抗結(jié)核藥物概述和發(fā)展

1、抗結(jié)核藥物概述和發(fā)展結(jié)構(gòu)類型合成抗結(jié)核藥:異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇抗結(jié)核抗生素:硫酸鏈霉素、利福霉素、利福定、利福平、利福噴丁一. 合成抗結(jié)核藥異煙肼(Isoniazid): 4-吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)rimifon發(fā)現(xiàn)代謝拮抗學(xué)說(shuō)-NH-CH=S194419461952理化性質(zhì)1. 性狀:Isoniazid為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭,味微甜后苦.易溶于水, 在醇中微溶.2. 穩(wěn)定性: 肼基具強(qiáng)還原易被氧化.遇光變質(zhì).4. 絡(luò)合反應(yīng):Isoniazid可與銅離子鐵離子鋅離子等金屬離子絡(luò)合變色.配制注射劑時(shí),應(yīng)避免

2、與金屬器皿接觸.5. 鑒別反應(yīng):在弱酸性條件下, 與弱氧化劑如溴碘溴酸鉀等反應(yīng),生成異煙酸,放出氮?dú)?與硝酸銀作用,被氧化成異煙酸,析出金屬銀.體內(nèi)代謝Isoniazid口服吸收迅速 .但宜空腹服用.食物和各種耐酸藥物,特別是含鋁的耐酸藥物(氫氧化鋁凝膠),可干擾或延遲吸收.N-乙酰化 (由乙?；缚刂?根據(jù)乙?；俣炔町?調(diào)節(jié)病人藥量.代謝途徑作用機(jī)制Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,使結(jié)核桿菌失去耐酸性.臨床用途Isoniazid具有強(qiáng)抑制(非復(fù)制的)和殺滅(復(fù)制的)結(jié)核桿菌作用.抗結(jié)核首選藥之一.聯(lián)合用藥, 降低耐藥性.合成:對(duì)氨基水楊酸鈉 (Sodium Aminosalicy

3、late)4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉作用特點(diǎn)Sodium Aminosalicylate能與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶,細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻,抑制結(jié)核桿菌的生長(zhǎng).體內(nèi)N-乙?；?主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥不能耐受時(shí)使用.聯(lián)合用藥, 降低耐藥性.鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride):2個(gè)手性碳, 3個(gè)異構(gòu)體作用特點(diǎn)活性: 右旋體 內(nèi)消旋體 左旋體藥用 ( R, R ) 右旋體.鹽酸乙胺丁醇臨床上主要用于對(duì)異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌引起的各種肺結(jié)核及肺外結(jié)核.可單用, 多與異煙肼、鏈霉素合用.鏈霉素（streptomycin） 卡那霉素（ka

4、namycin） 利福霉素（rifamycins） 卷曲霉素（capreomycin） 紫霉素（viomycin） 環(huán)絲氨酸（cycloserin） 二. 抗結(jié)核抗生素硫酸鏈霉素 (Streptomycin Sulfate):臨床用于治療各種結(jié)核病.常與Isoniazid和 Sodium Aminosalicylate合用,以克服其耐藥性等缺點(diǎn).1.利福霉素的基本結(jié)構(gòu) 利福霉素B的結(jié)構(gòu)剖析 第二節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)三、抗結(jié)核抗生素（antitubercular antibiotics）2.利福霉素的結(jié)構(gòu)改造 利福平(Rifampicin):大環(huán)內(nèi)酰胺, 1,4-萘二

5、酚8位: N-甲基哌嗪亞氨基甲基作用特點(diǎn)抑制分枝桿菌依賴 DNA的RNA聚合酶,對(duì)結(jié)核桿菌產(chǎn)生抑制作用.體內(nèi)酯( 21位 )水解, 藥效.尿、糞、唾液、痰液、汗液排泄,帶紅色.利福定 (Rifandine):N-異丁基哌嗪作用增強(qiáng)利福噴汀(Rifapentine):N-環(huán)戊基哌嗪作用增強(qiáng)3. 磺胺類藥物及抗菌增效劑Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists一. 磺胺類抗菌藥:發(fā)現(xiàn)及發(fā)展磺胺類藥物的作用機(jī)制Wood-Fields學(xué)說(shuō):抑制二氫葉酸合成酶與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗, 取代PABA的位置

