新版GMP的主要變化與對策 XXXX08-1

1、新版GMP的主要變化與對策 （1）2010.8 北京賽科 1主要內(nèi)容第一部分：新GMP修訂的背景與過程第二部分：新版GMP與98版之間的主要變化第三部分：新版GMP實施的對策2第一部分：新GMP修訂的背景與過程3從“欣弗”事件給我們的啟示？藥品生產(chǎn)的目標是什么？藥品風(fēng)險意識有什么風(fēng)險?從哪兒來? 對什么有影響?嚴重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對? 藥品生產(chǎn)風(fēng)險控制技術(shù)是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)過程控制QC檢驗4什么是GMP？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。是在生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法

2、來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。5現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點原料、輔料品種多，消耗大；采用機械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備；藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格；生產(chǎn)管理法制化。6實施GMP的目的保證藥品質(zhì)量防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產(chǎn)生。污染、混淆和人為差錯7GMP認證過程中遇到的問題？工藝實現(xiàn)不了工藝參數(shù)不合理生產(chǎn)與工藝要求不匹配缺乏有效的工藝控制裝置生產(chǎn)操作設(shè)備與工藝要求有差異生產(chǎn)效率低生產(chǎn)能力不平衡勞動強度大清潔與滅菌缺乏SIP和CIP清潔方法沒有深入研究檢驗方法與質(zhì)量標準檢驗方法的專屬性、檢出限、定量限、線性、檢測范圍、穩(wěn)定性、通用性、粗放度、方法驗

3、證過程控制項目、范圍8GMP認證過程中遇到的問題？工程設(shè)備、設(shè)施需求不明確盲目設(shè)計遺留問題文件/資料缺乏遺失系統(tǒng)性差9質(zhì)量的進步質(zhì)量控制：檢查/檢驗質(zhì)量保證：預(yù)防質(zhì)量管理：設(shè)計、開發(fā)、執(zhí)行質(zhì)量體系：全面的質(zhì)量管理10質(zhì)量管理與GMP的發(fā)展歷史質(zhì)量的進步質(zhì)量控制：檢查與檢驗質(zhì)量保證：預(yù)防質(zhì)量管理：設(shè)計、開發(fā)、執(zhí)行質(zhì)量體系：全面GMPICH Q8 藥物開發(fā)ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理ICH Q10制藥質(zhì)量體系11目前我們在哪里？建立區(qū)域性的GMPs 1970s制訂ISO9000標準 1980sFDA21實踐計劃 2002sICH質(zhì)量遠景（Q8、Q9、Q10） 2003sFDA質(zhì)量體系指南 2006s

4、ICHQ10藥品管理體系 2008?12GMP修訂的準備2005年國內(nèi)外GMP標準對比調(diào)研回顧了我國實施GMP的情況詳細闡述了世界主要國家和國際組織的GMP現(xiàn)狀與特點對我國GMP修訂的指導(dǎo)思想、參照標準、GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議 13GMP修訂的過程2009年5月調(diào)研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見稿14GMP修訂的指導(dǎo)思想在科學(xué)性上反映當代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗；在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依；在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控；在

5、系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密；在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益。15GMP修訂的原則原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴謹，原則二：責(zé)權(quán)分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語言平實易懂，原則五：注重科學(xué)性，原則六：強調(diào)指導(dǎo)性。 16新版GMP框架GMP基本要求無菌藥品原料藥生物制品血液制品中藥制劑放射性藥品醫(yī)用氣體中藥飲片確認和驗證計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣參數(shù)放行藥用輔料17新版GMP的主要特點 強調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性 ；強調(diào)系統(tǒng)性和流程性強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求強調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)驗證要求貫穿各個章節(jié)強調(diào)風(fēng)險控制是各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標各章節(jié)的

