混合性結(jié)締組織病新特點

1、混合性結(jié)締組織病新特點定義connective tissue disease，MCTD是具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化(SSc)、多發(fā)性肌炎皮肌炎(PM/DM)及多關(guān)節(jié)炎(相當于類風濕關(guān)節(jié)炎，RA)等疾病特征的臨床綜合征，其血清中有高滴度的抗U1RNP或有極高滴度的斑點型免疫熒光抗核抗體(IFANA)。 Am J Med 1972;52(2):14859 7/20/20222早期的概念（70年代）Sharp等1972年首先報道了一組血清中有抗RNP抗體的SLE，SSc和PM重疊的病例，并認為是一種新的風濕性疾病，稱之為MCTD。這些病人腎臟和肺損害相對少，對糖皮質(zhì)激素療反應好。 7/

2、20/20223Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)Generalized CT disorder characterized by presence of anti-RNP with some clinical features of SLE, SSc, & PMIncidence. 1/100000Peak incidence: 15-25 yearsFemale to male ratio: 10 to 17/20/20224Digital gangrene in MCTD7/20/2022580年代1980年Nimelstein等隨訪了Sharp

3、當初報道的17例可資利用的病例，10例診斷為SSc，有些病例對中小劑量的糖皮質(zhì)激素治療反應不佳而需要大劑量的強的松治療。此外抗RNP抗體并不總是持續(xù)存在也不和臨床癥狀相關(guān)。 7/20/2022680年代Lzaro 和其同事對27例重疊綜合征病人的臨床和血清學進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)抗RNP抗體陽性并不能明確的區(qū)分這組疾病。同樣如果根據(jù)臨床標準診斷MCTD，抗RNP抗體的預測價值降到3869%。 7/20/2022790年代早期認為MCTD不累及腎臟，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1030%的病人有腎臟損害。還可有嚴重的肺部疾患，關(guān)節(jié)畸形，神經(jīng)精神疾病，心臟炎和心包炎，且這些病變常常是進行性的，糖皮質(zhì)激素治療效果不佳。

4、Arthritis rheum 1995,38:259-266 7/20/20228 MCTD有其特殊性但是這組病人與HLADR4有關(guān)聯(lián)，病人血清中有高滴度的抗70KD U1RNP抗體而抗Sm抗體,抗Scl-70抗體和抗Jo1抗體陰性或陽性率極低,這一點不同于SLE，PM/DM和SSc。此外MCTD病人骨質(zhì)侵蝕少且相對輕，血清類風濕因子陽性率僅約3050%也不同于RA。 Hoffman RW, Cur Opin in Rheumatol 2000, 12:3867/20/20229依然是獨立疾病雖然Sharp等當初描述的MCTD臨床表現(xiàn)預后和激素治療反應等并不盡準確。從免疫遺傳學，臨床表現(xiàn)及預

5、后各方面來看MCTD仍然是一種結(jié)締組織病的結(jié)論是逐漸得到公認的。在風濕病學教科書中承認MCTD是一種風濕病學范疇中獨立的疾病。7/20/202210和SLE就是不同MCTD病因及發(fā)病機理尚不明確。MCTD是一種免疫功能紊亂的疾病，如抑制性細胞缺陷，有自身抗體、高球蛋白血癥、循環(huán)免疫復合物存在和組織中有淋巴細胞和漿細胞浸潤等。和SLE不同的是MCTD對陽光不敏感，雖然普魯卡因酰可引起U1RNP抗體升高，但藥物和本病無關(guān)。 7/20/202211 早期表現(xiàn)不典型 疾病早期病人表現(xiàn)為乏力，易疲勞，說不清楚的肌痛，關(guān)節(jié)痛，雷諾現(xiàn)象，手指腫脹或硬化、肺部炎性改變、肌痛和肌無力、食管功能障礙、淋巴結(jié)腫大、

