優(yōu)化治療在核苷類藥物抗乙肝病毒合理用藥中的具體應(yīng)用

1、優(yōu)化治療在核苷類藥物抗乙肝病毒合理用藥中的具體應(yīng)用抗生素優(yōu)化：20世紀(jì)60年代開始，從優(yōu)化經(jīng)濟(jì)學(xué)到90年代的基于PKPD的達(dá)到最佳的治療效果和最低的耐藥的優(yōu)化治療優(yōu)化抗生素治療；耐藥時(shí)代抗菌治療的必然選擇，何禮賢，臨床醫(yī)藥雜志,2009胰島素類似物的優(yōu)化：降低胰島素分子大小促進(jìn)吸收；維持24血糖正常時(shí)間，腫瘤優(yōu)化：治療模式的優(yōu)化術(shù)前化療手術(shù)根治術(shù)后化療（放療，內(nèi)分泌治療）生物治療個(gè)體化治療優(yōu)化治療目的是為了找到適合個(gè)體治療的方案胰島素類似物；臨床優(yōu)化血糖控制的更多選擇，彭永德，國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，2005優(yōu)化治療在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療

2、優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療Roadmap流程不充分病毒學(xué)應(yīng)答2,000 IU/ml 104 copies/mL治療開始完全病毒學(xué)應(yīng)答 PCR陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答 60-2,000 IU/ml 300-104 copies/mL治療24周: 療效早期預(yù)測(cè)評(píng)估治療12周: 評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答2010 慢性乙型肝炎防治指南優(yōu)化治療的起源中國(guó)指南優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療什么是優(yōu)化治療“優(yōu)化治療策略是指根據(jù)患者基線的特點(diǎn)，如ALT水平、病毒載量等選擇適當(dāng)?shù)乃幬?，并通過(guò)在治療過(guò)程中對(duì)患者應(yīng)答的監(jiān)測(cè)，對(duì)早期病毒學(xué)應(yīng)答欠佳者及時(shí)調(diào)整治療方

3、案，以達(dá)到更佳的長(zhǎng)期療效”核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略;臨床肝膽病雜志，2011，7(4):340-342理想應(yīng)答 103 copy/ml HBeAg陽(yáng)性患者ALT2ULN和HBV DNA103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)HBeAg陰性患者HBV DNA40，或肝臟顯示有活動(dòng)性炎癥者，應(yīng)隨訪，必要時(shí)給予抗病毒治療治療適應(yīng)癥中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟,2011,16:2-16患者優(yōu)選優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選 方案優(yōu)化19922008 and beyond IFN alfaADV LdTLAM“The

4、 New Era”O(jiān)ral therapy199820022005ETVPegIFN alfa-2aTDFClevudine*Combination Rx?2006抗HBV藥物的發(fā)展*not FDA approved for the treatment of HBV Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008Approved for HBVUnlabelledInvestigationalInterferon alfa-2bLamivudineAdefovirEntecavirPeginterferon alfa-2aTelbivudineTenofovir D

5、FPhase IIIEmtricitabine/tenofovir combination*Phase IIIClevudinePhase IIPradefovirValtorcitabineAmdoxovirANA 380RacivirHBeAg+初治患者治療1年結(jié)果HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBV DNA檢測(cè)不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellin et al. N E

6、ngl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBV DNA檢測(cè)不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92

7、%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med

8、. 2008HBeAg-初治患者治療1年結(jié)果1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney

9、, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無(wú)法

10、完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無(wú)法獲得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年 107 拷貝/m l ，另一組HBV DNA 107 拷貝/m l：1年后 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率66.7%HBV DNA107 拷貝/m l：1年后 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率23.0%結(jié)論：阿德福韋酯的療效與治療時(shí)病毒載量有一定關(guān)系, 即治療時(shí)病毒載量較低, HBV DNA 的陰轉(zhuǎn)率較高, 療效較好阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010初始藥物選擇

11、各國(guó)指南一致推薦初治患者，首選強(qiáng)效低耐藥的 ETV 與TDF中國(guó)的特殊國(guó)情（經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡）： 低病毒載量的患者（105 cps/mL）：可選用ADVADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略 耐藥及應(yīng)答不佳處理 維持療效時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略 耐藥及應(yīng)答不佳處理 維持療效時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化Gallego A, Sheldon J, Garcia-Samaniego J, et al. Evaluationof initial virological response to adefovir and development ofadefovir-resistant