6、原則制定18192021與98版之間的變化22符合要求有效運行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識正確的能力正確的態(tài)度正確的方法23第二部分：新版GMP與98版之間的主要變化24第二章 質(zhì)量管理第一節(jié) 原則第二節(jié) 質(zhì)量保證第三節(jié) 質(zhì)量控制第四節(jié) 風(fēng)險管理25新增章節(jié)作為GMP編寫總的框架和綱領(lǐng)，闡述質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制的關(guān)系提出質(zhì)量風(fēng)險管理的管理理念26第一節(jié)：原則第八條 企業(yè)應(yīng)建立并實施符合質(zhì)量管理體系要求的質(zhì)量目標，將藥品注冊中有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品適用于預(yù)定的用途，符合注冊批準或規(guī)定要求和質(zhì)量標

7、準。 第九條 企業(yè)高層管理人員應(yīng)確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標，各部門不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。 第十條 企業(yè)應(yīng)配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供必要的條件。 27第二節(jié)：質(zhì)量保證第十一條 質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，應(yīng)以完整的文件形式明確規(guī)定，并監(jiān)控其有效性。第十二條 質(zhì)量保證應(yīng)確保符合下列要求：1. 藥品的設(shè)計與研發(fā)應(yīng)考慮本規(guī)范的要求；2. 明確規(guī)定生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動，保證本規(guī)范的實施；3. 明確管理職責(zé)；4. 保證生產(chǎn)以及采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；5. 確保中間產(chǎn)品所需的控制以及其它中間

8、控制得到實施；6. 確保驗證的實施；7. 嚴格按各種書面規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復(fù)核；8. 只有經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準，每批產(chǎn)品符合注冊批準以及藥品生產(chǎn)、控制和放行的其它法規(guī)要求后，方可發(fā)運銷售。產(chǎn)品放行審核包括對相關(guān)生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對偏差的評估；9. 有適當?shù)拇胧┍ＷC貯存、發(fā)運和隨后的各種處理過程中，藥品質(zhì)量在有效期內(nèi)不受影響；10. 制定自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。28第十三條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：1. 明確規(guī)定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合標準的產(chǎn)品；2. 關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；3. 已配備所需的資源，至少包括：（

9、1） 具有適當?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員；（2） 足夠的廠房和空間；（3） 適用的設(shè)備和維修保障；（4） 正確的原輔料、包裝材料和標簽；（5） 批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；（6） 適當?shù)馁A運條件。4. 使用清晰準確的文字，制定相關(guān)設(shè)施的操作規(guī)程；5. 操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能按操作規(guī)程正確操作；6. 生產(chǎn)全過程有儀器或手工的記錄，工藝規(guī)程和操作規(guī)程所要求的所有步驟均已完成，產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量符合預(yù)期要求，重大偏差經(jīng)過調(diào)查并有完整記錄；7. 能夠追溯批產(chǎn)品歷史的完整批記錄和發(fā)運記錄，應(yīng)妥善保存、便于查閱；8. 盡可能降低藥品發(fā)運的質(zhì)量風(fēng)險；9. 建立藥品召回系統(tǒng)，可召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；10. 審查

10、藥品的投訴，調(diào)查導(dǎo)致質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止再次發(fā)生類似的質(zhì)量缺陷。 29第十四條 質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要及相關(guān)的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求后，方可使用或發(fā)運。 第十五條 質(zhì)量控制的基本要求：1. 應(yīng)配備適當?shù)脑O(shè)施、儀器、設(shè)備和經(jīng)過培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動；2. 應(yīng)有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以符合本規(guī)范的要求；3. 由經(jīng)授權(quán)的人員按規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；4. 檢驗

11、方法應(yīng)經(jīng)過驗證或確認；5. 應(yīng)有儀器或手工記錄，表明所需的取樣、檢查、檢驗均已完成，偏差應(yīng)有完整的記錄并經(jīng)過調(diào)查；6. 物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標準進行檢查和檢驗，并有記錄；7. 物料和最終包裝的成品應(yīng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)與最終包裝相同。 30第四節(jié)：風(fēng)險管理第十六條 質(zhì)量風(fēng)險管理是對整個產(chǎn)品生命周期進行質(zhì)量風(fēng)險的識別、評估、控制、溝通、回顧的系統(tǒng)過程，運用時可采用前瞻或回顧的方式。 第十七條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，并將質(zhì)量風(fēng)險與保護患者的最終目標相關(guān)聯(lián)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 第十八條 質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)

