第二節(jié)新藥研制過程

1、第二節(jié) 新藥研制過程 新藥研制主要分新藥臨床前研 究和新藥臨床研究兩個過程。l新藥臨床前研究內(nèi)容 藥學研究藥理學研究毒理學研究1一、藥學研究主要內(nèi)容 原料藥生產(chǎn)工藝研究 制劑處方及工藝研究 確證化學結(jié)構(gòu)或組分研究 質(zhì)量研究：包括理化性質(zhì)、純 度檢查、溶出度、含量測定等 2 質(zhì)量標準草案及起草說明 穩(wěn)定性研究 臨床研究用樣品及其檢驗 報告 產(chǎn)品包裝材料及其選擇依據(jù)3二、新藥藥理毒理學研究1藥理學內(nèi)容：藥效學試驗： 主要藥效學試驗 一般藥理學試驗；藥動學試驗。42主要藥效學研究 1） 藥效學試驗：應(yīng)以動物體內(nèi)試驗 為主，必要時配合體外試驗，從 不同層次證實其藥效。 2） 觀測指標：應(yīng)選用特異性強、

2、敏 感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量 或半定量的指標進行觀測。53）實驗動物：根據(jù)各種試驗的 具體要求，合理選擇動物，對 其種屬、性別、年齡、體重、 健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件、動物來 源及合格證號等，應(yīng)有詳細記 錄。6 5） 給藥劑量及途徑 試驗分組：各種試驗至少應(yīng)設(shè) 三個劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡 量反映量效和或時效關(guān)系，大動 物（猴、狗等）試驗或在特殊情況 下，可適當減少劑量組。 給藥途徑：應(yīng)與臨床相同，如 確有困難，也可選用其他給藥途徑 進行試驗，但應(yīng)說明原因。76）對照：主要藥效學研究應(yīng)設(shè)對照 組，包括： 正常動物空白對照組； 模型動物對照組； 陽性藥物對照組（必要時增設(shè) 溶媒或賦形劑對照組）。

3、陽性對照藥 應(yīng)選用正式批準生產(chǎn)的藥品，根據(jù)需 要設(shè)一個或多個劑量組。83一般藥理學研究主要觀察給藥后對動物以下三個系統(tǒng)的影響： ）神經(jīng)系統(tǒng)：活動情況、行為變化 及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。 ）心血管系統(tǒng)：對心電圖及血壓等 的影響。 ）呼吸系統(tǒng)：對呼吸頻率、節(jié)律及 幅度的影響。9 須設(shè)23個劑量組，低劑量應(yīng)相當于藥效學的有效劑量；給藥途徑應(yīng)與主要藥效學試驗相同，104藥動學研究 對有效成分明確的第一類新藥， 可參照化學藥品的藥動學方法，研 究其在動物體內(nèi)的吸收、分布、代 謝及排泄，并計算各項參數(shù)。115毒理學研究Toxicology Study 1）急性毒性（Acute toxicology） 2）

4、慢性毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）12 半數(shù)致死量 Lethal Dose 50 (LD50) 最大耐受量 Maximal Resistance Experiment 131）急性毒性試驗(1）LD50測定選用擬推薦臨床試驗 的給藥途徑，觀察一次給藥 后動物的毒性反應(yīng)并測定其 LD50。 14 水溶性好的一、二類新藥應(yīng)測定 二種給藥途徑的LD50。給藥后至少 觀察7天，記錄動物毒性反應(yīng)情況、 體重變化及動物死亡時間分布。對 死亡動物應(yīng)及時進行肉眼尸檢，當 尸檢發(fā)現(xiàn)病變時應(yīng)對該組織進行鏡 檢。152）最大給藥量試驗 如因受試藥物的濃度或體積

5、限制， 無法測出半數(shù)致死量（LD50）時，可 做最大給藥量試驗。試驗應(yīng)選用擬推 薦臨床試驗的給藥途徑，以動物能耐 受的最大濃度、最大體積的藥量一次 或一日內(nèi)23次給予動物。16（如用小白鼠，動物數(shù)不得少于20只，雌雄各半），連續(xù)觀察7天，詳細記錄動物反應(yīng)情況，計算出總給藥量（折合生藥量g/kg）。 173）長期毒性試驗 長期毒性試驗是觀察動物因連 續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴重 程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情 況，為臨床研究提供依據(jù)。18長期毒性實驗條件Conditions for Chronic Experiment 動物 （Animals） 劑量 （Dosage） 方法與給藥途徑（Meth