6、脫發(fā)、顴部皮疹以及漿膜炎等。此時常類似于RA，SLE，或分類不明的結(jié)締組織病。如果這類病人有手腫或手指腫硬，血清中有高滴度的抗U1RNP抗體或有高滴度的斑點型IF-ANA陽性應考慮到病人將來可能發(fā)展成為MCTD。 Arthritis Rheum 1999;42:899-909 7/20/202212早期的表現(xiàn)無特異性 MCTD的概念是SLE，SSc,PM/DM和多關(guān)節(jié)炎的重疊綜合征。這些重疊表現(xiàn)很少同時出現(xiàn)，一般需幾年時間才表現(xiàn)出具備診斷MCTD的特征。共同的臨床特征和抗U1RNP抗體在早期是手腫，關(guān)節(jié)炎，雷諾現(xiàn)象，炎性肌病，和手指硬皮表現(xiàn)。 7/20/202213早期表現(xiàn)不典型然而病人并不一

7、定同時具備MCTD的多種臨床表現(xiàn)，重疊的特征可以相繼出現(xiàn)，不同的患者表現(xiàn)亦不盡相同。MCTD大都隱匿起病，偶有急性起病者如PM，急性關(guān)節(jié)炎，指端壞死，高熱，急腹癥，無菌性腦膜炎和三叉神經(jīng)病變，一時也達不到MCTD的診斷標準。在缺少典型的特征性臨床表現(xiàn)時，病人可因不明原因的發(fā)熱而就診。 7/20/202214臨床特征起病初期（%）診斷時表現(xiàn)（%）全病程（%）總結(jié)時（%）雷諾現(xiàn)象74899660關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛68859638食道功能不全9476634肺功能異常0436647手指腫45608517肌炎228516皮疹13305311白細胞減少/淋巴細胞減少9305313硬指癥11344943胸膜炎/

8、心包炎1934436肺動脈高壓092321神經(jīng)系統(tǒng)異常001717彌漫性硬皮病041917腎臟損害02112表1. 長期觀察47例MCTD病人的臨床特征7/20/202215表現(xiàn)患者可表現(xiàn)出組成本疾病中的各個結(jié)締組織?。⊿LE，SSc，PM/DM或RA）的任何臨床癥狀。典型的臨床表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象、3/4的病人有手腫，手指硬皮癥，呼吸困難，雷諾現(xiàn)象，食道功能不全，肌炎，關(guān)節(jié)痛和多關(guān)節(jié)炎。 7/20/2022161關(guān)節(jié)痛和晨僵是所有MCTD患者最早出現(xiàn)的癥狀。在過去30年間人們發(fā)現(xiàn)，與SLE相比，MCTD的關(guān)節(jié)表現(xiàn)越來越重，越來越常見。整個病程中幾乎全部有關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，60%發(fā)展成明顯的關(guān)節(jié)炎。像

9、RA一樣有尺側(cè)偏斜，天鵝頸樣畸形，鈕扣樣畸形，掌指關(guān)節(jié)常易受累。有些發(fā)展成屈肌腱鞘炎而引起關(guān)節(jié)畸形。影像學檢查骨質(zhì)侵蝕沒有RA那么重，然而破壞性關(guān)節(jié)炎，多關(guān)節(jié)損害也常見。3050%的患者類風濕因子（RF）陽性。確有部分病人滿足ACR1987年RA的分類標準。 7/20/2022172皮膚全手水腫有時是MCTD患者最常見和最早的表現(xiàn)。雷諾現(xiàn)象伴手指腫脹、變粗，手指外觀呈臘腸樣改變。也可以呈一過性手指腫脹或整個手水腫，手指皮膚繃緊變厚，類似于硬皮病的改變，手背腫脹一般不超過腕關(guān)節(jié)，很少發(fā)生攣縮。MCTD患者較少發(fā)生像SSc患者中常見的彌漫性硬皮病樣變化與指尖缺血壞死或指尖潰瘍。有些病人皮膚出現(xiàn)類似

10、SLE的紅斑皮疹，指關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚紅斑,眼瞼呈紫羅蘭色,雙手和面部的方形毛細血管擴張。約25%患者有脫發(fā)、指趾硬化，色素減退，光過敏，蕁麻疹，面部和甲周毛細血管擴張。面部皮膚可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見。7/20/2022183肌肉病變肌痛是MCTD病人的常見癥狀。大多數(shù)病人缺少可測量到的肌無力，有或無壓痛,肌電圖異?；蚣∶父淖?。常不清楚病人是存在低度的肌炎，還是體力勞動勞累所致或是纖維肌痛綜合征。大多數(shù)病例肌炎是急性發(fā)作。這類病人對短期大劑量糖皮質(zhì)激素效果明顯。另一種情況是低度肌病，起病隱襲，對糖皮質(zhì)激素治療反應不佳。有些肌炎病人和MCTD病人表現(xiàn)為發(fā)熱，或以往有診斷為纖維肌痛綜合征

