生物材料：第八章 藥用生物材料

1、2022/7/201 第八章 藥用生物材料2022/7/202 第八章 藥用生物材料 第一節(jié) 緒言一、藥用生物材料的類型 生物材料可分為醫(yī)用生物材料與藥用生物材料兩大類。醫(yī)用生物材料是臨床治療上與人體直接或間接接觸的所有生物材料。藥用生物材料是現(xiàn)代藥物制劑中協(xié)助主藥（原料藥）產(chǎn)生特殊功能的一類材料，如控緩釋、靶向、粘附等，以及包裝藥品或與藥品直接接觸的一類生物材料。 藥用生物材料可分為藥用無(wú)機(jī)材料與藥用高分子材料兩大類，前者占的比例很小，可以說(shuō)絕大部分藥用生物材料是高分子材料，因此，常常用藥用高分子材料來(lái)替代藥用生物材料一詞，本章內(nèi)容主要涉及藥用高分子材料2022/7/203 第八章 藥用生物

2、材料 第一節(jié) 緒言二、藥用生物材料與敷料“藥用生物材料”與“藥劑輔料”，有部分相同的內(nèi)涵，但又有明顯區(qū)別。它們的共同的內(nèi)涵是：它們都是主藥以外的另一種材料，一般說(shuō)來(lái)它們單獨(dú)使用，無(wú)藥效作用（部分具有很小的醫(yī)療價(jià)值與防治作用），但又是制劑中必不可少的輔助材料。從這一點(diǎn)意義上說(shuō)，它們二者是同義詞。 “輔料”一詞是站在藥劑學(xué)的“立場(chǎng)”上來(lái)看問(wèn)題，所以把原料藥叫為“主藥”，而把除原料藥以外的材料，統(tǒng)統(tǒng)叫做“輔（助）（材）料”；而從材料學(xué)的觀點(diǎn)看，“輔料”是生物材料屬下一個(gè)分支，是生物材料中應(yīng)用于藥劑中那一部分材料。 2022/7/204 第八章 藥用生物材料 第一節(jié) 緒言二、藥用生物材料與敷料 “藥用

3、生物材料”主要應(yīng)用于“現(xiàn)代制劑中”中的載體，在藥劑中起著某些特殊功能作用，如固體或液體藥物的分散作用、控緩釋作用、包合作用、乳化作用、粘附作用、靶向作用、對(duì)環(huán)境刺激的反饋?zhàn)饔玫鹊龋话▊鹘y(tǒng)“輔料”中的小分子物質(zhì)。 藥用生物材料還包括包裝藥品與藥品直接接觸，可能發(fā)生物理化學(xué)作用的材料，如注射用針筒、輸液袋、包裝藥片或藥物膠囊的薄膜等 2022/7/205 第八章 藥用生物材料 第一節(jié) 緒言三、藥用生物材料的研究?jī)?nèi)容 根據(jù)現(xiàn)代藥劑學(xué)不同劑型提出的要求，按照材料學(xué)的內(nèi)部固有規(guī)律，去設(shè)計(jì)、研制、開(kāi)發(fā)新的藥用生物材料，滿足新劑型的各種功能要求，具體內(nèi)容可包括： 1. 根據(jù)藥劑學(xué)提出的劑型和制劑設(shè)計(jì)要求

4、，設(shè)計(jì)新的具有特殊功能的生物材料； 2. 從自然界動(dòng)物、植物或海洋生物中提取純化新的物質(zhì)作為藥用生物材料； 3. 用生物工程、微生物發(fā)酵、生物技術(shù)等方法研制、提純、開(kāi)發(fā)新的藥用生物材料 4. 對(duì)天然或人工合成的藥用生物材料進(jìn)行修飾與改性； 5. 研究生物材料與藥物之間作用； 6. 對(duì)藥用材料按國(guó)際ISO或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)的評(píng)價(jià) 7. 按照制劑設(shè)計(jì)要求，選擇相應(yīng)模型藥物進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)； 8. 研究藥用生物材料與人體組織、體液、細(xì)胞相互作用機(jī)理。 2022/7/206 第八章 藥用生物材料 第一節(jié) 緒言四、按現(xiàn)代制劑與劑型分類1. 控緩釋給藥系統(tǒng)Controlled or sustained re