6、, 生產(chǎn)無(wú)功能的化合物, 妨礙了細(xì)菌的DNA合成, 影響細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖四氫葉酸合成過(guò)程與磺胺藥物作用機(jī)制代謝拮抗設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似的化合物,使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的利用,或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子,導(dǎo)致致死合成,從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng).Wood-Fields學(xué)說(shuō)開(kāi)辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑,這也是磺胺藥在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn).抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理.代謝拮抗的概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧和抗癌藥物的設(shè)計(jì)中.抗代謝抗腫瘤藥: 5-FU 、MTX構(gòu)效關(guān)系磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SDN-2-嘧啶基-4-氨基苯

7、磺酰胺臨床用途Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高.預(yù)防和治療流行性腦膜炎.靜脈注射.用SD-Na鹽.屬于中效磺胺.磺胺(sulfanilamide):對(duì)氨基苯磺酰胺磺胺醋酰(Sulfacetamide):磺胺嘧啶銀 (Sulfadiazinum Argenticum):具有抗菌作用和收斂作用, 可抑制綠膿桿菌感染.用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染.磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):SMZ與甲氧芐啶(TMP)合用:復(fù)方制劑: 復(fù)方新諾明.作用, 應(yīng)用范圍.臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等二. 抗菌增效劑:5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺甲氧芐啶(

8、Trimethoprim):增效的機(jī)制體內(nèi)代謝口服可完全吸收分布于全身組織和體液在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度本品1020%的藥量在肝中代謝，大部分以原藥由尿中排泄可通過(guò)胎盤，并分泌于乳汁臨床用途與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林與長(zhǎng)效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治 復(fù)方新諾明磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶(TMP)合用的復(fù)方制劑 合成:4. 抗真菌藥物Antifungal Drugs抗真菌抗生素類多烯類非多烯類唑類抗真菌藥物其他類抗真菌藥物抗真菌抗生素類多烯類制霉菌素兩性霉素主要用于深

9、部真菌感染非多烯類灰黃霉素主要用于淺表真菌感染1. 分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)，且連有一個(gè)氨基糖。2.多烯類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含碳數(shù)目為1214及3537的大環(huán)內(nèi)酯類，有獨(dú)特的親水和親脂區(qū)域。親水區(qū)包含幾個(gè)醇，一個(gè)羧酸，通常還有一個(gè)糖。親脂區(qū)包括由47個(gè)共軛雙鍵構(gòu)成的部分藥效團(tuán)。共軛雙鍵的數(shù)目與其在體外的抗真菌活力直接相關(guān)，而與它對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性成反相關(guān)。3.多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。因結(jié)構(gòu)中含有共軛多烯基團(tuán)，此類藥物性質(zhì)不穩(wěn)定，可被光、熱、氧等迅速破壞。4.臨床使用的靜脈

10、注射用amphotericin，一直為去氧膽酸和磷酸緩沖液組成的膠體制劑，因此，該藥有許多副作用，最嚴(yán)重的為低血鉀和末梢管狀酸中毒，使用脂質(zhì)復(fù)合制劑后，其腎毒性已經(jīng)降低許多，具有很好的耐受性 抗真菌抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原體外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細(xì)胞膜上甾醇競(jìng)爭(zhēng)多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的甾醇主要為膽甾烷醇，多烯類抗生素可以使其對(duì)含有麥角甾醇囊的親和力大于對(duì)含有膽固醇囊親和力的10倍。 抗真菌抗生素作用機(jī)制兩性霉素

11、B (Amphotericin B):兩性霉素B:七個(gè)共軛雙鍵內(nèi)酯羧基氨基制霉菌素(Nystatin A1):制霉菌素:六個(gè)雙鍵內(nèi)酯羧基氨基灰黃霉素 (Griseofulvin):多烯類對(duì)皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用唑類抗真菌藥物:唑類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)構(gòu)效: 1. 分子中至少含一個(gè)唑環(huán) ( 咪唑或三氮唑) 2. 唑環(huán)的1-位 N 原子 通過(guò)中心碳原子與芳烴基相連. 3. 芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán).氟康唑 (Fluconazole): -(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑- 1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇合成:理化性質(zhì)作用機(jī)制對(duì)真菌細(xì)胞色素P450有高選

