中藥生產(chǎn)管理及前處理課件(PPT 106頁)

1、中藥生產(chǎn)管理 和前處理 阮正幗 1第1頁，共106頁。 中藥GMP進展： （1）1981年中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定 （2）1987年中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范 （3）1989年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中藥制劑實施細(xì)則 （4）1990年中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實施細(xì)則 （5）2001年中藥GMP實施手冊2第2頁，共106頁。 一、中藥制劑生產(chǎn)特點 （一）生產(chǎn)工段劃分（三大工段） 1、前加工工段 1中藥材前處理 凈制 工段-篩、選、洗、刮、擦、削等 切制工段-分選、潤、切、干燥等； 炮炙工段-凈料的蒸、炒、炙、煅、煮、燉、制霜、發(fā)芽、發(fā)酵等；(炮制品) 其他 - 破碎、粉碎等。3第3頁，共106頁。 2提取、濃縮、干燥

2、提取-煮提、滲漉、回流、浸漬、提油、萃取等； 濃縮-減壓、常壓、敞口等； 干燥-真空、噴霧、熱風(fēng)循環(huán)等。 3其他 煉蜜、煉丹、煉藥油等。4第4頁，共106頁。 2、制劑生產(chǎn)工段 從配料混合起,經(jīng)各生產(chǎn)工序至加工成待包裝品(中間產(chǎn)品)止。1固體制劑-稱量、配料、混合、成型、包衣等；2液體制劑- 藥液處理、配液、過濾等；3其 他-橡膠膏劑、黑膏藥、氣霧劑等。 3、包裝工段1內(nèi)包裝-分裝、灌裝；2外包裝-袋、合、箱等。5第5頁，共106頁。4、工段與物流的關(guān)系 圖1 物料 前處理工段 中間產(chǎn)品 制劑生產(chǎn)工段 待包裝品 包裝工段 成品 6第6頁，共106頁。（二）前處理特殊要求 1、中藥材炮制與粉碎等

3、生產(chǎn)操作必須與其制劑在廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、人物流向及生產(chǎn)操作等方面嚴(yán)格分開。 2、在任何環(huán)節(jié)的炮制過程中，中藥材都不能直接接觸地面。 3、中藥材炮制應(yīng)使用表面整潔、易清洗、消毒、不易產(chǎn)生脫落物的工具及容器。 4、直接入藥的凈藥材的粉碎等生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。 5、毒性藥材的生產(chǎn)操作應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施。 7第7頁，共106頁。 （三）區(qū)域劃分 表1潔 凈 區(qū) 控制區(qū)非潔凈區(qū) 100級 10,000級 100,000級 300,000級 潔凈管理區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)8第8頁，共106頁。 1、注意 直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等以及噴霧干燥的出粉口應(yīng)參照潔凈區(qū)管理； 敞口濃縮

4、應(yīng)有隔間、強排風(fēng)，出膏時應(yīng)有防污染措施； 藥材粉與浸膏混合、干燥、粉碎應(yīng)在潔凈區(qū)操作。9第9頁，共106頁。 2、 前處理后中間產(chǎn)品與制劑生產(chǎn)區(qū)域 的關(guān)系 (全粉) 表2 工序凈 制直接入藥粉碎滅 菌 制 劑 內(nèi) 包 外包物料狀態(tài)凈料藥粉滅 菌藥 粉粒、片、丸、膠囊等中間產(chǎn)品 成品區(qū)域非潔凈區(qū)潔凈區(qū)管理 *潔凈區(qū)管理潔凈區(qū)*潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū)10第10頁，共106頁。 (干膏粉)表3 工序凈制粉碎提取濃縮噴霧干燥或干燥 制 劑內(nèi)包外包物料狀態(tài)凈料粗粉碎料浸膏干膏或干膏粉粒、片、丸、膠囊中間產(chǎn)品成品區(qū)域非潔凈區(qū)非潔凈區(qū)非潔凈區(qū) *非潔凈區(qū)潔凈區(qū)管理*潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū) 11第11頁，共106

5、頁。 (浸膏粉) 表4 工序稱量配料混合干燥粉碎制粒干燥制劑內(nèi)包外包 一步制粒物料狀態(tài)藥粉浸膏大粒干大粒細(xì)粉 顆 粒粒、片、膠囊中間產(chǎn)品成品區(qū)域潔凈區(qū) *潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈區(qū) 潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū)12第12頁，共106頁。（四）潔凈區(qū)管理 1、 適用 （1）劑型非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊中藥制劑； （2）工序直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等。 13第13頁，共106頁。 2、 要求 （1）生產(chǎn)廠房門窗應(yīng)密閉； （2）有良好的通風(fēng)、除塵、（除濕、 排風(fēng)、降溫）等設(shè)施； （3）人員、物料進出的潔凈設(shè)施與 程序； （4）符合潔凈區(qū)工藝衛(wèi)生及生產(chǎn)操 作等 要求。14第14頁，共

6、106頁。 3、 措施 （1）廠房建筑、工藝布局、人物 流向等參照潔凈區(qū)要求；圖2 如： 人流 換鞋 穿潔凈工服 脫外衣 手消毒 緩沖 控制區(qū) 洗手 物流 外清 緩沖 控制區(qū) （2）設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)或直接送風(fēng) （需過濾）； （3）排風(fēng)應(yīng)有防空氣倒灌措施； （4）安裝捕吸塵或除塵等設(shè)施。15第15頁，共106頁。 4、注意： 企業(yè)是否有文件明確規(guī)定各劑型及劑型各工序的生產(chǎn)區(qū)域； 區(qū)域劃分是否符合規(guī)范規(guī)定； 現(xiàn)場檢查是否達(dá)到該區(qū)域要求。16第16頁，共106頁。二、前處理廠房、設(shè)施、設(shè)備 （一）廠房 1、應(yīng)有防止昆蟲和其它動物進入的設(shè)施。 2、非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面應(yīng)平整，易于清潔，不易脫