5、lease Drug Delivery Systems（DDS）；2. 微粒工程系統(tǒng)（Particle engineering DDS）；3. 靶向給藥系統(tǒng)（targeting DDS）或定位給藥系統(tǒng)（site-specific DDS）；4. 智能給藥系統(tǒng)（intelligent DDS）或自我調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)（self-regulated DDS）；5. 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal DDS）；6. 粘膜給藥系統(tǒng)（mucosal DDS）；7. 植入給藥系統(tǒng)（implanting DDS）；8. 多肽、蛋白、疫苗類藥物給藥系統(tǒng)（Peptide, protein and vaccine

6、DDS）；9. DNA基因治療給藥系統(tǒng)（DNA DDS for Gene therapy）2022/7/207 第八章 藥用生物材料 第一節(jié) 緒言五、藥用生物材料的作用 （一）增強(qiáng)和擴(kuò)大主藥的作用和療效，降低毒副作用（二）改變藥物的給藥途徑并提高生物利用度（三）調(diào)控主藥的體內(nèi)外釋藥速率與釋藥規(guī)律（四）可逆性改變?nèi)梭w局部生理某些機(jī)能，以利用藥物吸收（五）改變主藥理化性質(zhì)，使之更適合于藥效發(fā)揮（六）增強(qiáng)主藥穩(wěn)定性，掩蓋主藥不良味道及減小刺激性2022/7/208 第八章 藥用生物材料 第二節(jié) 藥物釋放體系一、藥物的釋放機(jī)制 藥用生物材料的主要目的之一是緩釋控釋藥物，其中最主要的是利用高分子材料在特

7、定的釋放介質(zhì)中表現(xiàn)出來(lái)的不同物理化學(xué)性能進(jìn)行藥物的緩釋和控釋。藥物釋放的性能與系統(tǒng)基質(zhì)材料的形態(tài)有密切的關(guān)系?？刂漆尫畔到y(tǒng)分為包裹型、共混型和高分子藥物。（a）包裹型： 致密膜 微孔膜 微膠囊 滲透泵（b）共混型：致密基質(zhì) 微孔基質(zhì) 包封基質(zhì) 生物降解基質(zhì) 微顆粒（c）高分子藥物： 側(cè)鏈、主鏈高分子藥物2022/7/209 第八章 藥用生物材料 第二節(jié) 藥物釋放體系1包裹型 藥物在中心部位形成一個(gè)核，核的周?chē)欢栊缘母叻肿硬牧习?，根?jù)包裹用高分子材料的形態(tài)又可分為以下幾種：（1）致密膜包裹型 采用的高分子材料為不定形或均相得致密膜，活性藥物以高度飽和狀態(tài)存在體系的中心部位，被高分子膜包裹，藥

8、物分子通過(guò)膜進(jìn)行擴(kuò)散。只要體系中心藥物處于飽和狀態(tài)，而藥物在釋放體系膜的界面處的濃度保持恒定，則膜內(nèi)外的濃度差保持恒定，藥物以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。 2022/7/2010 第八章 藥用生物材料 第二節(jié) 藥物釋放體系1包裹型（2）微孔膜包裹型 微孔膜是通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行致孔，藥物是借助充滿液體的小孔釋放到體系，而不是利用膜兩側(cè)的熱力學(xué)濃度差。為了保證藥物的釋放速率，要求藥物在孔道內(nèi)應(yīng)有合適的溶解度。 （3）微膠囊型 由高分子材料制得的藥物微膠囊是用薄而完整的高分子材料包裹的固體小顆?；蛐∫旱?，典型的顆粒大小為直徑5500m.。 2022/7/2011 第八章 藥用生物材料 第二節(jié) 藥物釋放體系2共混