12、 mutations in patients with chronic hepatitisBJ. J Viral Hepat, 2008, 15(5):392-398.ADV治療：病毒療效的早期預(yù)測(cè)？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測(cè)用阿德福韋酯治療的患者在24周時(shí)獲得HBVDNA檢測(cè)不到(12 IU/ml) 的患者，在年時(shí)77%的患者可獲得HBV DNA下降4 log10 IU/ml，如果在24周時(shí)沒(méi)有獲得HBV DNA檢測(cè)不到的患者，只有5%的患者HBV DNA下降4 log10 IU/ml。研究結(jié)果：病毒療效的早期預(yù)測(cè)Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Inc

13、idence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.ADV治療:耐藥的早期預(yù)測(cè)？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測(cè)Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2

14、mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.研究?jī)?nèi)容：ADV三年的耐藥觀察治療48周時(shí)的HBVDNA水平 6 log拷貝/ml的患者有67%耐藥。Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mer

15、gence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.144周結(jié)果：研究結(jié)果：耐藥的早期預(yù)測(cè)24周療效情況可預(yù)測(cè)1年的療效48周療效情況可預(yù)測(cè)3年的耐藥應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測(cè)研究結(jié)論：ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV的效果？ADV的優(yōu)化策略治療路線圖患者103例，對(duì)ADV應(yīng)答不佳治療方案：轉(zhuǎn)換為ETV時(shí)間：

16、12個(gè)月觀察內(nèi)容：病毒學(xué)及肝功能指標(biāo)實(shí)驗(yàn)背景研究結(jié)果：HBV DNA 變化ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個(gè)月后：HBV DNA降到檢測(cè)下限68%的患者病毒學(xué)得到完全抑制ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個(gè)月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢復(fù)到正常研究結(jié)果：ALT變化研究結(jié)論：ADV應(yīng)答不佳的轉(zhuǎn)換為ETV后 ，病毒學(xué)可降到檢測(cè)下限且肝功能恢復(fù)快。ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV截止2012-3-19各醫(yī)院入組情況評(píng)價(jià)核苷或核苷酸類藥物抗病毒治療應(yīng)答不佳的慢乙肝經(jīng)治患者：比較ETV1mg、ADV10mg與ETV1mg+ADV10mg治療的療效與耐藥性。 廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)

17、院，國(guó)內(nèi)16家醫(yī)院參加，隨機(jī)雙盲對(duì)照ADV應(yīng)答不佳加用ETV優(yōu)化時(shí)機(jī)Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-134112周評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答24早期療效預(yù)測(cè)ADV的優(yōu)化策略HBV DNA10 5copies/mL 12周 評(píng)估原發(fā)應(yīng)答情況ADV治療24周 評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素 病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA較基線下降1log10IU/ml） 原發(fā)治療失敗（HBV DNA較基線下降1log10 IU/ml）：加用ETV應(yīng)答不充分HBV DNA 300 copies/mL 轉(zhuǎn)換

18、或加用ETV，3個(gè)月監(jiān)測(cè)完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測(cè)HBV DNA 陰性繼續(xù)原治療，6個(gè)月監(jiān)測(cè)方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略 耐藥及應(yīng)答不佳處理 維持療效時(shí)轉(zhuǎn)換治療藥物耐藥挽救治療方案LAM加用ADVLdT加用ADVLAM/LdT耐藥及應(yīng)答不佳處理ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略 耐藥及應(yīng)答不佳處理 維持療效時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治療6個(gè)月轉(zhuǎn)換為ETV時(shí)的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HB

19、eAg陽(yáng)性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBV DNA水平與療效分析Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870基線 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時(shí)間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無(wú)/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC

20、/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時(shí)間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBV DNA不可測(cè)31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)結(jié) 論慢性HBV感染者接受LAM治療6個(gè)月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對(duì)于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實(shí)施Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870Fumitaka Susuki,et al: J Gastr

21、oenterol and Hepatology. 2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來(lái)自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為，接受ETV治療至少6個(gè)月羅氏Amplico HBV DNA最低檢測(cè)限：2.6lg cps/mL觀察療效與病毒變異50轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898按基線分組的終點(diǎn)療程6月1年2年HBV DNALLQ, n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)暴露于拉米夫定的時(shí)間越長(zhǎng)，耐藥變異越高“基線”時(shí)病毒載量越高，耐藥變異越高Fumitaka