12、擇性，使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)蓄積臨床用途新型隱球菌、白色念珠菌、黃曲菌等有作用 克霉唑 (Clotrimazole):外用; 口服吸收無(wú)規(guī)律.硝酸益康唑 (Econazole nitrate):咪康唑 (Miconazole):深部感染和淺部感染, 廣譜.酮康唑 (Ketoconazole):其他類:萘替芬Naftifine具有較高的抗真菌的活性局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑與益康唑 烯丙胺1981進(jìn)臨床5. 抗病毒藥物 Antiviral Agents抗病毒治療抗病毒藥物干擾素(interferon,IFN)基因治療(genetherapy)疫苗微

13、生態(tài)制劑中醫(yī)藥抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物 1影響病毒核酸復(fù)制的藥物 2影響核糖體轉(zhuǎn)錄的藥物 3 病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體，病毒能利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖，病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開(kāi)始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)。 病毒沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，某些病毒又極易變異。理想的抗病毒藥物應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝，但遺憾的是至今還沒(méi)有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的。許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性 鹽酸金剛烷胺 (AmantadineHydrochloride):一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)稱的三環(huán)狀胺臨床用途抑制病

14、毒顆粒穿入宿主細(xì)胞,也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼,用于預(yù)防和治療所有A型流感毒株1.三環(huán)胺類 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒復(fù)制過(guò)程的關(guān)鍵酶。神經(jīng)氨酸酶可促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其他的宿主細(xì)胞。流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過(guò)抑制NA，能有效地阻斷流感病毒的復(fù)制過(guò)程，對(duì)流感的預(yù)防和治療發(fā)揮重要的作用。 雖然DANA與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合能力比唾液酸對(duì)神經(jīng)氨酸酶高約1000倍，但對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶的特異性很差，在流感病毒動(dòng)物模型中的研究效果也不理想。 根據(jù)流感病毒神經(jīng)氨酸

15、酶與唾液酸結(jié)合的X-衍射晶體結(jié)構(gòu)，并利用分子模型計(jì)算和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，得到了第一個(gè)上市的藥物扎那米韋（zanamivir）。zanamivir可以特異性地抑制A、B型流感病毒神經(jīng)氨酸酶，阻止子代病毒從感染細(xì)胞表面釋放，防止病毒呼吸擴(kuò)散，從而抑制流感病毒的復(fù)制。但是zanamivir由于分子本身的極性很大，口服給藥的生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。在zanamivir的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了全碳六元環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物奧司他韋（oseltamivir）。 扎那米韋 奧司他韋 DANA zanamivir oseltamivir磷酸奧司他韋 oseltamivir phosphate 化學(xué)名：

16、（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽（3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate （a）唾液酸與NA的相互作用 （b）GS4071與NA的相互作用唾液酸和GS4071與NA的相互作用 根據(jù)NA在水解神經(jīng)氨酸-糖蛋白復(fù)合物時(shí)，形成穩(wěn)定的趨于平坦的含正電荷的氧離子六元環(huán)過(guò)渡態(tài)的假說(shuō)，考慮到含有氧正離子的六元環(huán)和環(huán)己烯環(huán)是電子等排體，zanamivir結(jié)構(gòu)中二氫吡喃

17、羧酸的化學(xué)和酶穩(wěn)定性要比環(huán)己烯基羧酸差，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一類全碳六元環(huán)己烯羧酸的衍生物。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，zanamivir的C4位連有一個(gè)胍基，有較強(qiáng)的親水性，口服生物利用度較差，只能鼻腔或吸入性給藥。因此在進(jìn)行新結(jié)構(gòu)類型化合物研究時(shí)，需要充分考慮親脂性和水溶性之間的平衡，用極性較小的氨基代替高極性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一個(gè)甘油基，這一基團(tuán)也是一個(gè)極性基團(tuán)，通過(guò)分析唾液酸和NA相互作用的模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，這一甘油基中C7位的羥基和酶之間沒(méi)有直接作用，而C8的碳原子與酶可以發(fā)生疏水性作用，因此用烷氧基來(lái)代替甘油基，一方面可以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，另一方面由于烷氧基的誘