6、ods and route of administration） 實驗周期（Experimental cycle）19治療局部應(yīng)用的藥物Drugs for local application 治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有毒成分的第三、第四類外用藥，一般可不做長期毒性試驗。 但需做局部刺激試驗、過敏試驗，必要時需做光敏試驗。 20可能影響胎兒或子代發(fā)育的藥物，除按一般毒理學要求進行試驗外，還應(yīng)增做相應(yīng)的生殖毒性試驗 (reproductive experiment) 。21特殊毒性實驗（Special Test）致癌實驗（Carcinogenesis test） genetic mutat

7、ion 致突變實驗（Mutagenesis test） cancer induction致畸癌實驗（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malformationDrug dependence Test: addiction22進行臨床研究應(yīng)具備的條件申報臨床研究并獲得國家食品藥品監(jiān)督管理（SFDA)局批準Application for Clinical Study Approval by CDA 獲得倫理委員會批準 Supervised by Ethic Council 23新藥臨床實驗Clinical St

8、udy of New Drugs臨床試驗（Clinical Trials)生物等效性試驗 （Bio-equivalent Study）24臨床試驗分期Clinical trialsI 期II期III期IV期25I期臨床試驗 為初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，主要觀察人體對新藥的耐受性（tolerance）和藥動學規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)。26Biological equipotent experiment 生物等效性試驗27II 期臨床試驗 為隨機盲法對照臨床試驗，主要對新藥有效性及安全性作出初步評價，并推薦臨床給藥劑量。28III期臨床試驗 為擴大的多中心臨床試驗，應(yīng)遵循隨機對照原

9、則，進一步評價新藥的有效性和安全性。29IV期臨床試驗為新藥上市后的監(jiān)測，在廣泛使用條件下進一步考察新藥的療效和不良反應(yīng)（尤其注意罕見的不良反應(yīng)）。30臨床研究要求Principle Require獲得國家食品藥品監(jiān)督管理（SFDA) 局批準符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品臨 床試驗管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定。 臨床研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要 求。314在SDA確定的藥品臨床研究基地中 選擇臨床研究負責和承擔單位 臨床研究單位應(yīng)了解和熟悉試驗用 藥的作用和安全性，按GCP要求制 定臨床研究方案。 應(yīng)指定具有一定專業(yè)知識的人員遵 循GCP的有關(guān)要求，監(jiān)督臨床研究 的進行。32 不良事件（Adverse eve

10、nts ） 臨床研究期間若發(fā)生嚴重不 良事件，須立即采取必要措施 保護受試者安全，并在24小時 內(nèi)向當?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部 門和國家藥品監(jiān)督管理局報告。33 臨床研究完成后，臨床研究單 位須寫出總結(jié)報告，負責單位 匯總，交研制單位。 34 有關(guān)試驗和具體要求 耐受性試驗 受試對象、受試例數(shù)、分組、 確定初試劑量35 耐受性試驗 受試對象：應(yīng)選擇健康志愿者， 特殊病證可選輕型患者。健康狀況 須經(jīng)健康檢查，除一般體格檢查外， 尚要做血、尿、糞便常規(guī)化驗和心、 肝、腎功能檢查，并應(yīng)均屬正常。36 要注意排除有藥物、食物過敏史者。對妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期及嗜煙、嗜酒者亦應(yīng)除外。還應(yīng)排除可能影響試驗結(jié)果

11、和試驗對象健康的隱性傳染病等。37受試例數(shù)2030例，以1850歲為宜，男女例數(shù)最好相等。 分組：在最小初試劑量與最大初試 劑量之間分若干組。 確定初試劑量：最小初試劑量一般 可從同類藥物臨床治療量的1/10開 始。38 藥動學研究 可與耐受性試驗結(jié)合進行 質(zhì)控要求：檢測方法應(yīng)靈敏度 精、專屬性強、回收率高和重 現(xiàn)性好。39藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）不良事件（adverse event）40藥品不良反應(yīng)和不良事件的判斷與處理 藥品不良反應(yīng) （adverse drug reaction，ADR）指在規(guī)定劑量正常用藥過程中所產(chǎn) 生的有害而非期望的、與藥品應(yīng)用

12、有 因果關(guān)系的反應(yīng)。41 在一種新藥或藥品新用途的 臨床試驗中，如治療劑量尚未確 定時，所有的有害而非期望的、 與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)， 也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。42 不良事件（adverse event）： 病人或臨床試驗受試者接受一種藥 品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不 一定與治療有因果關(guān)系。43 嚴重不良事件 （serious adverse event）： 臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、 延長住院時間、傷殘、影響工作能 力、危及生命或死亡、導致先天畸 形等不良事件。 44 藥品不良反應(yīng)分類 臨床試驗中藥品不良反應(yīng)分臨 床反應(yīng)和化驗異常兩部分。 臨床反應(yīng)常分為A、B、C三型。 45 A型