9、型 共混型就是藥物在高分子基質(zhì)內(nèi)進(jìn)行分散和/或溶解后進(jìn)行加工成型。如果藥物是溶于無(wú)孔高分子基質(zhì)中，則藥物的輸送與基質(zhì)的材料性能和形態(tài)關(guān)系很大。對(duì)于常見(jiàn)幾何形狀如平板、圓柱體、球體來(lái)說(shuō)，藥物先是在表層進(jìn)行釋放，然后才從基質(zhì)的內(nèi)層區(qū)域釋放。由于藥物擴(kuò)散至自由表面需要較多的時(shí)間，體系不是以零級(jí)速率釋放藥物。 2022/7/2012 第八章 藥用生物材料 第二節(jié) 藥物釋放體系3高分子藥物 高分子藥物本身含有藥物基團(tuán)，藥物有效分子通過(guò)化學(xué)鍵的方式連接在高分子鏈上，在體內(nèi)通過(guò)化學(xué)鍵的斷裂釋放出藥物分子而發(fā)生作用，也可以大分子的形式發(fā)揮作用。高分子藥物根據(jù)藥物在分子鏈上的位置可分為側(cè)鏈高分子藥物和主鏈高分子

10、藥物?？捎糜谥苽涓叻肿铀幬锏牟牧虾芏?，多為水溶性高分子，如聚糖、 白蛋白、 抗體、聚（N-2-2羥丙基甲基丙烯酰胺、聚谷氨酸、聚（N-乙烯基吡咯烷酮）、聚賴氨酸、聚天冬氨酸、聚羥基丁二酸、聚乙二醇、聚（乙烯醚-alt-馬來(lái)酸酐）、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺等。 2022/7/2013 第八章 藥用生物材料 第二節(jié) 藥物釋放體系二、釋放方法與給藥途徑的關(guān)系1膜包裹體系 膜貯庫(kù)體系一般是通過(guò)縫隙植入、嵌入人體空腔或穿過(guò)皮層使用。典型的具有穿透皮層功能的膜體系，如將微孔聚丙烯膜用于速率控制給藥，無(wú)孔乙烯-乙酸乙烯共聚物膜用于硝化甘油的給藥。膜貯庫(kù)體系已被植入肌內(nèi)、皮下組織或脂肪組織，也可植入人體空腔，如陰

11、道、子宮和眼部的盲管。微膠囊活性劑一般通過(guò)口服或靜脈注射。2022/7/2014 第八章 藥用生物材料 第二節(jié) 藥物釋放體系2. 共混體系共混體系的釋放一般通過(guò)口服、植入或注射至體內(nèi)間隔空隙的體液中。對(duì)于口服的共混體系，從基質(zhì)的釋放或基質(zhì)降解對(duì)胃腸道中的pH、蠕動(dòng)以及其它變化具有敏感性。3滲透控制釋放裝置滲透控制釋放裝置一般是采用口服、皮下植入或嵌入體內(nèi)空腔。由于滲透裝置的釋放速率一般與生理環(huán)境關(guān)系不大，因此對(duì)于口服很有用。這些裝置也可嵌入子宮和陰道中。 2022/7/2015 第八章 藥用生物材料 第二節(jié) 藥物釋放體系4高分子藥物高分子藥物難以穿過(guò)人體器官，只能將其置于需要藥物的人體部位中，