18、導(dǎo)效應(yīng)可以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度，使之與氧離子六元環(huán)過(guò)渡態(tài)更接近。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成得到新的NA抑制劑GS4071。唾液酸和GS4071與NA的相互作用。 GS4071有較強(qiáng)的抑制NA的活性，但和zanamivir一樣口服生物利用度較低，將GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可達(dá)80%。oseltamivir口服后很容易經(jīng)腸胃道吸收，進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟經(jīng)酯酶的代謝迅速轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物GS4071，產(chǎn)生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前藥。奧司他韋的代謝 利巴韋林 (Ribavirin):1- -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-

19、三氮唑-3-羧酰胺病毒唑 三氮唑核甘二、干擾病毒核酸復(fù)制的藥物理化性質(zhì)1.白色,無(wú)臭,無(wú)味, 易溶于水.2.兩種晶型用途廣譜抗病毒.體內(nèi)磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA.抑制HIV患者出現(xiàn)艾滋病前期癥狀.合成構(gòu)效關(guān)系將1,2,4-三氮唑變成1,2,3-三氮唑或進(jìn)行取代 活性降低或消失進(jìn)行取代或修飾活性降低或消失換成脒基 硫代氨甲?；?活性保持毒性下降成磷酸酯有一定的活性齊多夫定 (Zidovudine):1964年首次合成抗逆轉(zhuǎn)錄酶1984年上市用于艾滋病.拉米夫定 (Lamivudine):阿昔洛韋 aciclovir化學(xué)名：9-（2-羥乙氧基甲基）鳥(niǎo)嘌呤 2-amino-1，9-dihy

20、dro-9-（2-hydroxyethoxy） methyl-6H-purin-6-one第一個(gè)上市的開(kāi)環(huán)核苷類藥物. 廣譜, 抗皰疹病毒首選藥. 干擾病毒DNA合成.aciclovir作用于酶-模板復(fù)合物，在病毒和宿主之間具有很高的選擇性，是一個(gè)很好的抗病毒前藥靶向作用的例子。aciclovir只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成單磷酸或二磷酸核苷（在未感染的細(xì)胞中不被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化），而后在細(xì)胞酶系中轉(zhuǎn)化為三磷酸形式，才能發(fā)揮其干擾病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的細(xì)胞內(nèi)。由于它的部位專一活化，aciclovir對(duì)皰疹病毒有很高的治療活性，對(duì)腺

21、病毒無(wú)活性，對(duì)未感染的宿主細(xì)胞僅有很低的活性。除部位專一活化外，靶向作用的另一個(gè)重要因素是生物轉(zhuǎn)化得到的三磷酸核苷有高極性，導(dǎo)致藥物駐留在作用部位。代謝合成膦甲酸鈉 (Foscarnet Sodium):結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的抗病毒藥物。抑制病毒的DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。用于治療巨細(xì)胞病毒CMV感染，尤其是AIDS患者的CMV感染。三、抗艾滋病藥物（anti-AIDS agents） 獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋病（AIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。當(dāng)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會(huì)利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過(guò)整合酶的作用裝配到宿主基因中去。HIV病

22、毒基因通過(guò)gag、pol、env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。這種gag和pol的產(chǎn)物在一種被病毒自身編碼片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（inhibitors of reverse transcriptase） 逆轉(zhuǎn)錄酶是艾滋病病毒復(fù)制過(guò)程中的一個(gè)重要酶，在正常情況下，人類細(xì)胞中無(wú)此酶存在，而在動(dòng)物的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)對(duì)該酶具有抑制作用的抑制劑，從而使研究以逆轉(zhuǎn)錄酶為作用靶的抗艾滋病藥物成為可能。 （1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 合成HIV

23、的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）結(jié)合，抑制RT的作用，阻礙前病毒的合成 。1964年齊多夫定（zidovudine）作為一個(gè)抗癌藥物首次被合成，后來(lái)被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。1984年發(fā)現(xiàn)其對(duì)人免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency virus，HIV）有抑制作用。1987年被批準(zhǔn)作為第一個(gè)抗艾滋病病毒藥物上市。zidovudine為脫氧胸苷（dT）C3-位的羥基被疊氮基取代的類似物，它由一對(duì)蘇型和赤型異構(gòu)體組成,由于蘇型異構(gòu)體不能