7、落，無霉跡，對加工生產(chǎn)不造成污染。 3、生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間。 4、洗藥操作間排水通暢，地面不積水。17第17頁，共106頁。（二）設(shè)施1、前加工生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開 中藥材前處理、提取、濃縮等生產(chǎn)操作與其制劑生產(chǎn)至少應(yīng)做到以下幾方面的嚴(yán)格分開： （1） 人員、物料進出生產(chǎn)區(qū) （2） 空氣凈化系統(tǒng)； （3） 操作間,儲存間； （4） 生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)操作。18第18頁，共106頁。 2、中藥材凈制與切制篩、選、洗、潤、切、干燥等 （1）有相應(yīng)的風(fēng)選、篩選場地與設(shè)施； （2）揀選工作臺表面應(yīng)平整、不產(chǎn)生脫落物； （3）產(chǎn)塵操作室應(yīng)安裝捕吸塵或除塵、排風(fēng)等設(shè)施； （4）藥

8、材干燥應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施； （5）有相應(yīng)的凈藥材庫等。19第19頁，共106頁。 3、凈藥材炮炙-蒸、炒、炙、煅等（1）廠房與生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)條件相適應(yīng)； （2）有良好的通風(fēng)、除塵、除煙、除濕、降溫等設(shè)施；（3）有適宜的晾藥設(shè)施及足夠的面積與空間。 20第20頁，共106頁。（三）設(shè)備 1、與中藥材直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)應(yīng)與中藥材不起化學(xué)反映或吸附中藥材； 2、設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)易清洗消毒、耐腐蝕； 3、與中藥材直接接觸的工具、容器及設(shè)備的內(nèi)表面應(yīng)光潔、平整、不易產(chǎn)生脫落物。21第21頁，共106頁。 （四）異地加工（技術(shù)方面要求） 中藥材前處理、提取等異地加工應(yīng)做到： 1、加工單位能受

9、企業(yè)QAS有效管理； 2、執(zhí)行企業(yè)提供的工藝要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 3、加工單位有嚴(yán)格的過程監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)； 4、中間產(chǎn)品包裝符合質(zhì)量要求； 5、運輸中有保證中間產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施； 6、外加工中間產(chǎn)品經(jīng)企業(yè)質(zhì)量檢驗合格后方可使用； 7、有完整的質(zhì)量審計報告及批準(zhǔn)文件； 8、中藥無菌制劑不得委托加工。22第22頁，共106頁。三、生產(chǎn)管理 生產(chǎn)管理可歸納為生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)流程管理、生產(chǎn)過程管理等三個方面。 總要求： 1、確保按現(xiàn)行經(jīng)批準(zhǔn)的文件進行生產(chǎn)； 2、確保生產(chǎn)全過程受控； 3、確保最終產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。23第23頁，共106頁。 生產(chǎn)文件管理 生產(chǎn)流程管理工藝規(guī)程批準(zhǔn)文件 流程圖 標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)準(zhǔn)

10、備文件 物料 現(xiàn)場 偏差管理 崗位操作法 或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)操作投料 操作監(jiān)控批生產(chǎn)記錄作用 形式 管理 生產(chǎn)結(jié)束清場 結(jié)料 流轉(zhuǎn) 記錄 物料平衡 中間庫管理 狀態(tài)標(biāo)志管理 批號管理 防污染、混淆 工藝用水管理 生產(chǎn)管理 生產(chǎn)過程管理圖324第24頁，共106頁。 其它管理 物料 驗證 文件 衛(wèi)生 培訓(xùn) 廠房 設(shè)備 管理 管理 管理 管理 管理 設(shè)施管理25第25頁，共106頁。 （一）生產(chǎn)管理文件 生產(chǎn)文件作用 藥品生產(chǎn)過程中,同時包含了兩種本質(zhì)區(qū)別的傳遞過程,即文件傳遞過程和物料傳遞過程,在傳遞過程中是通過對文件的控制來實現(xiàn)對物料的控制。26第26頁，共106頁。 嚴(yán)格文件管理人員培訓(xùn)上崗

11、及時、準(zhǔn)確填寫認(rèn)真復(fù)核簽名嚴(yán)格審核程序?qū)徟炞C文件指令、標(biāo)準(zhǔn)SOP、合格證等崗位生產(chǎn)記錄過程監(jiān)控記錄批生產(chǎn)記錄批檢驗記錄原、輔、包中間產(chǎn)品成 品控制傳遞 藥品生產(chǎn)傳遞過程 圖4 控 制 文 件 物料27第27頁，共106頁。1、工藝規(guī)程 （1）含義 ： 規(guī)范 85條 “規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和 包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工 說明、注意事項，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件”。 （2）內(nèi)容 ： 品名，劑型，處方、生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)，及儲存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。28第28頁，共106頁。 （3）提示： 藥