12、這就決定了高分子載體進(jìn)入人體的方式。這種體系一般用于癌癥的化療以減輕所用藥物的毒性和提高其選擇性，主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。與溶酶體融合時(shí)，藥物分子會(huì)從載體裂解下來(lái)，可在細(xì)胞中的溶酶體內(nèi)、也可在溶酶體外起作用。與正常細(xì)胞相比，由于癌細(xì)胞中的低pH植，腫瘤細(xì)胞抗原和高的細(xì)胞內(nèi)吞作用，局部注射后，藥物在癌細(xì)胞內(nèi)會(huì)有較高的活性。2022/7/2016 第八章 藥用生物材料 第三節(jié) 生物降解藥用材料一 材料降解的基本形式 材料的降解有兩種基本形式：一種是表面降解（Surface degradation）即降解只發(fā)生在材料表面，又稱為非均勻降解(heterogeneous degradation)；

13、另一種降解，材料外部與內(nèi)部以相同速率發(fā)生降解，稱均一降解（homogeneous degradation）或本體降解(bulk degradation)，這兩種降解機(jī)理是極端例子。實(shí)際情況，一般是兩種降解機(jī)制兼而有之，只是某種機(jī)制占優(yōu)勢(shì)而已，聚合物降解可以以恒定速率進(jìn)行或自身催化加速進(jìn)行。這兩種降解機(jī)制相互關(guān)系以及其他動(dòng)力學(xué)因素直接影響制劑釋藥動(dòng)力學(xué)。2022/7/2017 第八章 藥用生物材料 第三節(jié) 生物降解藥用材料二 降解類型與化學(xué)結(jié)構(gòu) 降解可分為體外降解與體內(nèi)降解兩類。影響體外降解因素很多，如：熱、紫外線、輻射、大氣、微生物、水、電等等。從理論上講，所有高分子材料都會(huì)老化、降解，只是時(shí)

14、間長(zhǎng)短不同而已。體內(nèi)材料降解，主要影響因素是水與酶（包括pH值影響）。 2022/7/2018 第八章 藥用生物材料 第三節(jié)生物降解藥用材料三 生物降解控緩釋系統(tǒng)裝置的類型根據(jù)控緩釋制劑的釋藥原理，控釋系統(tǒng)大致可分為以下四種類型。1. 降解型控釋整體系統(tǒng) 該系統(tǒng)材料的降解屬非均一降解機(jī)理，系統(tǒng)中包埋的藥物基本上不遷移，直至周?chē)幕|(zhì)完全降解為止，藥物由外往里逐步釋放。.2022/7/2019 第八章 藥用生物材料 第三節(jié)生物降解藥用材料2. 擴(kuò)散型控釋整體系統(tǒng) 該系統(tǒng)材料由本體降解的聚合物組成，藥物在聚合物降解前或降解過(guò)程中，通過(guò)基質(zhì)的孔隙或通道往外擴(kuò)散，釋放藥物。2022/7/2020 第八

15、章 藥用生物材料 第三節(jié)生物降解藥用材料3. 擴(kuò)散型控釋貯庫(kù)系統(tǒng) 該系統(tǒng)裝置是本體降解聚合物膜材料包裹藥物，藥物以擴(kuò)散形式釋放，膠囊只有當(dāng)藥物擴(kuò)散完成后才降解。 第八章 藥用生物材料 第三節(jié)生物降解藥用材料4. 溶蝕聚劑系統(tǒng)該系統(tǒng)中，藥物通過(guò)不穩(wěn)定化學(xué)鍵共價(jià)連于生物可降解的材料基質(zhì)上，隨著不穩(wěn)定鍵的斷裂，藥物不斷釋放，同時(shí)基質(zhì)也降解。2022/7/2022 第八章 藥用生物材料 第三節(jié)生物降解藥用材料四、生物降解系統(tǒng)影響藥物釋放因素 藥物從生物降解控緩釋系統(tǒng)中釋放受許多因素影響，情況很復(fù)雜。主要的影響有劑型，載體種類與性質(zhì)、藥/載比、藥物于介質(zhì)中溶解度、藥物與載體材料的相容性等，上述的許多因素