24、進(jìn)行磷酸化，因而沒(méi)有活性。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系 拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖環(huán)上3位的CH2被電子等排體S取代得到的硫代胞苷化合物。有-D-（+）及-L-（）兩種異構(gòu)體，都具有較強(qiáng)的抗HIV-1的作用。但其-L-（）的異構(gòu)體對(duì)胞苷-脫氧胞苷脫氨酶的脫氨基作用有拮抗作用。其作用機(jī)制和zidovudine相似，在細(xì)胞內(nèi)生成三磷酸酯而發(fā)揮活性。lamivudine對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力大于人DNA聚合酶的親和力，因而具有選擇性作用。本品抗病毒作用強(qiáng)而持久，且能提高機(jī)體免疫功能。本品還具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用，口服吸收良好，生物利用度可達(dá)72%

25、95%。臨床上可單用或與AZT合用治療病情惡化的晚期HIV感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性比其他幾個(gè)核苷衍生物都小，這可能與其對(duì)線粒體DNA聚合酶抑制作用很小有關(guān)。但lamivudine的-D-（+）異構(gòu)體骨髓毒性高出-L-（）異構(gòu)體10倍。在lamivudine結(jié)構(gòu)的胞嘧啶5位引入氟原子得到一個(gè)新的衍生物恩曲他濱（emtricitabine，F(xiàn)TC），對(duì)HIV和HBV均有較強(qiáng)的抑制作用，和其他抗艾滋病藥一起使用具有很好的協(xié)同作用。司他夫定（stavudine，d4T）為脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物，引入2，3-雙鍵。本品對(duì)酸穩(wěn)定，經(jīng)口服吸收良好。其作用機(jī)制和zidovudine、

26、zalcitabine相似，進(jìn)入細(xì)胞后，在5位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，從而達(dá)到抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，使DNA鍵斷裂的作用。本品對(duì)HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，對(duì)zidovudine產(chǎn)生耐藥性的HIV病毒株，本品對(duì)它有抑制作用，但骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。本品適用于對(duì)zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治療無(wú)效的艾滋病及其相關(guān)綜合征。扎西他濱（zalcitabine，ddC）作用機(jī)制zidovudine相同，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸代謝物，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并可能中止病毒DNA的延長(zhǎng)。本品和zidovudine聯(lián)用時(shí)，有加合和協(xié)同的抗病毒

27、作用。通常本品與zidovudine替換使用或聯(lián)合使用，可有效抑制病毒的復(fù)制和疾病的發(fā)展。其主要副作用是周圍神經(jīng)病變。去羥肌苷（didanosine，ddI）是嘌呤核苷類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后需轉(zhuǎn)變成三磷酸酯的形式而發(fā)揮作用。去羥肌苷除本身的作用外，在體內(nèi)部分去羥肌苷三磷酸酯可轉(zhuǎn)化為去羥肌苷。在臨床上主要用于治療那些不能耐受AZT或?qū)ZT治療無(wú)效的晚期HIV感染的患者。 阿巴卡韋（abacavir）是碳環(huán)核苷類藥物，常用其硫酸鹽，臨床上和其他藥物一起合用用于治療AIDS。abacavir口服吸收好（75%），能穿過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），未發(fā)現(xiàn)有藥物藥物的相互作用。本品的主要副作用有頭痛、惡心、

28、嘔吐和皮疹。 齊多夫定zidovudine化學(xué)名：3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶 3-azido-3-deoxythymidine zidovudine在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作用。三磷酸齊多夫定是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3末端時(shí)，不能再進(jìn)行5-3磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。三磷酸齊多夫定對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。 口服吸收迅速，有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為52% 75%，蛋白結(jié)合率為34% 38%?？诜1/2為1h，靜滴t1

29、/2為。在肝臟內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化為非活性物質(zhì)5-疊氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%經(jīng)尿液排出（其中14%以原藥形式）。 齊多夫定的性質(zhì) 齊多夫定的合成 在肝臟中與葡萄糖醛酸結(jié)合解毒，肝功不良者易引起毒性反應(yīng)。對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮類、丙磺舒、保泰松、嗎啡等能抑制本品與葡萄糖醛酸的結(jié)合。trimethoprim、西咪替丁能減少AZT的消除，美沙酮會(huì)增加其血清濃度，aciclovir增加其神經(jīng)系統(tǒng)毒性。（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 與zidovudine等核苷類RT抑制劑不同。它們不需要磷酸化活化，直接與病毒RT催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV

