切除術(shù)后（月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的無復(fù)發(fā)生存

24、曲線*30例合并PVTT的患者接受索拉非尼單藥治療6 例為Vp3（PVTT累及門靜脈一級分支）24例為Vp4（PVTT侵犯門靜脈主干或?qū)?cè)一級分支）中位OS中位PFS薈萃分析:不同類型的晚期HCC患者從索拉非尼中獲得顯著的生存獲益1索拉非尼vs2索拉非尼vs3索拉非尼vs4索拉非尼vs安慰劑 （SHARP研究）安慰劑 （Oriental研究）舒尼替尼布立尼布研究設(shè)計優(yōu)效性研究優(yōu)效性研究優(yōu)效性/非劣效研究非劣效研究隨機化1 : 12 : 11 : 11 : 1關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)1）病理診斷2）病理診斷3）病理診斷4）病理診斷2）ECOGPS22）ECOGPS22）ECOGPS12）ECOGPS13）C

25、hild-Pugh A級4）Child-Pugh A級5）Child-Pugh A級6）Child-Pugh A級主要終點總生存總生存總生存總生存Shao YY, et al.Oncology. 2015 Jan.7 DOI:10.1159/000369559臺灣大學(xué)醫(yī)院學(xué)者Yu-Yun Shao等薈萃分析納入4項期隨機研究(SHARP, Oriental, sorafenib vs sunitinib, 和sorafenib vs brivanib的RCT研究的3057例患者除病因?qū)W、地域、ECOG體能狀態(tài)評分方面存在差異外，其余特征均相似注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非

26、尼的患者，通過Meta分析索拉非尼對不同亞組人群的獲益伴/不伴大血管侵犯*或肝外轉(zhuǎn)移的患者均能從索拉非尼獲益Shao YY, et al.Oncology. 2015 Jan.7 DOI:10.1159/000369559索拉非尼治療伴大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險降低13%*大血管侵犯中PVTT占85%索拉非尼治療不伴大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險降低25%索拉非尼對伴大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者生存獲益HR=0.87索拉非尼對不伴大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者 生存獲益HR=0.75注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非尼的患者，通過Meta分析索拉非尼對不同亞組人群的獲益索拉非尼

27、聯(lián)合TACE治療可改善HCC伴PVTT患者總生存191例接受TACE聯(lián)合索拉非尼和單獨TACE的患者治療合并不同類型PVTT的HCC的回顧性對照研究中，聯(lián)合治療可使一級或下級門靜脈分支出現(xiàn)PVTT 的HCC 患者帶來顯著的生存獲益，但不推薦用于主干癌栓的晚期HCC 患者索拉非尼聯(lián)合TACE顯著延長HCC伴PVTT患者中位生存時間達5個月索拉非尼聯(lián)合TACE顯著延長HCC伴PVTT患者中位TTP達3個月13.4421.45A 型：癌栓位于門靜脈主干(T+S:n=10,T:n=11)；B 型：癌栓位于門靜脈一級分支（(T+S:n=10,T:n=21);C 型：癌栓位于門靜脈二級或三級分支(T+S:

28、n=17,T:n=13)b P=0.003c P0.001a P=0.002c P0.001d p=0.012A 型：癌栓位于門靜脈主干(T+S:n=10,T:n=11)；B 型：癌栓位于門靜脈一級分支（(T+S:n=10,T:n=21);C 型：癌栓位于門靜脈二級或三級分支(T+S:n=17,T:n=13) 1.Kangshun Zhu, et al. Radiology. 2014 Apr 6:131946索拉非尼聯(lián)合TACE治療顯著改善HCC伴PVTT患者總生存2280例接受TACE聯(lián)合索拉非尼與單獨TACE的一項回顧性隊列研究（傾向性評分匹配分析），單因素和多因素分析均顯示，增加索拉非尼治療是OS和TTP預(yù)后更佳的獨立預(yù)測因素HR分別為0.63和0.62索拉非尼聯(lián)合TACE顯著延長HCC伴PVTT患者中位OS和中位 TTP索拉非尼聯(lián)合TACE顯著延長HCC伴PVTT分支癌栓患者中位OS索拉非尼聯(lián)合TACE 治療（）與TACE 單獨治療患者，聯(lián)合治療治療組的中位OS（P=0.003）和中位TTP（P=0.001）均顯著高于單獨治