16、，涉及到藥劑學(xué)問(wèn)題，與載體有關(guān)的幾個(gè)因素：1. 聚合物分子量的影響 2. 不同種類載體對(duì)藥物釋放速率影響 3. 藥/載比對(duì)釋放速率的影響 4. 聚合物交聯(lián)度的影響2022/7/2023 第八章 藥用生物材料 第四節(jié) 藥用水凝膠材料一 水凝膠的結(jié)構(gòu)與特性 水凝膠是一些高分子吸收大量水分形成的溶脹交聯(lián)狀態(tài)的半固體物，其交聯(lián)的方式有離子鍵、共價(jià)鍵及次價(jià)力，如范德華力和氫鍵等。（一）水凝膠的結(jié)構(gòu)1. 線性高分子水凝膠 一般線型的高分子材料在有限量的溶劑或不良溶劑中，只發(fā)生有限溶脹，即材料吸收的溶劑量不再增加而達(dá)到平衡，形成包含有溶劑分子的兩相狀態(tài)，即高分子凝膠。Polozamer407冷藏時(shí)易溶于水，

17、溫度上升至40時(shí)，變?yōu)槟z。 2022/7/2024 第八章 藥用生物材料 第四節(jié) 藥用水凝膠材料2. 交聯(lián)水凝膠 如果線性高分子用某種交聯(lián)劑交聯(lián)，如PVA凝膠中加入硼砂，水凝膠單體通過(guò)加入交聯(lián)劑或輻照技術(shù)，產(chǎn)生交聯(lián)，這種交聯(lián)一般通過(guò)共價(jià)鍵或離子鍵交聯(lián)，形成比較穩(wěn)定的水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種凝膠稱為不溶性水凝膠，這種水凝膠吸收水份有個(gè)極限量，且只溶脹而不溶解 在交聯(lián)型水凝膠中，進(jìn)入水凝膠結(jié)構(gòu)中的水分子處于以下三種不同物理狀：結(jié)合水、界面水 和游離水。2022/7/2025 第八章 藥用生物材料 第四節(jié) 藥用水凝膠材料（二）藥用水凝膠的特性 1. 親水性水凝膠中親水基使水凝膠在生理溫度、體內(nèi)pH及離

18、子強(qiáng)度下可吸水膨脹10%-98%?？捎行Т龠M(jìn)疏水性藥物的釋放。2. 生物相容性 水凝膠材料具有良好的生物相容性. 3. 多效能水凝膠可控制藥物釋放，生物降解性、生物粘附作用。有些水凝膠材料還具有pH敏感性、溫度敏感性等。 4. 多用途水凝膠不僅可被制成片劑、膠囊劑、軟膏；并且給藥體系可通過(guò)多種方式和途徑給藥，如通過(guò)口腔粘膜、消化道、直腸、陰道、給藥，還可以通過(guò)鼻腔、眼部、皮膚給藥，所以使用靈活、方便。 5水凝膠制劑的高效性水凝膠制劑可以根據(jù)生命節(jié)律調(diào)節(jié)藥物釋放以最大限度的發(fā)揮藥物效能及降低副作用。2022/7/2026 第八章 藥用生物材料 第四節(jié) 藥用水凝膠材料二 水凝膠材料及釋藥機(jī)理(一)

19、常用水凝膠材料骨架材料：如天然果膠、海藻酸鹽、瓊脂；纖維素的衍生物；多糖類的葡聚糖、殼聚糖、以及合成乙烯基聚合物如聚乙烯醇、丙烯酸酯等；包衣材料：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、明膠、淀粉等；緩釋控釋材料：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、聚丙烯酸酯以及天然多糖類大分子材料；生物粘附材料：明膠、海藻酸鹽、聚乙烯醇等；埋植劑：聚丙烯酰胺、聚氧乙烯、殼聚糖、纖維素衍生物等；其他。2022/7/2027 第八章 藥用生物材料 第四節(jié) 藥用水凝膠材料（二）水凝膠的釋藥機(jī)理 根據(jù)藥物在體內(nèi)不同的釋藥方式，把水凝膠給藥系統(tǒng)分為以下三類：1. 遵循Fick擴(kuò)散定律 根據(jù)釋藥系統(tǒng)中與給藥或釋