30、-1的復(fù)制。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不抑制細(xì)胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性，故臨床上非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通常不單獨(dú)使用，而是和核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。 依法韋侖 efavirenz是野生型和耐藥變異型HIV-1的有效抑制劑，和茚地那韋合用可顯著增加CD4+細(xì)胞的數(shù)量和減少HIV-RNA的量。在臨床上依法韋侖每天只需服用一次，可作為茚地那韋的替代藥物，與zidovudine和lamivudine合用進(jìn)行AIDS病雞尾酒療法，可降低雞尾酒療法的副作用，減少患者服藥的數(shù)量。且價(jià)格便宜，對(duì)成年和兒童患者都可以使用。 依法韋侖 奈韋拉平 地拉韋啶efavirenz nevi

31、rapine delavirdine 地拉韋啶（delavirdine）為抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷類似物，直接與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，抑制RNA和DNA依賴性的DNA多聚酶的活性，不會(huì)與引物或脫氧核苷三磷酸酯等模板競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和人體本身細(xì)胞的DNA多聚酶、不被本品所抑制。 奈韋拉平 nevirapine是專一性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。與核苷類抑制劑不同，本品進(jìn)入細(xì)胞后，不需通過(guò)磷酸化來(lái)激活。nevirapine可與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合，從而抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。nevirapine僅可抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，對(duì)其他的逆轉(zhuǎn)錄酶無(wú)作用。 nevirapine和核苷類抑

32、制劑合用時(shí)有相加作用，對(duì)AZT抗藥的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的問(wèn)題是快速誘導(dǎo)抗藥性。體外試驗(yàn)表明，nevirapine一旦和病毒接觸后，很快就誘導(dǎo)抗藥性，抗藥病毒株對(duì)nevirapine的敏感性降低了400倍。臨床試驗(yàn)也證實(shí)nevirapine在用藥12周內(nèi)即失去抗病毒作用。本品只能與核苷類抑制劑聯(lián)合使用治療成年晚期HIV感染患者。2HIV蛋白酶抑制劑（HIV protease inhibitors） 沙奎那韋 茚地那韋 saquinavir indinavir利托那韋 洛匹那韋ritonavir lopinavir第六節(jié)抗寄生蟲(chóng)藥 antiparasitic

33、drugs一、驅(qū)腸蟲(chóng)藥（anthelmintic drugs）阿苯達(dá)唑albendazole化學(xué)名；5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 5-（propylthio）-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester）。 albendazole在肝臟經(jīng)氧化代謝生成氧阿苯達(dá)唑（阿苯達(dá)唑的亞砜形式），仍具較強(qiáng)的抗蟲(chóng)活性，氧阿苯達(dá)唑經(jīng)進(jìn)一步氧化形成阿苯達(dá)唑砜而失去活性。阿苯達(dá)唑 氧阿苯達(dá)唑 阿苯達(dá)唑砜 二、抗血吸蟲(chóng)病藥（antischistosomals）吡喹酮praziquantel 化學(xué)名：2-（環(huán)己甲?；?1，2，3，6，7，11b

34、-六氫-4H-吡嗪并2，1-a異喹啉-4-酮 2-（cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazinoisoquinolin-4-one吡喹酮的代謝吡喹酮的合成三、抗瘧藥（antimalarial drugs）惡性瘧原蟲(chóng) 1間日瘧原蟲(chóng) 2三日瘧原蟲(chóng) 3卵形瘧原蟲(chóng) 3喹啉類青蒿素類嘧啶類 （一）喹啉類抗瘧藥物 4-喹啉甲醇類4-氨基喹啉類8-氨基喹啉類 （1）4-喹啉甲醇類：此類藥物的代表藥物為奎寧（quinine）。quinine是從茜草科植物金雞納樹(shù)皮中提取分離出的一種生物堿，早在17世紀(jì)就知道金雞納樹(shù)皮可以治療發(fā)熱和瘧疾，1820

