胃黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用課件(PPT 89頁(yè))

1、胃黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用現(xiàn)狀青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)消化內(nèi)科孫方利第1頁(yè)，共89頁(yè)。胃黏膜保護(hù)劑的概念與分類胃黏膜保護(hù)劑的作用原理胃黏膜保護(hù)劑的臨床應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑的優(yōu)點(diǎn)與不足第2頁(yè)，共89頁(yè)。概念與分類胃黏膜保護(hù)劑:指對(duì)天然胃黏膜保護(hù)屏障有加強(qiáng)作用和修復(fù)作用的一組藥物應(yīng)用廣泛、用量大、不可缺。第3頁(yè)，共89頁(yè)。、硫糖鋁類（sucralfate)：片劑混懸液；、前列腺素類:米索前列醇（misoprostol) 為代表；、促進(jìn)PG合成、抗氧自由基：瑞巴派特（膜固思達(dá)）等;、鉍劑：麗珠得樂(lè)、德諾等；、萜衍生物：替普瑞酮（施胃舒）；、麥滋林；、鋁碳酸鎂；、其它：生長(zhǎng)因子、生胃酮等。第4頁(yè)，共89頁(yè)。 作用原理

2、正常胃之所以能戰(zhàn)勝各種侵襲因子（不同的食物、理化因素、情緒、應(yīng)激、微生物等）是因?yàn)槲葛つび泻芎玫谋Ｗo(hù)屏障，有一系列的防御和修復(fù)功能。第5頁(yè)，共89頁(yè)。黏液碳酸氫鹽屏障 黏液：由胃黏膜表面上皮細(xì)胞、賁門腺、幽門腺、泌酸腺頸黏液細(xì)胞共同分泌；成分有蛋白質(zhì)、糖蛋白、粘多糖、血型物質(zhì)等；具有粘滯和形成凝膠的特性，在黏膜表面形成500微米厚的保護(hù)層；具有潤(rùn)滑作用，減少機(jī)械性損傷，并與胃黏膜細(xì)胞分泌的碳酸氫鹽構(gòu)成黏液碳酸氫鹽屏障第一道防線，有效防止胃酸和胃蛋白酶等對(duì)胃粘膜的損傷。第6頁(yè)，共89頁(yè)。增強(qiáng)黏液碳酸氫鹽屏障的藥物硫糖鋁、米索前列醇、膠體鉍等。作用：促進(jìn)黏液分泌或增加糖蛋白/粘蛋白的合成或在胃黏膜

3、上形成保護(hù)層，以增強(qiáng)和及時(shí)修復(fù)黏液屏障。第7頁(yè)，共89頁(yè)。黏膜屏障粘膜屏障：胃黏膜上皮細(xì)胞之間的緊密連接，能抵抗氫離子的逆向擴(kuò)散并防止鈉離子向胃腔快速轉(zhuǎn)移，以保持膜內(nèi)外一定的離子梯度。破壞因素：藥物、膽汁反流、乙醇、感染、鐵劑、氯化鉀等。胃黏膜上皮細(xì)胞代謝旺盛，46天即可更新一次，從而保障其結(jié)構(gòu)和功能完整第二道防線。第8頁(yè)，共89頁(yè)。保護(hù)胃黏膜屏障的藥物鋁碳酸鎂：中和胃酸、吸附膽鹽。米索前列醇、麥滋林、生胃酮等：促進(jìn)上皮細(xì)胞增生。第9頁(yè)，共89頁(yè)。胃黏膜血流第三道防線包括體液、血液、神經(jīng)遞質(zhì)、粘膜的微循環(huán)。胃黏膜血流豐富，占全胃70，應(yīng)激時(shí)胃體粘膜血流可正常的30，因此應(yīng)激性潰瘍發(fā)生在胃體部。

4、胃竇、胃角的胃黏膜血流量低，潰瘍好發(fā)。肝硬化、心衰時(shí)胃黏膜微循環(huán)障礙，可導(dǎo)致粘膜損傷甚至出血。第10頁(yè)，共89頁(yè)。 一些胃黏膜保護(hù)劑如米索前列醇、替普瑞酮、表皮生長(zhǎng)因子等可通過(guò)增加胃黏膜血流來(lái)保護(hù)胃黏膜，增強(qiáng)胃黏膜的第三道防線。第11頁(yè)，共89頁(yè)。胃黏膜保護(hù)劑臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：可用于各種胃黏膜損傷， 主藥或輔藥，主 用于：急性應(yīng)激抗H. Pylori胃炎、胃潰瘍膽汁反流FD長(zhǎng)期用激素、NSAIDs外科術(shù)后吻合口潰瘍機(jī)械性損傷：如洗胃、誤食異物后、鼻胃管吸引等。第12頁(yè)，共89頁(yè)。應(yīng)激見(jiàn)于休克、大手術(shù)、大面積燒傷、顱內(nèi)病變、顱腦外傷、精神心理因素等。確切機(jī)制尚不十分清楚，目前認(rèn)為與胃黏膜缺血、缺氧

