藥劑學(xué)-第三章-藥物溶解與溶出及釋放-PPT課件(PPT 87頁)

1、藥物溶解與溶出及釋放第1頁，共87頁。 藥物溶液的形成理論第2頁，共87頁。本章內(nèi)容提要123藥用溶劑的種類及性質(zhì)藥物的溶解度與溶出速度藥物溶液的性質(zhì)與測定方法第3頁，共87頁。內(nèi)容提要 藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，對藥用溶劑的選擇有一定的要求。尤其是注射用非水溶劑，其種類、用量均受限制。藥物的溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件。因此，本章對藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法等進(jìn)行了討論；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。第4頁，共87頁。第一節(jié) 藥用溶劑的種類和性質(zhì) 藥物溶液的形成是制備液體制劑的

2、基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑有：1.注射劑；2.內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；3.外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；4.高分子溶液。第5頁，共87頁。一、藥用溶劑的種類（一）水水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。（二）非水溶劑醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。第6頁，共87頁。1.醇類：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這類溶劑多數(shù)能與水混合。2.二氧戊環(huán)類：如甲醛縮甘油、4-羥甲基-1，3二氧戊環(huán)

3、、5-羥基-1，3二氧戊環(huán)等，能與水、乙醇、酯類混合。3.醚類：如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。第7頁，共87頁。4.酰胺類：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。 5.酯類：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。6.植物油類：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。7.亞砜類：如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。 第8頁，共87頁。二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電

4、常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。 （一）介電常數(shù) (dielectric constant)溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得： = C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。C0電容器在真空時(shí)的電容值，常以空氣為介質(zhì)測得的電容值代替，通常測空氣的介電常數(shù)接近于1。第9頁，共87頁。 一些溶劑的介電常數(shù)（20）溶劑介電常數(shù)溶劑介電常數(shù)H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NN

5、H253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0第10頁，共87頁。 物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑的介電常數(shù)（近似值）溶劑溶質(zhì)極80水無機(jī)鹽,有機(jī)鹽水性50二醇類糖,鞣質(zhì)肥溶遞30甲醇,乙醇蓖麻油,蠟性減20醛,酮,氧化物樹脂,揮發(fā)油遞5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蠟,烴類,汽油減0礦物油,植物油第11頁，共87頁。二、藥用溶劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)

6、越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)(solubility parameter)Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積；是溶解度參數(shù)。 Hv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們越能互溶。i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT； i=(Hv-RT)/ Vi1/2由于整個(gè)生物膜的i平均值(21.070.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。 第12頁，共87頁。第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，

7、是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。 有兩種表示方法： 1.溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示； 2.溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。（一）藥物溶解度的表示方法第13頁，共87頁。 例如：咖啡因在20水溶液中溶解度為1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因時(shí)溶液達(dá)到飽和。 各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語（如，1g藥物所需溶劑量ml）表示：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1:

8、 1000)；極微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。 藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、默克索引(The Merk Index)、專門性的溶解度手冊等。對一些查不到的藥物溶解度數(shù)據(jù)，就需要通過實(shí)驗(yàn)測定。第14頁，共87頁。第15頁，共87頁。（二）溶解度的測定方法1.藥物的特性溶解度及測定方法藥物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。對新化合物而言更有意義。第16頁，共87頁。1.藥物的特性溶解度及測定方法特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。具體

9、方法為： 在測定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。第17頁，共87頁。 直線1表明藥物解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線2表明藥物純度高，無解離與締合，無相互作用；直線3表明存在鹽析或離子效應(yīng)。 特性溶解度測定曲線第18頁，共87頁。2.藥物的平衡溶解度及測定方法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是： 取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜

10、過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。第19頁，共87頁。平衡溶解度的測定曲線C00S0SA第20頁，共87頁。注意事項(xiàng)：無論測定哪種溶解度都需在低溫（45）和體溫（37 ）兩種條件下進(jìn)行；如考察穩(wěn)定性對溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫?cái)嚢璨⒖紤]藥物達(dá)到溶解平衡的時(shí)間；取樣溫度與測試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。第21頁，共87頁。1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)-相似相溶氫鍵對藥物的溶解度影響較大 藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵 有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增