12、品的批準(zhǔn)文件-編制工藝規(guī)程的依據(jù) （中藥材前處理必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)炮制；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定的，必須按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制。）藥品批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-工藝規(guī)程-批生產(chǎn)記錄需一一對應(yīng)。29第29頁，共106頁。 規(guī)范的工藝流程圖： 物料_工藝流程的主體,圓形圖示； 工序_物料必經(jīng)的加工步驟,長方形圖示； 物流_工藝流程中物料的流向,箭線圖示；檢測工序管理點，菱形圖示。 (箭線邊)30第30頁，共106頁。例圖1 中藥材炮制工藝流程圖圖5 中藥 材中藥 材凈制切制炮炙干燥粉碎凈料庫輔料檢測檢測檢測31第31頁，共106頁。 例圖2中藥材粉碎工藝流程圖（直接入藥）

13、圖6 中藥 材凈藥 材配料滅菌粉碎過篩混合藥粉庫輔檢測檢測潔凈區(qū)管理32第32頁，共106頁。 例圖3中藥制劑工藝流程圖示例 圖7 凈料 粉碎提取滅菌濃縮配混制粒輔料 總混 整粒輔料33第33頁，共106頁。 檢 測 壓 片檢測包 衣內(nèi) 包內(nèi)包材外 包外包材檢測 待驗庫成品庫300000級34第34頁，共106頁。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系藥品標(biāo)準(zhǔn) 原料標(biāo)準(zhǔn) 輔料標(biāo)準(zhǔn) 中間產(chǎn)品包裝標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品中成藥品生物制品等化學(xué)藥原料中藥材、中藥飲片生物制品原料等藥用輔料食用輔料工藝用水等藥材前處理炮制品制造中間產(chǎn)品包裝半成品包裝裝璜包裝材料包裝規(guī)格國家(地方)藥品標(biāo)準(zhǔn) 國家、行業(yè)、藥品標(biāo)準(zhǔn) 國家、行業(yè)、藥品標(biāo)準(zhǔn) 國家

14、、行業(yè)、藥品標(biāo)準(zhǔn) 國家、行業(yè)、藥品標(biāo)準(zhǔn) 完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)圖835第35頁，共106頁。 中藥材前處理需要制定的有原藥材、輔料和中間產(chǎn)品項目 原藥材 輔料 中間產(chǎn)品內(nèi)容中藥材中藥飲片 炮炙用 凈藥材、炮制品、凈粉等執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)國家標(biāo)準(zhǔn)炮制規(guī)范國家標(biāo)準(zhǔn)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)食用標(biāo)準(zhǔn)（參照法定標(biāo)準(zhǔn)）實施標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表 表536第36頁，共106頁。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完整的含義： 1標(biāo)準(zhǔn)欄目完整-各大類標(biāo)準(zhǔn)延伸到各小欄目； 2標(biāo)準(zhǔn)項目完整-每個標(biāo)準(zhǔn)檢測項目、指標(biāo)要完整； 3標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完整-含取樣、檢驗SOP、判斷、結(jié)論、復(fù)驗、誤差、處理等。37第37頁，共106頁。適用的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)表6 原則指標(biāo)值高于（等于）法定標(biāo)準(zhǔn)指

15、標(biāo)值經(jīng)過驗證或穩(wěn)定性試驗制定 內(nèi)容增加檢測項目提高控制指標(biāo)值 要求全面性適用性內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定：38第38頁，共106頁。 準(zhǔn)確的處方配比量 中藥制劑-中藥制劑標(biāo)示量大部分以 每劑量(每單位)的相當(dāng)于凈藥量來衡量。 凈藥 (凈料、炮制品、凈 粉) * 炮制品- 處方括號內(nèi)炮制品投料； * 凡制法中規(guī)定粉碎的處方量應(yīng)以細(xì)粉計量。39第39頁，共106頁。 適宜的儲存條件 面積和空間-與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng) 潔凈度級別與生產(chǎn)要求相一致生產(chǎn)過程中至少有三個環(huán)節(jié)的儲存間生產(chǎn)前的備料間生產(chǎn)中的暫存間生產(chǎn)后的待驗庫特殊要求物料、中間產(chǎn)品、成品按規(guī)定條件儲存40第40頁，共106頁。 明確的操作要求 工藝參數(shù)定量化、

16、重點操作復(fù)核、過程監(jiān)控全面化 合理的工序收率 收率指標(biāo)與限度范圍、計算公式單位換算、物料平衡與超差處理等。41第41頁，共106頁。（4）要求： * 工藝規(guī)程數(shù)量應(yīng)能能滿足企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)要求 ; * 編制依據(jù)應(yīng)符合法定藥品標(biāo)準(zhǔn)要求； * 工藝規(guī)程內(nèi)容應(yīng)完整，提出的參數(shù)與指標(biāo)等應(yīng)確切，參數(shù)應(yīng)經(jīng)驗證確認(rèn)； * 工藝規(guī)程格式及參照文件應(yīng)合理； * 工藝規(guī)程應(yīng)完整，內(nèi)容上包括制劑的三大工段，格式上包括工藝規(guī)程崗位操作法批生產(chǎn)記錄。 42第42頁，共106頁。2、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 （1） 含義：規(guī)范附則 85條 “經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法”。 （2）內(nèi)容：規(guī)范62條 崗位操作法：生