5、，氫離子反滲，胃粘液分泌減少，PG分泌不足等有關(guān)。第13頁(yè)，共89頁(yè)。董秀云等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較鉍劑和硫糖鋁在應(yīng)激性胃黏膜損傷中的作用，均有效，后者更佳（P0.05）另一項(xiàng)研究比較在應(yīng)激情況下應(yīng)用H2RA、硫糖鋁及PPI 療效，以PPI最佳，而硫糖鋁無(wú)明顯吸收，副作用小。第14頁(yè)，共89頁(yè)。殺滅Hp對(duì)保護(hù)胃黏膜至關(guān)重要，鉍劑三聯(lián)、四聯(lián)根除Hp可達(dá)80以上。在胃內(nèi)，鉍與枸櫞酸之間的鍵斷裂,鉍與糖蛋白形成不溶性沉淀物,覆蓋于損傷黏膜表面；鉍還可進(jìn)入菌體使之死亡。第15頁(yè)，共89頁(yè)。潰瘍病的治療除了抗Hp、抑酸外，胃黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用也需深入研究。常用于抗?jié)兊奈葛つけＷo(hù)劑有膠體次枸櫞酸鉍、硫糖鋁和米索前列

6、醇，前二者除可阻止胃酸/胃蛋白酶的侵襲外，尚可促進(jìn)前列腺素和表皮生長(zhǎng)因子分泌。應(yīng)用4-8周，潰瘍愈合率與H2RA類似。第16頁(yè)，共89頁(yè)。 米索前列醇：通過(guò)抑制cAMP而降低組胺、胃泌素引起的胃酸分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)緊張、阿司匹林、膽酸、乙醇和沸水引起的胃黏膜損傷均有保護(hù)作用，能增強(qiáng)黏液/碳酸氫鹽屏障、增加粘膜血流和細(xì)胞修復(fù)。臨床中對(duì)胃潰瘍效果較好，也是目前防治NSAIDs引起的胃黏膜損傷的較好藥物。由于生理作用廣泛，故副作用也多，主要有腹瀉、頭暈、惡心、子宮收縮等。又因其半衰期短（0.5小時(shí)），用藥量大，費(fèi)用高，所以臨床使用受限。第17頁(yè)，共89頁(yè)。膽汁反流為胃黏膜損傷的獨(dú)立因素，而鋁碳酸鎂

7、有良好的吸附膽鹽的作用。因此膽汁反流性胃炎、食管炎可作為首選藥。鋁碳酸鎂作用原理不是簡(jiǎn)單地堿化胃液，而是藥物的多種成分協(xié)同使胃內(nèi)pH達(dá)35最適范圍，使其可與胃蛋白酶、膽酸可逆結(jié)合，迅速止痛；并能促進(jìn)PG釋放，增加粘膜血流。副作用發(fā)生率很低，主要有惡心、腹瀉。第18頁(yè)，共89頁(yè)。FD常見(jiàn)，胃黏膜保護(hù)劑也經(jīng)常使用。一項(xiàng)鋁碳酸鎂治療FD的多中心研究，硫糖鋁做對(duì)照，劑量都是1000mg，tid。服藥4周后燒心、疼痛、腹脹等改善，總有效率鋁碳酸鎂91.2%,硫糖鋁71.4%，（P3 18h/d反流性食管炎PH4 18h/d根除幽門螺桿菌PH5 18h/d上消化道出血PH6 20h/d 消化性潰瘍愈合：1