12、與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)，確定相應(yīng)的方法、措施、形式和文件。 31第三章 機構(gòu)與人員第一節(jié) 原則第二節(jié) 關(guān)鍵人員第三節(jié) 培訓(xùn)第四節(jié) 人員衛(wèi)生32主要變化：人員與機構(gòu)設(shè)置關(guān)鍵人員：企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人（產(chǎn)品放行責(zé)任人）企業(yè)負責(zé)人的職責(zé)生產(chǎn)、質(zhì)量負責(zé)人的職責(zé)獨立職責(zé)共同質(zhì)量職責(zé)33第二十三條 關(guān)鍵人員至少應(yīng)包括企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。關(guān)鍵人員應(yīng)為企業(yè)的全職人員。 質(zhì)量管理負責(zé)人和生產(chǎn)管理負責(zé)人不得互相兼任。質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。第二十四條 企業(yè)負責(zé)人 企業(yè)負責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人。為確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥

13、品，企業(yè)負責(zé)人應(yīng)負責(zé)提供必要的資源配置，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，不得干擾和妨礙質(zhì)量管理部門獨立履行其職責(zé)。34第二十五條 生產(chǎn)管理負責(zé)人1.資質(zhì)生產(chǎn)管理負責(zé)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)的實踐經(jīng)驗和至少一年的藥品生產(chǎn)管理工作經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。2. 生產(chǎn)管理負責(zé)人應(yīng)履行的主要職責(zé)：（1）確保藥品按工藝規(guī)程和操作規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量；（2）確保嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程和生產(chǎn)操作相關(guān)的各種操作規(guī)程；（3）確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門；（4）確保廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)，以保持其良好

14、的運行狀態(tài)；（5）確保完成各種必要的驗證工作；（6）確保生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。 35第二十六條 質(zhì)量管理負責(zé)人1.資質(zhì)質(zhì)量管理負責(zé)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗和至少一年的藥品質(zhì)量管理工作經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。2. 質(zhì)量管理負責(zé)人應(yīng)履行的主要職責(zé)：（1）確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合注冊批準的要求和質(zhì)量標準；（2）確保完成和監(jiān)督批記錄的放行審核；（3）確保完成所有必要的檢驗；（4）批準質(zhì)量標準、取樣方法、檢驗方法和其它質(zhì)量

15、管理規(guī)程；（5）審核和批準所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；（6）確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；（7）批準并監(jiān)督委托檢驗；（8）監(jiān)督廠房和設(shè)備的維護情況，以保持其良好的運行狀態(tài)；（9）確保完成各種必要的驗證工作，審核和批準驗證方案和報告；（10）確保完成自檢；（11）批準和評估物料的供應(yīng)商；（12）確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時正確的處理；（13）確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；（14）確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；（15）確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。 36第二十七條 生產(chǎn)管理負

16、責(zé)人和質(zhì)量管理負責(zé)人通常有下列共同的質(zhì)量職責(zé)：（1）審核和批準操作規(guī)程和文件；（2）審核和批準產(chǎn)品的工藝規(guī)程；（3）監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況；（4）確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認、儀表校準在有效期內(nèi)；（5）確保完成生產(chǎn)工藝驗證；（6）確保企業(yè)所有相關(guān)人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容；（7）批準并監(jiān)督委托生產(chǎn)；（8）確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件；（9）保存記錄；（10）監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況；（11）為監(jiān)控某些影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素而進行檢查、調(diào)查和取樣。 37第二十八條 質(zhì)量受權(quán)人1.資質(zhì)質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科的學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），至少具有五