17、產(chǎn)操作方法和要點， 重點操作的復(fù)核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，安全和勞動保護，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。43第43頁，共106頁。 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。（3）提示： 數(shù)量-產(chǎn)品品種數(shù)崗位數(shù)； 方式 -獨立SOP，與批生產(chǎn)錄結(jié)合； 格式-“通則”與“專屬”結(jié)合。44第44頁，共106頁。 格式關(guān)系 圖9 崗位操作法或崗位SOP 單元的、共性 該崗位的具 規(guī)范第 內(nèi)容的SOP 體操作規(guī)程 六十二條內(nèi)容 生產(chǎn)前檢查SOP 該崗位的 某產(chǎn)品在該崗位清潔、清場SOP

18、共性部分 的專屬性內(nèi)容地漏清洗SOP等 所有產(chǎn)品在該 崗位的操作規(guī)程 45第45頁，共106頁。（4）要求：通俗易懂，指令明確，便于執(zhí)行，易于操作 ； 總則與細(xì)則的關(guān)系， （工藝規(guī)程 深化、細(xì)化、補充 SOP ） 人員素質(zhì)決定 SOP 內(nèi)容的繁簡； 結(jié)合企業(yè)實際，可操作性強，5W 1H 內(nèi)容清晰、明了。 46第46頁，共106頁。參考示例： 示例1酒黃芩崗位操作法 1、 該崗位的共性部分：滾筒式炒藥機使用、清洗SOP，常規(guī)加黃酒量，拌悶SOP，炒藥氣壓/溫度、炒藥時間、晾藥、過篩要求等。 2、 酒黃芩專屬性內(nèi)容： a、 批量 50Kg10鍋1批47第47頁，共106頁。 b 、操作 表7 項

19、目 單 位工藝規(guī)定 備 注黃酒量 Kg/鍋 5拌悶時間 小時 1裝量 Kg/鍋 50炒藥溫度/氣壓/ Mpa110130 /炒藥時間 分鐘 20涼藥時間 小時 4篩藥篩網(wǎng)號 二號篩其它48第48頁，共106頁。 C、物料平衡 收率=酒黃芩量/黃芩飲片量100%d、質(zhì)量 （酒黃芩內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)） 表8 項 目 單位指標(biāo)要求 檢查方法備注 性 狀 水 分 % 8藥屑、雜質(zhì) % 1生片、糊片 % 2 其 它e、其它49第49頁，共106頁。3、批生產(chǎn)記錄 （1） 含義 規(guī)范附則85條 “一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況”。 前處理的批生產(chǎn)記錄

20、含義： 一個批次藥材加工炮制（一般為凈制、切制、炮炙三部分）的全部記錄，提供該批藥材的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。50第50頁，共106頁。 （2）內(nèi)容 規(guī)范62條 “產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。 （3）批生產(chǎn)記錄作用 * 批產(chǎn)品質(zhì)量審計主要文件； * 追溯質(zhì)量問題的信息來源； * 質(zhì)量回顧性評價提供數(shù)據(jù)。 （4）流轉(zhuǎn)程序 復(fù)制-下達(dá)-分發(fā)-執(zhí)行-復(fù)核簽字-車間審簽-生產(chǎn)審簽-質(zhì)量審簽-產(chǎn)品放行-入庫或下傳-歸檔保存-定期處理51第51頁，共106頁。 （5） 形式 * 空白記錄

21、與SOP分開； * 記錄上有部分控制參數(shù)； * SOP與記錄合一。 （6）審核 含義：產(chǎn)品質(zhì)量新概念提出，一個合格的藥品必須同時符合兩個條件 52第52頁，共106頁。 要求 中藥材加工后的凈藥材、中藥飲片、藥材粉、（浸膏、干膏、提取物）等中間產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄，都應(yīng)經(jīng)審核后，由質(zhì)量管理部門簽發(fā)“合格證”或“放行證”方可入庫或直接流入下工序。 審核內(nèi)容 * 生產(chǎn)前檢查； * 配料、稱量的復(fù)核、記錄； * 各生產(chǎn)工序檢查記錄； * 清潔、清場記錄； * 工序收率或消耗； * 物料、中間產(chǎn)品檢驗結(jié)果； * 偏差處理及其它。 53第53頁，共106頁。 物料傳遞的主要審核依據(jù) 表9 審核依據(jù) 證 書

22、檢驗報告書或 簽發(fā) 許可證 檢查報告書 （使用、傳遞、放行） 現(xiàn)場（過程） 合格證監(jiān)控記錄 （檢驗批件數(shù)）54第54頁，共106頁。 （7） 要求 如 批生產(chǎn)記錄的設(shè)計原則應(yīng)保證能反映藥品生產(chǎn)全過程的全部作業(yè)活動，要求能反映出： * 生產(chǎn)是否按工序依次進行； * 各工序是否嚴(yán)格按SOP操作；記錄填寫是否符合要求； * 各工藝參數(shù)是否控制在要求范圍內(nèi)； * 物流傳遞是否有合格證； * 批生產(chǎn)記錄是否具有質(zhì)量的可追蹤性。55第55頁，共106頁。4、生產(chǎn)管理文件的變更控制 以批生產(chǎn)記錄與崗位操作法對照在執(zhí)行中不得任意更改，如更改時，應(yīng)執(zhí)行企業(yè)規(guī)定的“變更控制程序”； 變更應(yīng)有申請， 變更理由應(yīng)充分