8、. 低酸環(huán)境第30頁(yè)，共89頁(yè)。 消化性潰瘍愈合： 2. EGF促進(jìn)愈合帶上皮修復(fù) EGF(表皮生長(zhǎng)因子)：?jiǎn)捂湺嚯模c組織修復(fù)密切相關(guān) EGF與潰瘍區(qū)域EGF受體結(jié)合，顯著促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)，包括：早期修復(fù): EGF促進(jìn)潰瘍周邊愈合帶上皮細(xì)胞移行覆蓋潰瘍, 發(fā)生于損傷后數(shù)分鐘晚期修復(fù): EGF強(qiáng)烈促進(jìn)愈合帶上皮細(xì)胞分裂,分化,增殖，新合成細(xì)胞遷移至肉芽組織覆蓋潰瘍底部，完成再上皮化(re-epithelization )。同時(shí)，某些低分化的細(xì)胞進(jìn)入肉芽組織形成小管，最終轉(zhuǎn)化為腺體，與胃腔相通1 Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (S

9、uppl 208):9-132 李兆申,許國(guó)銘等.胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床第31頁(yè)，共89頁(yè)。 消化性潰瘍愈合： 3. bFGF促進(jìn)新生血管生成肉芽組織內(nèi)含有大量成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等， 內(nèi)皮細(xì)胞能形成微血管，對(duì)保證足夠血供，促進(jìn) 潰瘍愈合至關(guān)重要。 bFGF (basic fibroblast growth factor ,成 纖維生長(zhǎng)因子)：顯著促進(jìn)肉芽組織內(nèi)新生血管 的生成(angiogenesis)。Ref:Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13第32頁(yè)，共89頁(yè)。目前消化性潰瘍的愈合率

10、很高復(fù)發(fā)問(wèn)題仍未完全解決潰瘍愈合率（48周）潰瘍復(fù)發(fā)率（1年內(nèi)）H2受體拮抗劑80140-802PPI90140-802 PPI + Hp根除901273 消化性潰瘍的復(fù)發(fā)往往仍在原來(lái)部位41.李兆申,許國(guó)銘等.胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，P72.Szabo S, et al. J Physiol Paris,2000,94(2):77-813.Coghlan JE, et al. Lancet ,1987, 2: 11094.李益農(nóng)等。中華內(nèi)科雜志，1995，34（4）：2746第33頁(yè)，共89頁(yè)。消化性潰瘍認(rèn)識(shí)的第3次飛躍Quality of Ulcer Healing1990年夏威夷國(guó)際

11、消化病大會(huì)美國(guó)加利福尼亞大學(xué) Tarnawski教授首先提出：“Quality Of Ulcer Healing， QOUH ”潰瘍愈合質(zhì)量的概念Dr. Andrzej S. TarnawskiChief of Gastroenterology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, Calif.; Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine, University of California, Irvine. 第3

12、4頁(yè)，共89頁(yè)。潰瘍常規(guī)治療后，雖然在內(nèi)鏡檢查下愈合，但卻往往存在組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的顯著異常：表現(xiàn)為粘膜層變薄，大量無(wú)功能的結(jié)締組織充填，腺體減少，胃腺擴(kuò)張、排列紊亂。對(duì)攻擊因子的防御能力低下，易復(fù)發(fā)。1“潰瘍愈合質(zhì)量”的概念：潰瘍的愈合不僅需要大體上的愈合，還要恢復(fù)其正常的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和功能。2QOUH是影響復(fù)發(fā)的病理學(xué)基礎(chǔ)1. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1990,12(suppl 1):S139-472. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1991,13(suppl 1):S42-7第

13、35頁(yè)，共89頁(yè)。Poor QOUHGood QOUH普通內(nèi)鏡Ordinary Endoscopy紅色疤痕紅色疤痕無(wú)區(qū)別色素內(nèi)鏡Dye-contrast Endoscopy結(jié)節(jié)型平坦型可鑒別超聲內(nèi)鏡Endoscopic Ultrasonography粘膜肌層深部有低回聲區(qū)粘膜肌層深部無(wú)低回聲區(qū)病理組織學(xué)Histology 顯著異常：疤痕薄，腺體少， 結(jié)構(gòu)紊亂，大量結(jié)締組織充填接近正常：疤痕厚，粘膜腺體結(jié)構(gòu)佳，結(jié)締組織少?gòu)?fù)發(fā)復(fù)發(fā)率高復(fù)發(fā)率低Poor QOUH vs Good QOUH Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2

14、):109-14第36頁(yè)，共89頁(yè)。Poor QOUH vs Good QOUH： 普通內(nèi)鏡無(wú)區(qū)別患者1（高愈合質(zhì)量）普通內(nèi)鏡：愈合期潰瘍，紅色疤痕患者2（低愈合質(zhì)量）普通內(nèi)鏡：愈合期潰瘍，紅色疤痕Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14第37頁(yè)，共89頁(yè)。Poor QOUH vs Good QOUH： 色素內(nèi)鏡可鑒別患者1（高愈合質(zhì)量）色素內(nèi)鏡：平坦型患者1（低愈合質(zhì)量）色素內(nèi)鏡：結(jié)節(jié)型Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):10