17、年藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。2. 質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)，方能獨立履行其職責(zé)。3.主要職責(zé)：（1）必須保證每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準；（2）在任何情況下，質(zhì)量受權(quán)人必須在產(chǎn)品放行前對上述第(1)款的要求作出書面承諾，并納入批記錄。應(yīng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人的獨立性，企業(yè)負責(zé)人和其他人員不得干擾質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責(zé)。38第三十五條 企業(yè)應(yīng)采取適當措施，避免傳染病或體表有傷口的人員從事直接接觸藥品或?qū)λ幤焚|(zhì)量有不利影響的生產(chǎn)。 第三十六條 應(yīng)限制參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)

18、的人員進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)；不可避免時，應(yīng)事先就個人衛(wèi)生、更衣等要求進行指導(dǎo)。 39第四章 廠房與設(shè)施第一節(jié) 原則第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)第三節(jié) 倉儲區(qū)第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)40修訂的目的及思路GMP的基本要求：確保不同劑型和產(chǎn)品生產(chǎn)操作適應(yīng)性所必須注意的幾個方面：選址設(shè)計建造改造維護41本章修訂的目的及思路廠房的布局和設(shè)計應(yīng):最小化錯誤風(fēng)險易于有效清潔易于保養(yǎng)維護 避免交叉污染和灰塵堆積 避免對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生副作用人流、物流、工藝流程確保符合邏輯42本章的修訂的目的及思路強調(diào)：設(shè)計、建造、維護保養(yǎng)、特定區(qū)域除無菌藥品外，其他產(chǎn)品的廠房設(shè)施基本不需要進行改造；生產(chǎn)區(qū)共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估 非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工

19、序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置43本章的修訂的目的及思路強調(diào)：根據(jù)風(fēng)險來確定微生物如何監(jiān)控。倉儲區(qū)溫濕度監(jiān)測位置應(yīng)通過溫濕度分局確認來確定。無菌制劑生產(chǎn)參照“無菌藥品”附錄中潔凈區(qū)的要求設(shè)置 44主要變化：廠房與設(shè)施增加廠房與設(shè)施的總的原則防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則的變化潔凈等級的變化，采用ISO 14644標準沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級直接的壓差為10Pa撲塵裝置硬性規(guī)定

20、的取消45主要變化項目第一節(jié) 原則第三十七條 廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護第四十條 應(yīng)對廠房進行適當維護，應(yīng)確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。 第四十三條 應(yīng)采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。第四十四條 應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。46主要變化項目第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)第四十五條 1）應(yīng)綜合考慮藥品的特性和預(yù)定用途等因素，確定共用廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的可行性。第四十五條 5）非

21、藥用產(chǎn)品不得在藥品生產(chǎn)廠房內(nèi)生產(chǎn)。第四十七條 應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。47主要變化項目第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當?shù)膲翰钐荻龋苑乐刮廴竞徒徊嫖廴??？诜后w和固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準要求和特性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。 48主要變化項

22、目第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對負壓，應(yīng)采取專門的措施防止塵埃擴散、避免交叉污染并便于清潔。49主要變化項目第三節(jié) 倉儲區(qū)第五十九條 高活性的物料或產(chǎn)品應(yīng)儲存在安全的區(qū)域。第六十條 接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應(yīng)能保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和裝備應(yīng)能確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。第六十二條 通常應(yīng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)能防止污染或交叉污染。50主要變化

23、項目第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)第六十三條 質(zhì)量控制實驗室、中藥標本室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開，生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應(yīng)彼此分開。第六十四條實驗室的設(shè)計應(yīng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品存放以及記錄的保存。第六十六條 處理生物或放射性樣品等特殊物品的實驗室應(yīng)符合符合國家的有關(guān)要求。51第五章 設(shè)備第一節(jié) 原則第二節(jié) 設(shè)計與安裝第三節(jié) 維護與維修第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標志第五節(jié) 校準第六節(jié) 制藥用水52修訂的目的及思路強調(diào)：設(shè)備設(shè)計、選型、安裝要求，設(shè)計確認作為確認內(nèi)容之一； 設(shè)備的清潔，防止污染與交叉污染的一個重要手段,強調(diào)