23、，變更數(shù)據(jù)應(yīng)確切； 變更后的文件應(yīng)經(jīng)文件主管部門批準(zhǔn)，并有正式的批準(zhǔn)文件； 涉及相關(guān)文件的有關(guān)內(nèi)容應(yīng)同時變更。 56第56頁，共106頁。（二）生產(chǎn)流程管理1、生產(chǎn)準(zhǔn)備(生產(chǎn)前) 生產(chǎn)前準(zhǔn)備主要檢查以下三項工作： 1 文件 批生產(chǎn)指令、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、崗位SOP、清潔 規(guī)程、設(shè)備操作SOP以及所需的各種記錄、單卡、標(biāo)志等。 2 物料 本批生產(chǎn)所用物料品名、種類、數(shù)量、合格證等。 57第57頁，共106頁。 3現(xiàn)場 生產(chǎn)現(xiàn)場清潔、衛(wèi)生、設(shè)備完好、容器具齊備、計量器具符合要求，并有清潔、合格標(biāo)志。 4記錄 檢查后應(yīng)留記錄，并有人復(fù)核簽名。 58第58頁，共106頁。 SOP 示例 2 表10企業(yè)名稱 _

24、 發(fā)行號_編號標(biāo)題：生產(chǎn)前檢查 SOP共 頁文件依據(jù)新修變原文件號起草人日期審核人日期批準(zhǔn)人日期發(fā)布部門復(fù)制份數(shù)執(zhí)行日期59第59頁，共106頁。 目 的：建立生產(chǎn)操作前檢查SOP，以符合 GMP要求。范 圍： 車間各生產(chǎn)崗位。責(zé)任者：各生產(chǎn)崗位負(fù)責(zé)人、崗位操作人員、 質(zhì)量管理人員、車間管理人員。內(nèi) 容：生產(chǎn)前應(yīng)對本崗位生產(chǎn)所需文件、物料以及 生產(chǎn)現(xiàn)場進行全面檢查。程 序 ： (1) 文件 批生產(chǎn)指令明確藥材炮制名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)周期、加工日期等。 產(chǎn)品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（文件號）、工藝規(guī)程、崗位操作法或崗位SOP（文件號）60第60頁，共106頁。 生產(chǎn)地點（工序或崗位號）環(huán)境要求及執(zhí)行

25、清潔規(guī)程（文件號） 使用設(shè)備(編號)及執(zhí)行設(shè)備SOP(文件號)。 使用設(shè)備、容器具清潔規(guī)程（文件號）。 清場SOP（文件號），操作衛(wèi)生要求（文件 號）。 所需崗位生產(chǎn)記錄，清潔、清場記錄，限額領(lǐng) 料單，操作運行狀態(tài)標(biāo)志，中間產(chǎn)品標(biāo)志 卡，交接單等空白表格。 其它有關(guān)文件（2）物料 所用物料與批生產(chǎn)指令相符； 核對領(lǐng)（送）料單內(nèi)容，如物料名稱、代號、進廠編號、生產(chǎn)批號，并附有合格證或檢驗報告書（檢驗報告書編號、結(jié)論）； 61第61頁，共106頁。 檢查物料外包裝完好、清潔，并稱量核對。 （3）現(xiàn)場 生產(chǎn)場所清潔、衛(wèi)生，符合該區(qū)衛(wèi)生要求， 有清潔（清場）記錄或合格證； 需用的設(shè)備、設(shè)施完好，有合格

26、標(biāo)志； 容器具符合清潔要求、有清潔合格標(biāo)志； 計量器具測試范圍符合生產(chǎn)要求、并有 “檢定合格證”，對生產(chǎn)用的測試 儀器、儀表按要求進行必要的調(diào)試。 （4）記錄 操作人員檢查后填寫檢查記錄簽名；質(zhì)量管理人員復(fù)核后簽發(fā)“生產(chǎn)許可證”或由崗位負(fù)責(zé)人復(fù)核后，記錄、簽名； * 檢查記錄（生產(chǎn)許可證）納入批記錄。62第62頁，共106頁。 示例 3干燥崗位生產(chǎn)記錄 表11 產(chǎn)品名稱生產(chǎn)批號規(guī)格生產(chǎn)日期生產(chǎn)前檢查下達(dá)批生產(chǎn)指令文號下達(dá)日期執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)文號：物料：現(xiàn)場：檢查人設(shè)備、崗位SOP品種清潔、清場合格標(biāo)志清潔、清場SOP數(shù)量設(shè)備、器具清潔完好復(fù)核人各種記錄表格合格證計量器具符合要求其它有關(guān)文件號包裝完好其

27、它日期生產(chǎn)操作記錄：63第63頁，共106頁。 2、生產(chǎn)操作（生產(chǎn)中）1 稱量配料 保證100%投料； 包括炮炙的輔料加入量，凈藥材的混合粉碎，凈藥材提取的備料等。 稱量人核對稱量前物料、并稱量，復(fù)核人核對稱量后物料；分別填寫記錄，并簽名； 毒、麻、精、貴等必須監(jiān)控稱量或備料。64第64頁，共106頁。 2生產(chǎn)操作 生產(chǎn)崗位操作人員的兩項基本職責(zé)：* 嚴(yán)格按指令和SOP操作，有偏差及時報告處理。 * 及時、準(zhǔn)確的填寫批生產(chǎn)記錄。 重點是防污染、混淆、差錯。 做好崗位生產(chǎn)中的自檢和互檢工作。 按規(guī)定對工序、質(zhì)量控制點進行監(jiān)督和檢查。65第65頁，共106頁。 3 包裝操作 場地應(yīng)有防止污染和混淆