35、年從金雞納樹(shù)皮中提取得到了quinine。它對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲(chóng)有較強(qiáng)的殺滅作用，可控制瘧疾的癥狀。quinine在體內(nèi)的代謝主要發(fā)生在喹啉環(huán)的2位，其代謝物抗瘧作用很小。將此位置封閉可得到能殺死裂殖體的高效抗瘧藥物甲氟喹（mefloquine），該藥有兩個(gè)手性中心，但四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性均相同，因此臨床上使用混懸體。主要用于對(duì)氯喹顯耐藥性和對(duì)多種藥物顯耐藥性的瘧疾的預(yù)防和治療。4-喹啉甲醇類抗瘧藥還有將其他稠環(huán)代替喹啉環(huán)而得到的本芴醇（benflumetol）和鹵泛群（halofantrine），兩者都可用于對(duì)氯喹呈耐藥性的瘧原蟲(chóng)感染。 甲氟喹 本芴醇 鹵泛群 mefloquine benfl

36、umetol halofantrine硫酸奎寧quinine sulfate 化學(xué)名：（8S，9R）-6-甲氧基-金雞納-9-醇基硫酸鹽二水合物 （8S，9R）-6-methoxycinchonan-9-ol 1.奎寧的化學(xué)在金雞納生物堿間立體化學(xué)的差別可導(dǎo)致藥效不同。奎尼丁對(duì)氯喹敏感的耐藥惡性瘧原蟲(chóng)物種的活性比quinine大23倍，在體內(nèi)也有相同的結(jié)果，只是奎尼丁比quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用 。2.奎寧的代謝化學(xué)3.奎寧的結(jié)構(gòu)修飾quinine和奎尼丁都是低治療指數(shù)和可引起毒性的藥物。這種毒性反應(yīng)稱為金雞納反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽(tīng)力和視力減弱，甚至發(fā)生

37、暫時(shí)性耳聾。低血糖為使用金雞納生物堿的另一個(gè)重要癥狀，其原因?yàn)榻痣u納生物堿能刺激胰腺釋放胰島素。4.奎寧的毒性（2）4-氨基喹啉類 奎寧的構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為，具有胺基側(cè)鏈的異喹啉化合物是抗瘧藥的基本藥效基團(tuán)。異喹啉4位側(cè)鏈?zhǔn)嵌一於?，得到氯喹將chloroquine的脂肪雙氨基側(cè)鍵改成取代氨酚側(cè)鏈，得到咯萘啶（malaridine），它能有效殺滅裂殖體，抗瘧療效顯著，而且對(duì)chloroquine有耐藥性瘧原蟲(chóng)感染有效。chloroquine的另一個(gè)衍生物為哌喹（piperaquine），其抗瘧作用與chloroquine類似，由于口服吸收后貯存于肝，以后緩慢釋放進(jìn)入血液，故作用持久。臨床上用

38、于瘧疾瘧狀的抑制性預(yù)防 咯萘啶malaridine 哌喹piperaquin 磷酸氯喹chloroquine phosphate 化學(xué)名：N，N-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸鹽 N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N，N-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate 氯喹的作用機(jī)制 能進(jìn)入瘧原蟲(chóng)體后，其分子插入DNA雙螺旋鏈之間，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而影響DNA復(fù)制、RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基側(cè)鏈兩個(gè)氮原子間均為四個(gè)碳，此碳鏈長(zhǎng)度恰與瘧原蟲(chóng)體DN

39、A雙螺旋淺溝之間的距離相適應(yīng)，使兩端N+與DNA兩個(gè)鏈上的PO3-4形成離子結(jié)合，而7位上Cl則與雙螺旋中鳥(niǎo)嘌呤上的帶正電的氨基產(chǎn)生靜電吸引。結(jié)果藥物分子則牢固插入DNA雙螺旋之間，如這兩個(gè)基團(tuán)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，則抗瘧作用減弱或消失。再者，chloroquine為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲(chóng)體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的pH增大，形成對(duì)蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲(chóng)分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖。氯喹的合成 氯喹的代謝 主要代謝物為去乙基氯喹，對(duì)于敏感的惡性瘧，去乙基氯喹與氯喹等效，而對(duì)于耐藥的惡性瘧原蟲(chóng)，這種代謝物活性則明顯減少 （二）青蒿素類抗瘧藥物 青蒿素 雙氫青蒿素 蒿甲醚 artemisinin dihydroartemisinin artemether 青蒿