15、9-14第38頁(yè)，共89頁(yè)。Poor QOUH vs Good QOUH： 普通內(nèi)鏡無(wú)區(qū)別，色素內(nèi)鏡可鑒別第39頁(yè)，共89頁(yè)。Poor QOUH vs Good QOUH： 超聲內(nèi)鏡可鑒別患者1（高愈合質(zhì)量）超聲內(nèi)鏡：粘膜肌層深部無(wú)低回聲區(qū)患者2（低愈合質(zhì)量）超聲內(nèi)鏡：粘膜肌層深部有低回聲區(qū)Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14第40頁(yè)，共89頁(yè)。Poor QOUH vs Good QOUH： 病理組織學(xué)檢測(cè)低愈合質(zhì)量：潰瘍疤痕薄，粘膜腺體少且結(jié)構(gòu)紊亂，腺體間大量結(jié)締組織高愈合質(zhì)量：潰瘍疤痕厚，粘膜腺體結(jié)

16、構(gòu)佳，腺體間結(jié)締組織少Tarnawski A,et al.Gut 1994, 35:895-904第41頁(yè)，共89頁(yè)。Szabo等研究：潰瘍自發(fā)性愈合或西咪替丁治療血管生成差，新生血管的密度比周圍正常組織少23倍，影響其愈合質(zhì)量。J Physiol Paris,2000,94:77-81 Gastroenterology,1994,106:1106-1111Tovey等研究：西咪替丁或硫糖鋁治療球部潰瘍愈合率無(wú)顯著性差異，但光鏡及電鏡發(fā)現(xiàn)西咪替丁組再生粘膜組織學(xué)成熟度較硫糖鋁差，提示西咪替丁愈合質(zhì)量低于硫糖鋁。 Gut,1989,30:586 中華內(nèi)科雜志,1995,34(4):274-6 單

17、用H2受體拮抗劑治療QOUH低胃粘膜保護(hù)劑提高QOUH第42頁(yè)，共89頁(yè)。Pan等研究，法莫替丁、西咪替丁或鉍劑治療球部潰瘍，疤痕高質(zhì)量愈合的比率分別為29.2%,28,6%和60.0%, 且鉍劑組潰瘍復(fù)發(fā)率顯著低于H2受體拮抗劑。Gastroenterology,1991,101:1187H2受體拮抗劑與粘膜保護(hù)劑聯(lián)合治療，再生粘膜的組織學(xué)好于H2受體拮抗劑單用， 且復(fù)發(fā)率更低。提示聯(lián)合用藥可提高QOUH, 減少?gòu)?fù)發(fā)。Gastroenterologia Japonica,1993,28(suppl 5):158-62 單用H2受體拮抗劑治療QOUH低加用胃粘膜保護(hù)劑提高QOUH第43頁(yè)，共8

18、9頁(yè)。單用PPI治療QOUH低胃粘膜保護(hù)劑提高QOUHTarnawski等研究：奧美拉唑治療實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍，組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)顯示，愈合帶形成不佳，粘膜厚度比硫糖鋁組減少約43，腺體擴(kuò)張明顯，結(jié)締組織顯著增加60,提示愈合質(zhì)量低。而硫糖鋁組各項(xiàng)指標(biāo)的恢復(fù)顯著優(yōu)于奧美拉唑。Scand J Gastroenterol 1995,210 suppl:9-14Tsukamoto等研究: 蘭索拉唑治療胃潰瘍患者，超聲內(nèi)鏡顯示潰瘍愈合質(zhì)量低。 J Clin Gastroenterol , 1995;20 Suppl 2:S40-3第44頁(yè)，共89頁(yè)。單用PPI治療QOUH低胃粘膜保護(hù)劑提高QOUHTarnaw