28、的設(shè)施； 人員潔凈區(qū)包裝應(yīng)嚴(yán)格控制人員數(shù)量； 裝箱藥品零頭只限兩個批號為一個合箱，箱外顯示全部批號，并記錄； 成品及時進待驗庫待驗。 批包裝記錄可單獨設(shè)立，也可納入批生產(chǎn)記錄。 注意記清楚標(biāo)簽的領(lǐng)用數(shù)、使用數(shù)、殘損數(shù)、剩余數(shù)，以及殘損標(biāo)簽和剩余標(biāo)簽的處理和去向記錄。66第66頁，共106頁。 批包裝記錄內(nèi)容：規(guī)范72條 （1）待包裝產(chǎn)品的名稱、批號、規(guī)格； （2）印有批號的標(biāo)簽和使用說明書以及產(chǎn)品合格證； （3）待包裝產(chǎn)品和包裝材料的領(lǐng)取數(shù)量及發(fā)放人、領(lǐng)用人、核對人簽名； （4）已包裝產(chǎn)品的數(shù)量； （5）前次包裝操作的清場記錄（副本）及本次包裝清場記錄（正本）； （6）本次包裝操作完成后的檢驗

29、核對結(jié)果、核對人簽名； （7）生產(chǎn)操作負(fù)責(zé)人簽名。67第67頁，共106頁。 4過程監(jiān)控 表12 文件經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)行文件生產(chǎn)符合指令內(nèi)容物料生產(chǎn)中傳遞合格的中間產(chǎn)品工序收率（物料平衡）、消耗定額符合工藝規(guī)定工序生產(chǎn)工藝條件-工藝查證-記錄中間產(chǎn)品質(zhì)量-質(zhì)量監(jiān)督檢驗， 專檢、互檢、自檢工藝衛(wèi)生廠房、設(shè)備、物料、人員、生產(chǎn)操作、工作服等清潔記錄、清潔狀態(tài)標(biāo)志、現(xiàn)場清潔衛(wèi)生等68第68頁，共106頁。3、生產(chǎn)結(jié)束（生產(chǎn)后)1 清潔、清場 清場時間每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后。 清場內(nèi)容生產(chǎn)場地、設(shè)備、容器具、物料、狀態(tài)標(biāo)志等。 清場記錄 -內(nèi)容：工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目、結(jié)果、清場人及

30、復(fù)查人簽名。 清場要求-SOP、人員、復(fù)查、再生產(chǎn)時間等。69第69頁，共106頁。 2 結(jié)料、退料 批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，結(jié)算物料使用情 況。 余料經(jīng)質(zhì)量人員核對后，包封、標(biāo)志、 退庫、記錄。 物料結(jié)算發(fā)生偏差時，執(zhí)行偏差處理 程序。 70第70頁，共106頁。 3中間產(chǎn)品流轉(zhuǎn) 中間產(chǎn)品 儲存間 掛待驗標(biāo)志 填請驗單 取樣 貼取樣證 檢驗 檢驗報告書 合格標(biāo)志（或不合格標(biāo)志） 流轉(zhuǎn)（或入凈料庫）或處理。71第71頁，共106頁。4記錄整理整理批生產(chǎn)記錄： 車間管理人員按工藝流程依次整理各崗位生產(chǎn)記錄，封面、簽名； 車間負(fù)責(zé)人審核、簽名； 生產(chǎn)、技術(shù)部門審核、簽名； 質(zhì)量檢驗部門審核、簽名； 質(zhì)量

31、管理部門負(fù)責(zé)人終審，并簽發(fā)放行單。72第72頁，共106頁。（三）生產(chǎn)過程管理1、狀態(tài)標(biāo)志管理（1）分類：種類分-運行、衛(wèi)生、質(zhì)量、 性能、 流向等； 對象分- 操作間、設(shè)備、容器、 物 料、 產(chǎn)品、介質(zhì)等。（2） 應(yīng)用： 文字內(nèi)容、色標(biāo)、符號等；（3） 管理： 統(tǒng)一規(guī)定、領(lǐng)用發(fā)記錄等。 73第73頁，共106頁。 （4）要求 企業(yè)有“狀態(tài)標(biāo)志管理規(guī)程”文件。 規(guī)程中明確規(guī)定了各類狀態(tài)標(biāo)志對象、內(nèi)容、 色標(biāo)、文字、符號等內(nèi)容，并在文件后附樣張。 規(guī)程中明確規(guī)定了狀態(tài)標(biāo)志的“全過程管理程序”，由生產(chǎn)管理部門統(tǒng)一規(guī)定，各主管部門分別管理，包括印制、登記、領(lǐng)用、簽發(fā)、歸檔、處理等內(nèi)容。 狀態(tài)標(biāo)志管理

32、應(yīng)分別能滿足以下內(nèi)容： 操作間、設(shè)備、管道、容器具、物料等74第74頁，共106頁。 如設(shè)備： 每臺設(shè)備無論處于何種狀態(tài)，如使用、檢修、清洗、待用、擱置等，都應(yīng)有符合該狀態(tài)的標(biāo)志，并設(shè)在設(shè)備的明顯位置。 設(shè)備銘牌， 企業(yè)設(shè)備管理牌，設(shè)備情況狀態(tài)標(biāo)志牌，（完好、良好等） 設(shè)備衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志牌，（待清潔、已清潔、清潔合格）或 設(shè)備檢修狀態(tài)標(biāo)志牌， 設(shè)備生產(chǎn)運行狀態(tài)標(biāo)志牌，（品名、批號、數(shù)量、生產(chǎn)日期、操作人等） 設(shè)備停用或格置時的狀態(tài)標(biāo)志牌。 75第75頁，共106頁。 物料： * 物料狀態(tài)標(biāo)志的名稱應(yīng)確切，確實是該物料（中間產(chǎn)品）格置時的狀態(tài)。 * 物料狀態(tài)標(biāo)志的內(nèi)容完整 * 容器和數(shù)量應(yīng)顯示批量