24、清潔方法的有效性和可重現(xiàn)性狀態(tài)標識（清潔、未清潔、內(nèi)容物），目的是控制污染；通過風(fēng)險分析確定生產(chǎn)和檢驗用的關(guān)鍵儀器、關(guān)鍵儀表，這些儀器和儀表應(yīng)進行校準；53修訂的目的及思路強調(diào)：強調(diào)標準量值的傳遞與溯源 自動電子設(shè)備功能檢查的重要性，確保功能正常 制藥用水65改成70的原因 原水水質(zhì)定期監(jiān)測，根據(jù)水源和風(fēng)險確定監(jiān)測指標 工藝用水的監(jiān)測項目，強調(diào)微生物限度的警戒限、糾偏限 54主要變化：設(shè)備強化了設(shè)備的清洗和存放要求強化了計量校驗的管理校準的概念提出失效、失準的計量儀表的控制制藥用水的設(shè)計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求注射水貯存方式的變化水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析55主要變化項目第一節(jié)

25、 原則第七十二條 應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。第七十三條 應(yīng)保存設(shè)備采購、安裝、確認和驗證、維修和維護、使用、清潔的文件和記錄。56主要變化項目第二節(jié) 設(shè)計與安裝第七十六條選擇適當?shù)那逑?、清潔設(shè)備，以避免這類設(shè)備成為污染源。第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。與藥品直接接觸的潤滑劑應(yīng)盡可能使用食用級。第七十八條生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應(yīng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。 57主要變化項目第三節(jié) 維護與維修第八十條應(yīng)制訂設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護和維修應(yīng)有相應(yīng)的記錄。第八十一條經(jīng)改

26、造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進行重新確認或驗證，符合要求后方可用于生產(chǎn)。 58主要變化項目第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標識 第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在確認的參數(shù)范圍內(nèi)使用。 第八十四條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)在清潔、干燥的條件下存放。 第八十五條用于藥品生產(chǎn)或檢驗用的主要或關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維修和維護情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。59主要變化項目第五節(jié) 校準第九十條 應(yīng)按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄。應(yīng)特別注意校準的量程范圍涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。第九十二條 超出校準合

27、格標準的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器不得使用。 第九十三條 如在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。60主要變化項目第六節(jié) 制藥用水第九十九條 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。第一百條 應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。61設(shè)施設(shè)計實施方法分析62GMP廠房的特點以微粒和微生物為環(huán)境控制對象對進入潔凈廠房的空氣、人、物應(yīng)

28、有凈化和消毒設(shè)施廠房設(shè)施應(yīng)具備耐腐蝕、防霉、防濕、便于清洗應(yīng)具備快速排出粉塵、有毒有害物質(zhì)措施應(yīng)具備降低人為差錯的措施63以微粒和微生物為環(huán)境控制對象微?？刂频牡燃堿、B、C、D級產(chǎn)品類型決定微生物控制存在范圍廣生產(chǎn)速度快生存能力強64對進入潔凈廠房的空氣、人、物應(yīng)有凈化和消毒設(shè)施場址選擇總圖布置空氣凈化措施人員凈化措施物料凈化措施656667廠房物流與結(jié)構(gòu)設(shè)計按照工藝流程和潔凈等級合理布局人流、物流遵循潔凈等級由低向高方向，不同等級之間應(yīng)設(shè)置 緩沖區(qū)域廠房易大跨度設(shè)計框架結(jié)構(gòu)設(shè)計容易影響設(shè)備排放686970717273廠房設(shè)施應(yīng)具備耐腐蝕、防霉、防濕、便于清洗材料的基本要求發(fā)塵性/耐磨性/耐水性/耐腐蝕性/防霉性/防靜電/耐濕性/光滑性/施工/經(jīng)濟性材料使用的地點吊頂墻面地面74757677防蟲、防鼠措施滅菌燈粘鼠板外窗密封外門密