20、藥部位生理環(huán)境中的溶解度、分配系數(shù)、擴(kuò)散常數(shù)及擴(kuò)散屏障等參數(shù)設(shè)計(jì)，使水凝膠給藥系統(tǒng)用于機(jī)體后按接近恒速釋藥。 2. 體內(nèi)理化能量控制藥物釋放 調(diào)節(jié)藥物釋放速率的物理能有磁場(chǎng)能、電場(chǎng)能、超聲能等。3利用人體生理物質(zhì)調(diào)節(jié)藥物釋放性能人體生理物質(zhì)（如酶或半抗原等）作為相應(yīng)反饋效應(yīng)的引發(fā)劑,引起凝膠給藥系統(tǒng)周?chē)w液環(huán)境（如pH）的改變，從而脈沖釋放藥物。 2022/7/2028 第八章 藥用生物材料 第五節(jié) 高分子藥物引言普通的藥物多為低分子有機(jī)化合物，通過(guò)口服或注射進(jìn)入人體，在進(jìn)藥的短時(shí)間內(nèi)，血液中藥劑的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超過(guò)治療所需的濃度，而藥物在活體內(nèi)新陳代謝速度快，半衰期短、排泄快，隨著時(shí)間的推延，藥

21、劑的濃度很快降低而影響療效。過(guò)高的藥劑濃度常常帶來(lái)過(guò)敏急性中毒和不希望有的副作用。另一方面，普通藥物對(duì)進(jìn)人體內(nèi)指定的部位也缺乏選擇性，這也是使用藥劑量較大，療效較低的原因之一。 使用可以控制釋放的，持久釋放的藥物以及能把藥物送到體內(nèi)特定部位的藥物，就可以降低藥物總劑量、避免頻繁地用藥、在體內(nèi)保持恒定的藥物濃度、使藥物的藥理活性持久，提高療效。在這方面，高分子藥物的研究取得了良好的進(jìn)展。 2022/7/2029 第八章 藥用生物材料 第五節(jié) 高分子藥物1人造血漿 人造血漿是由水溶性高分子輔以基他營(yíng)養(yǎng)液組成的，是具有與血漿蛋白相同滲透壓的物質(zhì)。最早是以明膠、阿拉伯膠為原料而制成，在第二次世界大戰(zhàn)中

22、開(kāi)發(fā)應(yīng)用了聚乙烯吡咯烷酮，但由于不易在體內(nèi)代謝，目前已被葡聚糖（右旋糖酐所取代），血漿的其它組分如脂肪、糖類、電解質(zhì)等都可通過(guò)在血管中輸液直接解決。白細(xì)胞的某些部分如白血球也可用抗生素來(lái)代替。 2022/7/2030 第八章 藥用生物材料 第五節(jié) 高分子藥物2. 人造血液 氧氣是生命賴以生存的基礎(chǔ)。一個(gè)人通過(guò)肺部呼吸，平均每天要消耗600L的氧氣和排出480L的二氧化碳。而機(jī)體各部分所需要的氧和排出的二氧化碳，絕大部分是依靠血液中的紅細(xì)胞中具有呼吸氧氣和二氧化碳能力的血紅蛋白進(jìn)行的。通常100ml血液中有15g的血紅蛋白，即能輸送20ml氧氣，從而使機(jī)體的各個(gè)部分，直至血管的末梢組織，得以攝取足夠的氧。人造血漿是不能進(jìn)行氣體交換的，因而人們合成出了能用于人體的具有氣體交換功能的人造血液。新一代高分子全氟化合物人造血液將會(huì)順利地被人類所接受。2022/7/2031 第八章 藥用生物材料 第五節(jié) 高分子藥物3. 抗癌高分子藥物 （1）陽(yáng)