33、總數(shù)和本容器數(shù) * 物料質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)在醒目位置76第76頁，共106頁。2、批號管理 （1）分批原則 在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量,并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批. 中藥制劑批的劃分原則: 固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如采用分次混合，經(jīng)驗證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 77第77頁，共106頁。 液體制劑、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌裝（封）前經(jīng)同一臺混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 中藥材前處理的批號以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)一定數(shù)量的相對均質(zhì)的中間產(chǎn)品為一批。 企業(yè)應(yīng)有“批號SMP”分

34、批應(yīng)合理，應(yīng)能通過批號追蹤生產(chǎn)全過程和生產(chǎn)歷史。78第78頁，共106頁。 （2）要求： 1、企業(yè)應(yīng)有“藥品批號管理規(guī)程”。規(guī)程中對藥品批次劃分應(yīng)符合規(guī)范的分批原則。 2、企業(yè)生產(chǎn)藥品批號編制規(guī)定應(yīng)合理。應(yīng)能通過批號追蹤和審查該批藥品的生產(chǎn)全過程和生產(chǎn)歷史。 3、中藥口服固體制劑如是分次總混定為一批時，應(yīng)經(jīng)驗證確認(rèn)。同時檢查工藝驗證項目文件，其結(jié)果的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性應(yīng)可靠。 4、現(xiàn)場檢查產(chǎn)品不同劑型的總混設(shè)備，其容量應(yīng)能滿足批量要求。 5、亞批、返工批、混合批等規(guī)定應(yīng)符合要求。并能確保批量內(nèi)藥品質(zhì)量的均一性。79第79頁，共106頁。 工序 指令顯示 配料單上顯示 原藥材入庫進廠編號 藥材加工炮

35、制炮制批號 藥材粉碎 粉碎批號 制劑包裝生產(chǎn)制劑包裝批號（3）批號連接方法 圖1080第80頁，共106頁。3、不合格品管理 （1） 生產(chǎn)過程中不合格品來自-挑選時正常剔除，過程監(jiān)控中部分不合格品，質(zhì)量問題造成的整批不合格品； （2） 嚴(yán)格執(zhí)行不合格物料不投入生產(chǎn)，不合格中間產(chǎn)品不流入下工序不合格成品不入庫；（3） 不合格品管理程序-標(biāo)志隔離報告查明原因處理申請批準(zhǔn)監(jiān)督處理記錄及防止再發(fā)生措施。81第81頁，共106頁。 4、偏差處理 （1） 偏差范圍收率超限，工藝條件變化， 設(shè)備異常，質(zhì)量偏差，物料問題及生產(chǎn)中一切異常情況。 （2） 處理原則確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，安全有效。（

36、3） 處理程序偏差通知單 調(diào)查分析 處理措施 審核批準(zhǔn) 實施糾偏 監(jiān)督、 記錄、簽字。82第82頁，共106頁。 5、防污染和混淆（1） 防粉塵擴散 設(shè)備密封性能好，有密封蓋或密封罩； 發(fā)塵設(shè)備局部圍擋或安裝捕吸塵裝置，并采用局部排風(fēng)(排風(fēng)系統(tǒng)要有防倒灌措施)； 安裝除塵系統(tǒng)，粉塵氣流經(jīng)過濾后排出或，循環(huán)使用。 83第83頁，共106頁。 （2） 生產(chǎn)場地 不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行。 企業(yè)應(yīng)有文件明確規(guī)定，不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時進行。 制劑生產(chǎn)應(yīng)能做到單機單間，一室內(nèi)有多臺設(shè)備的，不能同時生產(chǎn)不同產(chǎn)品。 粉碎生產(chǎn)最好能做到單機單間，如果

37、一室內(nèi)有多臺設(shè)備的，應(yīng)分時、分班生產(chǎn)。 藥材的揀選、洗滌、浸潤、切制、干燥、等應(yīng)分時分室操作，或有有效措施防止交叉污染和混淆。 84第84頁，共106頁。 有數(shù)條包裝線同時包裝時，應(yīng)采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施。 企業(yè)應(yīng)有文件明確規(guī)定，有數(shù)條包裝線同時包裝時有隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施。 袋裝顆粒劑、鋁塑泡罩包裝素片等產(chǎn)塵操作，批號、品種不同時，應(yīng)分室進行，以防止污染和混淆。 不產(chǎn)塵操作的外包裝，有數(shù)條包裝線同時包裝時，應(yīng)有隔離設(shè)施能防止藥品的混淆。 批生產(chǎn)指令中應(yīng)明確規(guī)定采用何種措施。 85第85頁，共106頁。（3）中藥材操作 前處理生產(chǎn)過程中，中藥材不能直接接觸地面 企