11、的歷史。 7/20/2022195肺臟肺部表現(xiàn)并不是Sharp當初描述的MCTD的表現(xiàn)，經(jīng)過多年的觀察發(fā)現(xiàn)肺部受累高達2585%。一項28例前詹性研究證實80%有肺部損害的證據(jù)，但其中69%是無癥狀的。肺部損害類似于SSc，SLE和PM。肺部病變起病隱襲，盡管沒有無癥狀，80%的MCTD有胸部放射學改變和肺功能測定異常，物理檢查P2分裂和亢強，或有胸腔積液。Rheumatology 2005;44:6566617/20/202220肺A高壓根據(jù)以下標準診斷肺動脈高壓：勞力性呼吸困難，胸骨左沿收縮期搏動，肺動脈瓣聽診區(qū)第二心音亢強，胸部影像示肺動脈擴張，心電圖右室面高電壓 心臟超聲右室增大。符合

12、6條標準中的四項或四項以上標準診斷敏感性92%特異性100%。7/20/202221 肺動脈高壓而MCTD通常輕度的增生和中度的肺動脈擴大，而繼發(fā)于SSc的者肺動脈高壓通常是繼發(fā)于肺間質(zhì)纖維化病變。甲皺微循環(huán)MCTD和SSc相似，但是發(fā)展成肺動脈高壓的危險比后者大。11例無肺動脈高壓和6例肺動脈高壓尸解比較，兩組都有內(nèi)膜增生纖維化和血栓形成。然而在肺動脈高壓病人的血管直徑在200毫微米以上者彌漫性受累。7/20/202222胸部表現(xiàn)胸部放射線檢查是多樣的，雙側(cè)基底部片狀浸潤，胸腔積液，胸膜肥厚，非特異性肺炎，和局部肺不張。合并出血性肺泡炎和彌漫性出血性肺泡炎者，和毛細血管炎或感染有關(guān)。7/20

13、/202223肺部表現(xiàn)曾報道81例MCTD病人中有胸膜和肺受累占25%。包括呼吸困難（16%）胸痛7%，咳嗽5%。胸部放射學檢查顯示肺間質(zhì)病變19%，胸膜炎6%，肺浸潤4%，胸膜增厚。最明顯的是單次呼吸一氧化碳彌散能力（DLCO） 能力下降。肺間質(zhì)病變（Interstitial Lung Disease，ILD)通常進行性加重，6年隨訪肺活量降低35%， DLCO下降43%。肺動脈高壓是主要的死亡原因。7/20/202224X線與PET肺間質(zhì)病變是MCTD是最多見或常見的肺部并發(fā)癥。胸部X線或PET異常見于2185%的病人。臨床表現(xiàn)限制性呼吸困難，DLCO減少，胸部放射線檢查肺底網(wǎng)狀陰影,肺部

14、病變先發(fā)性在肺底部，隨著病情進展發(fā)展到肺尖部。7/20/202225HRCT掃描MCTD以SSC為主的肺部更易出現(xiàn)蜂窩狀改變。有報道144例經(jīng)高分辨CT（HRCT）檢測的MCTD，96例（66.6%）在活動性肺間質(zhì)病變，其中75例（78.1%）有毛玻璃樣改變。目前普遍認為HRCT是檢查MCTD早期肺間質(zhì)病變的金標準。99mTc-DTPA（放射性锝99噴替酸）氣溶膠吸入成像測定肺上皮通透性，對肺間質(zhì)病變敏感性較高，正常清除時間T1/2在6080min之間。96例HRCT證明有肺間質(zhì)病變者掃描成像和清除試驗均異常（43.2 min），治療半年后清除時間75/96 (78.1%)正常。這一診斷技術(shù)雖