11、加在水中的溶解度。（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度第22頁，共87頁。2. 溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽離子結(jié)合4個(gè)水分子。水合作用于離子大小、表面積也有關(guān)藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。第23頁，共87頁。晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。 無定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。3.多晶型的影響4.溶劑化物在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無水物0，還是放熱Hs0時(shí)，溶解度隨溫度升高而升高；如果Hs陽離子型

12、陰離子型影響增溶的因素：藥物的性質(zhì)：增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。不飽和S飽和S。解離度、多組分藥物影響加入順序：一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。 第38頁，共87頁。增溶：利用表面活性劑形成膠束進(jìn)行增溶。助溶：通過溶劑中加入第三種物質(zhì)與難溶性藥物形成可溶性的絡(luò)合物、復(fù)鹽、締合物等。潛溶：使用兩種或多種混合溶劑，達(dá)一定比例，可得藥物溶解度的最大值。增加溶解度的方法-增溶作用與增溶劑第39頁，共87頁。鹽型：將難溶性物質(zhì)制成可溶性的鹽類。分子中引入相關(guān)基團(tuán)晶型：無定型無水物水合物。增加溶解度的方法-鹽型

13、和晶型第40頁，共87頁。增加溶解度的方法-固體分散體第41頁，共87頁。增加溶解度的方法-固體分散體第42頁，共87頁。增加溶解度的方法-固體分散體第43頁，共87頁。增加溶解度的方法-固體分散體第44頁，共87頁。增加溶解度的方法-固體分散體第45頁，共87頁。增加溶解度的方法-固體分散體第46頁，共87頁。增加溶解度的方法-固體分散體第47頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第48頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第49頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第50頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第51頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第52頁，共87頁。增加溶解度的方法-

14、包合物第53頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第54頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第55頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第56頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第57頁，共87頁。增加溶解度的方法-包合物第58頁，共87頁。增加溶解度的方法-納米化原理：減少粒徑方法：粉碎法（球磨機(jī)、氣流粉碎） 納米結(jié)晶法 沉淀法第59頁，共87頁。二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶出過程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/Vh

15、S(Cs-C) （一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs C時(shí) (C0.1Cs )dC/dt = KSCsS 不變dC/dt=此時(shí)的溶出條件稱為漏槽條件（sink condition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。 為特性速度常數(shù)，是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出對藥物吸收的影響。第60頁，共87頁。根據(jù)Noyes-Whitney方程分析：1.固體的表面積：同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；對于顆粒狀或粉末狀的固體藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤濕劑以改

16、善固體粒子的分散度，增加溶出界面，這些都有利于提高溶出速度。2.溫度：溫度升高，藥物溶解度Cs增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低，溶出速度加快。二、藥物的溶出速度（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法第61頁，共87頁。3.溶出介質(zhì)的性質(zhì)：常用溶出介質(zhì)：新鮮蒸餾水、不同濃度的鹽酸、不同PH的緩沖液或加入少量表面活性劑。4.溶出介質(zhì)的體積：溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度(C)高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。 5.擴(kuò)散系數(shù)：藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。6.擴(kuò)散層的厚度：擴(kuò)散層的厚度愈大，溶出速度愈慢。擴(kuò)散層

17、的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶出速度快。第62頁，共87頁。第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmotic pressure)，此時(shí)兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。 1Osm是6.0221023個(gè)粒子在1L水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單位。第63頁，共87頁。用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓（P42）。滲透壓比率：供試品與0.9% NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。 滲透壓比