19、ski等研究：奧美拉唑治療大鼠胃潰瘍，能比安慰劑顯著加速潰瘍愈合時(shí)間（Time of Ulcer Healing，TOUH), 但顯微鏡顯示潰瘍愈合質(zhì)量低,而達(dá)喜組潰瘍愈合質(zhì)量顯著增高。Gut 1994,35:896-904第45頁(yè)，共89頁(yè)。小結(jié) 潰瘍愈合存在QOUH的問(wèn)題,不同藥物治療潰瘍愈合質(zhì)量存在差異.雖然目前抑酸及根除Hp治療潰瘍愈合率較高,但潰瘍愈合質(zhì)量并不高,臨床表現(xiàn)為較高的復(fù)發(fā)率,而胃黏膜保護(hù)劑的使用則可以改善潰瘍愈合質(zhì)量,減少?gòu)?fù)發(fā),值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證和推廣.第46頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜 Talcid鋁碳酸鎂咀嚼片治療與酸及膽汁相關(guān)性疾病的首選第47頁(yè)，共89頁(yè)?？顾釀┌l(fā)展史 分代

20、 代表藥物 作用機(jī)制 副作用第一代小蘇打/碳酸鈣單純中和胃酸過(guò)度抑酸/酸反跳全身性副作用第二代氫氧化鋁等中和胃酸粘膜保護(hù)鋁中毒便秘等第三代鋁碳酸鎂等中和胃酸，pH3-5結(jié)合膽酸粘膜保護(hù)稀便/大便次數(shù) 增多第48頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片作為新一代抗酸劑的優(yōu)勢(shì)達(dá)喜的化學(xué)成分鋁碳酸鎂 第49頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)層狀網(wǎng)絡(luò)晶格結(jié)構(gòu)達(dá)喜咀嚼片的分子結(jié)構(gòu)第50頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片的藥理作用 調(diào)節(jié)胃酸 結(jié)合膽汁酸 抑制蛋白酶活性 結(jié)合幽門螺桿菌(H. pylori)產(chǎn)生的毒素 全面的胃粘膜保護(hù) 鋁碳酸鎂是一個(gè)局部作用的藥物，不會(huì)被吸收進(jìn)入血循環(huán)，故鋁碳酸鎂不存在藥代動(dòng)力學(xué)的問(wèn)題第51頁(yè)，共89

21、頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片對(duì)胃酸的調(diào)節(jié)達(dá)喜調(diào)節(jié)pH值至3-5pH=5時(shí)， 達(dá)喜反應(yīng)中止pH3時(shí)，達(dá)喜重新開(kāi)始反應(yīng)pH混合單純胃酸王雯，許國(guó)銘，李兆申等 2000第62頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片結(jié)合膽汁酸選擇性結(jié)合對(duì)非極性毒性膽酸結(jié)合能力強(qiáng)對(duì)極性低毒性膽酸結(jié)合能力弱可逆性結(jié)合 酸性環(huán)境結(jié)合能力強(qiáng) 堿性環(huán)境結(jié)合能力弱不影響膽酸的正常代謝第63頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片對(duì)GERD癥狀影響* 1999年煙臺(tái)會(huì)議分級(jí)法達(dá)喜多中心臨床協(xié)作組 2000-2001年癥狀積分第64頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片和奧美拉唑減少膽汁反流的總時(shí)間%*二者無(wú)顯著性差異24小時(shí)膽汁監(jiān)測(cè)，膽紅素吸收值0.14代表膽汁反流*治療前治療后第65頁(yè)，

22、共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片內(nèi)鏡療效*達(dá)喜多中心臨床協(xié)作組 2000-2001%第66頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜選擇性、可逆性結(jié)合膽汁酸達(dá)喜有效抵御膽汁反流對(duì)食管和胃粘膜的損傷達(dá)喜是目前治療膽汁相關(guān)性疾病的良好藥物小結(jié)第67頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片與雷尼替丁促進(jìn)胃潰瘍愈合的比較%患者雷尼替丁鋁碳酸鎂第68頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片與雷尼替丁緩解日間胃部疼痛VAS*鋁碳酸鎂雷尼替丁天第69頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片與奧美拉唑促進(jìn)潰瘍愈合進(jìn)程潰瘍直徑潰瘍直徑鋁碳酸鎂奧美拉唑安慰劑*p0.02第70頁(yè)，共89頁(yè)。瘢痕粘膜中細(xì)胞的含量比值：上皮細(xì)胞/結(jié)締組織比值：上皮細(xì)胞/腺體體積鋁碳酸鎂奧美拉唑安慰劑*p0.005第71頁(yè)，共89頁(yè)。達(dá)喜咀嚼片促進(jìn)粘膜損傷后血管的生成波形纖維蛋白 纖維粘連蛋白 層粘連蛋白 安慰劑50.381 64達(dá)喜 253 332 300.2粘膜損傷后細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)*Andrzej T, et al