15、然敏感，但對肺上皮病變無特異性。 E. Bodolay, Rheumatology 2005;44:6567/20/202226肺功能檢查肺功能測定在活動性ILD和非活動性ILD以及非ILD病人之間并無顯著和差異，在96例活動性ILD中只有33例（34.3%）有一氧化碳彌散能力（DLCO)降低。70%的病人肺功能異常。Sullivan等前詹性研究了34例MCTD病人，DLCO顯著下降（預測值的75%）占72%。用力肺活量下降者34%，靜態(tài)血氧不足占21%?；仡櫺苑治鲎C實在69%的病人DLCO是預測值的2066%。一些證據(jù)證明DLCO是MCTD肺部受累的明顯指標。E. Bodolay, Rheu

16、matology 2005;44:6567/20/202227腎臟受累不少見 腎臟受累約為1020%并且需要糖皮質(zhì)激素或細胞毒藥物治療。腎臟活組織檢查多為膜性小球腎病。有報道13例MCTD有免疫復合物腎小球腎炎，其中9例是膜性腎炎，系膜性，彌漫增殖性，膜性和小管間質(zhì)病變。彌漫性腎小球腎炎和實質(zhì)間質(zhì)性病變很少發(fā)生，通常為膜性腎小球腎病，有時也可引起腎病綜合征，但大多數(shù)患者沒有癥狀。有些患者出現(xiàn)腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危象類似。長期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全。7/20/202228消化系統(tǒng)受累 約6080%的MCTD患者胃腸道受累，是重疊SSc的特征。一個21例食道受累的MCTD的研

17、究，66%的患者有癥狀，71%病人有壓力異常。食道受累的程度和硬皮病的程度有關(guān)聯(lián)，但是在MCTD則不盡然。多數(shù)患者有食道功能障礙和食道壓力改變，這與皮膚硬化的嚴重程度無關(guān)。7/20/2022298神經(jīng)系統(tǒng)CNS疾病并不多見，但是三叉神經(jīng)病變是常見的的問題。 頭痛是相對常見的癥狀，主要是血管性頭痛，以偏頭痛居多。有些病人頭痛伴發(fā)熱有時有肌痛，有些表現(xiàn)類似于濾過性病毒感染后遺癥。部分病人有腦膜刺激征，腦脊液檢查顯示無菌性腦膜炎，淋巴細胞、蛋白增高。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累包括癲癇樣發(fā)作，器質(zhì)性精神綜合征，多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，腦栓塞和腦出血等。7/20/20223010血液系統(tǒng) MCTD血液學異常很常見。7

18、5%的患者有貧血，多數(shù)是慢性炎癥性貧血。 *60%的病例Coombs test陽性，但明顯的溶血少見。和SLE一樣，白細胞減少，其中主要是淋巴細胞減少。血小板減少不多見。7/20/202231實驗室檢查特點血清抗U1 snRNP抗體。早期認為是抗體是針對68KD U1RNP，后來確定是抗70KD U1RNP多肽抗體。MCTD病人血清中普遍有高球蛋白血癥，主要是自身抗體。IF-ANA和抗U1snRNP抗體是本病的特征。但是還存在其他自身抗體，包括抗內(nèi)皮細胞抗體。顯著的特點是抗U1snRNP抗體。當初Sharp等報道MCTD作為一種新的疾病時強調(diào)病人血清中有高滴度的斑點型IFANA，和抗RNP抗體

19、，后來證明為抗U1RNP（70KD，A，和C蛋白）抗體。與SLE病人相比MCTD患者血清中的IF-ANA滴度非常高，可高達1：2560以上。 Danille Hof et al . Arthritis Res Ther 2005, 7:R3027/20/202232U1UNP抗體抗U1RNP抗體與MCTD和SLE病人雷諾現(xiàn)象密切相關(guān)，和腎臟損害呈負相關(guān)。高雷諾現(xiàn)象和低的腎臟損害也正是MCTD的特點。SLE病人血清中抗U1 snRNP抗體包括IgG和IgM兩種，MCTD則只有IgG而無IgM型抗U1RNP抗體?？乖瓫Q定簇定位發(fā)現(xiàn)MCTD和SLE有顯著的不同。U1-70KD蛋白和U1-A蛋白融合，在RNA結(jié)合U1-A蛋白區(qū)的短肽是MCTD血清的靶點，而不是SLE血清的靶點。而其他多肽則是兩種病人血清都可以識別的。是高滴度的IgG抗U1snRNP抗體