38、業(yè)生產(chǎn)管理文件中是否明確規(guī)定了中藥材不得直接接觸地面。 生產(chǎn)現(xiàn)場任何操作都不允許出現(xiàn)中藥材直接接觸地面的情況。 前處理中藥材的加工環(huán)境與設(shè)施，應(yīng)能滿足生產(chǎn)要求。86第86頁，共106頁。 生產(chǎn) 經(jīng)批準(zhǔn)的定點飲片生產(chǎn)企業(yè)，并應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定； 人員 應(yīng)具有相關(guān)專業(yè)知識和技能，并具有經(jīng)驗鑒別能力； 儲存 應(yīng)設(shè)專庫或?qū)９?，外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志； 設(shè)備 專用設(shè)備及生產(chǎn)線； 衛(wèi)生 按規(guī)定著裝防護。工作服應(yīng)分別洗滌、整理，并避免交叉污染； 生產(chǎn)管理 生產(chǎn)操作應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施； 質(zhì)量 對炮制全過程進行有效監(jiān)控。 （4）毒性藥材生產(chǎn)操作87第87頁，共106頁。 生產(chǎn)管理 a、 企業(yè)應(yīng)有毒性

39、藥材生產(chǎn)操作防止污染的特殊措施管理規(guī)定。 b、 生產(chǎn)關(guān)鍵工序應(yīng)經(jīng)驗證，確認(rèn)其防止污染措施的有效性。 c、 生產(chǎn)毒性藥材應(yīng)有專屬性的清洗規(guī)程。 d、 依據(jù)企業(yè)生產(chǎn)品種配置相應(yīng)的專用生產(chǎn)場地、設(shè)備或生產(chǎn)線。 e、 有獨立的空氣處理系統(tǒng)或獨立的排風(fēng)系統(tǒng)。排出氣體應(yīng)經(jīng)過濾、集塵，不直接排向大氣。 f、 有含毒廢氣、廢水、廢棄包裝物處理設(shè)施。 g、 對生產(chǎn)毒性藥材的場地、設(shè)備、容器具及包裝物等應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志。88第88頁，共106頁。 （5）中藥材洗滌與浸潤 揀選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動水，用過的水不得用于洗滌其它藥材。 洗滌及切制后的藥材和炮制品不得露天干燥。 有流動水洗滌藥材的設(shè)施，烘干設(shè)施應(yīng)能滿

40、足產(chǎn)量要求，切制品、炮制品與烘干設(shè)施應(yīng)配套。 生產(chǎn)管理文件及“炮制規(guī)范通則” 有明確規(guī)定，批生產(chǎn)記錄，應(yīng)記錄藥材干燥條件的溫度、時間、數(shù)量等。89第89頁，共106頁。 中藥材使用前要求 中藥材使用前須按規(guī)定進行揀選、整理、剪選、炮制、洗滌等加工，需要浸潤的中藥材是否做到藥透水盡。 a、企業(yè)“炮制規(guī)范通則” 對生產(chǎn)產(chǎn)品處方中的中藥材，都規(guī)定了加工炮制方法。 b、對不同中藥材規(guī)定了不同的浸潤工藝，浸潤操作條件應(yīng)能做到藥透水盡。 c、明確規(guī)定了生產(chǎn)中藥制劑的中藥材必須先經(jīng)篩、揀、選、洗等凈化處理后再浸潤。 d、采用真空加溫、加壓或冷壓浸潤方法的工藝條件應(yīng)經(jīng)工藝驗證確認(rèn)。工藝驗證項目文件應(yīng)符合要求。

41、90第90頁，共106頁。 （6）中藥材或藥粉滅菌 中藥材、中間產(chǎn)品、成品的滅菌方法是否以不改變質(zhì)量為原則。 企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程中應(yīng)明確規(guī)定采用的滅菌方法。 無論采用何種滅菌方法，應(yīng)經(jīng)工藝驗證確認(rèn)，驗證文件內(nèi)容應(yīng)完整，滅菌方法可靠，指標(biāo)合理，結(jié)論可信，中藥材、中間產(chǎn)品質(zhì)量沒有受到影響。 經(jīng)驗證確立的工藝參數(shù)應(yīng)明確。 滅菌設(shè)施及操作環(huán)境，應(yīng)符合規(guī)范及生產(chǎn)工藝規(guī)程要求。 批生產(chǎn)記錄，能反映滅菌操作符合崗位SOP規(guī)定。 批檢驗記錄，能反映滅菌結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。91第91頁，共106頁。 滅菌應(yīng)注意： 蒸氣滅菌： * 不同品種的滅菌條件不同 。 氣壓、溫度、時間，干燥溫度、時間，每鍋裝量，（干燥

42、后的粉碎、過篩等）；* 易揮發(fā)成分的中藥材應(yīng)采用適宜方法滅菌，確保療效成分不受損失。 CO60滅菌： * 被滅菌的中藥材、中間產(chǎn)品、應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定； * 根據(jù)不同的微生物數(shù)量，規(guī)定了不同的照射劑量、時間、距離、數(shù)量等。92第92頁，共106頁。 6、緩沖設(shè)施，人物流向 人、物流不穿越操作間或貯存間； 人、物各自有合理的凈化設(shè)施與程序； 物流符合工藝流程，且做到短捷、方便，不交叉，無往返。93第93頁，共106頁。 （1） 人員凈化兩種情況（30萬級） 緩沖在二更后 圖11人(更鞋)脫 外 衣洗手穿潔服手消毒緩沖室潔凈室潔凈空氣 10次/h 12次/h 15次/h排走氣流余壓閥(潔凈梯度)準(zhǔn)潔凈區(qū)潔凈區(qū)94第94頁，共106頁。 圖12 緩沖在二更前 人(更鞋)脫外衣洗手 緩沖室穿潔服手消毒潔凈室排走氣流準(zhǔn)潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈空氣10次/h12次/h15次/h95第95頁，共10