18、=OT/OS 式中：OT測得藥物溶液的滲透摩爾濃度； OS測得標(biāo)準(zhǔn)液0.9% NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時(shí)為高滲溶液，小于1時(shí)低滲溶液。（二）滲透壓的測定方法第64頁，共87頁。（三）毫滲透壓摩爾濃度比的測定 毫滲透壓摩爾濃度比=QT/QS QT-測得藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；QS-測得標(biāo)準(zhǔn)溶液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。滲透壓等于1時(shí)為等滲溶液滲透壓大于1時(shí)為高滲溶液滲透壓小于1時(shí)為低滲溶液第65頁，共87頁。測定裝置：滲透壓計(jì)或精密的貝克曼溫度計(jì)測定。測定法：用一定體積新鮮制備的蒸餾水調(diào)節(jié)儀器的零點(diǎn)，然后先用標(biāo)準(zhǔn)溶液校正儀器，再測定供試品溶液的滲透

19、壓濃度。（四）等張溶液 是指溶液的張力與紅細(xì)胞張力相等，也就是藥物溶液與細(xì)胞接觸時(shí)使細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常，紅細(xì)胞在該溶液中不發(fā)生溶血。第66頁，共87頁。1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.58.0，胃液的pH值約為0.91.2，膽汁的pH值約為5.46.9，血漿的pH為7.4；一般血液的pH值低于7.0或超過7.8會引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH值的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液pH與pKa值測定（一）藥物溶液的pH值第67頁，共87頁。 人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織液pH血清7.357.45淚液7.40髓液7.357.45唾液

20、6.356.85眼玻璃液7.40胃液0.91.2胰液7.58.0尿4.87.5腸液7.08.0大便7.07.5膽囊膽汁5.46.9乳汁6.66.9第68頁，共87頁。2.藥物溶液的pH值藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí)，容易對組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH值。注射液的pH值應(yīng)在49范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為68。采用的pH值應(yīng)考慮pH值對藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。（一）藥物溶液的pH值第69頁，共87頁。3.藥物溶液pH值的測定 一般采用pH計(jì)，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測定。（

21、一）藥物溶液的pH值第70頁，共87頁。1.解離常數(shù) pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示， pKa值越大，堿性越強(qiáng)；（二）藥物的解離常數(shù) pKa酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度12極弱酸強(qiáng)堿藥物的酸堿度按pKa值可分為四級：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。解離常數(shù)的測定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。第71頁，共87頁。常見藥物的解離常數(shù)（25）藥物pKa藥物pKa藥物pKa氨基比林5.10磺胺嘧啶6.50利多卡因7.90維生素C4.04氯霉素5.50戊巴比妥8.00阿司匹林3.50苯巴比妥7.40丁卡因8.50苯甲酸4.20吲哚美辛4.50

22、茶堿8.70安替比林1.50可卡因8.40麻黃堿9.60保泰松4.40可待因8.20苯海拉明9.00利血平6.60普魯卡因9.00新思的明12.00第72頁，共87頁。藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。測定方法： 最大氣泡法 吊片法 滴重法三、藥物溶液的表面張力第73頁，共87頁。滴體積法（或滴重法）測定裝置如圖。滴體積管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用讀數(shù)顯微鏡測準(zhǔn)管端外直徑，并垂直地安裝在裝試液的套管內(nèi)，再放入玻璃夾層管中，其中加水，將夾層管與恒溫槽相連，保持一定溫度，以注射器控制液體自管中滴出，可以從液體的體積和滴數(shù)求得每滴液體的體積V（或稱量滴出液體的重量）。 第74頁，共87頁。滴體積（滴重）法也適用于液液界面張力的測定。為此，要將滴液管管端伸入另一種密度小的液體中。讓滴液管中的液體自由滴落。同樣地測定液滴滴數(shù)和滴落液體體積（或稱重），就可由上式計(jì)算出液液界面張力。 第75頁，共87頁。藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應(yīng)用密切相關(guān)，對藥物制劑的流動性、在給藥部位的滯留時(shí)間和穩(wěn)定性有影響。粘度有動力粘度、運(yùn)動粘度和特性粘度等。用粘度計(jì)（毛細(xì)管式和旋轉(zhuǎn)式）測定粘度。四、藥物溶液的粘度第76頁，共87頁。釋放度：藥物在規(guī)定條件下從緩控釋制劑、腸溶制劑及