13、反應(yīng)：由藥物藥理作用過強或 與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。 臨床試驗中觀察、檢查和評價的主 要是A型反應(yīng)，其評價方法與上市 后監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的方法相似， 都是通過所發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)與所用藥物 之間的因果分析來評定反應(yīng)與藥物 是否有關(guān)。46B型反應(yīng)：又稱特異反應(yīng)，可危 及生命且不能預(yù)測，一旦發(fā)生， 需立即向主辦單位與藥政管理 部門報告。C型反應(yīng)：常以疾病形式出現(xiàn)，在 新藥試驗中不易被察覺，常通過流 行學研究發(fā)現(xiàn)。47藥品不良反應(yīng)的評價標準五級標準：有關(guān) /很可能有關(guān) /可能有關(guān) /可能無關(guān) /無關(guān) 用前二種相加來統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。48 七級標準：有關(guān)/很可能有關(guān)/可能有關(guān)/不大可能有關(guān)/可能無關(guān)/

14、無關(guān)/無法評價。 49如何確定不良事件與藥物存在因果關(guān)系用藥與出現(xiàn)不良事件的時間關(guān)系以 及是否具有量效關(guān)系停藥后不良事件是否有所緩解在嚴密觀察并確保安全的情況下， 觀察重復(fù)給藥時不良事件是否再次 出現(xiàn)等。 50臨床試驗設(shè)計原則Principle of clinical trials隨機性（randomization）合理性（rationality）重復(fù)性（replication）代表性（representativeness）51 隨機性：兩組病人的分配均勻，不 隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。 合理性：既要符合專業(yè)要求與統(tǒng)計 學要求，又要切實可行。 代表性：受試對象的確定應(yīng)符合樣 本抽樣符合總體的原則。 重

15、復(fù)性：經(jīng)得起重復(fù)驗證。排除系 統(tǒng)誤差。52 對照試驗 平行對照試驗： 隨機分組對照試驗，最常用的是試 驗藥A與對照藥B（或安慰劑）進行 隨機對照比較。 交叉對照試驗： 拉丁方設(shè)計（latin square design）。53 設(shè)盲（blindingmasking）： 使一方或多方不知道受試者治療分配的一種程序。 雙盲法試驗（double blind technique）54 安慰劑（placebo）安慰劑是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，常用作臨床對照試驗中的陰性對照。安慰劑可引起療效（正效應(yīng)）和不良反應(yīng)（負效應(yīng)）。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜止咳等的有效率平均可達35.2土2.2。55分類：純安慰劑:無

16、藥理活性不純安慰劑:指作用不強的藥物，有時起安慰劑的作用。安慰劑效應(yīng)（placebo effect）56 療效判斷臨床療效評價（response assessment）公認標準采用四級評定。痊愈（cure）顯效（excellence）好轉(zhuǎn)（improvement）無效（failure）痊愈率+顯效率=有效率（）。 57 藥品臨床前試驗管理規(guī)范（good laboratory practice，GLP） GLP是對從事實驗研究的規(guī)劃設(shè)計、執(zhí)行實施、管理監(jiān)督和記錄報告等實驗室組織管理、工作方法和有關(guān)條件所提出的法規(guī)性文件。它主要是針對有關(guān)藥品、食品添加劑、農(nóng)藥、化學試劑、化妝品及其他醫(yī)用物品的動物

17、58毒性評價而制定的法規(guī)，目的在于嚴格控制藥品安全性評價的各個環(huán)節(jié)，包括嚴格控制可能影響實驗結(jié)果準確性的各種主、客觀因素，如保證實驗研究人員具備一定素質(zhì)、實驗設(shè)計慎密合理、各種實驗條件合格、數(shù)據(jù)完整準確以及總結(jié)資料科學真實等。592. 藥品臨床試驗管理規(guī)范（good clinicaI practice，GCP） GCP的核心是保障受試者與患者的權(quán)利，保證臨床試驗的科學性。這些規(guī)范規(guī)定了臨床試驗的有關(guān)各方，即申辦者、研究者及管理當局在臨床試驗中的職責、相互關(guān)系和工作方式。603. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacture practice, GMP） GMP是為生產(chǎn)出全面符合質(zhì)量標

18、準的藥品而制定的生產(chǎn)規(guī)范，它由硬件和軟件組成，其實施包括藥品生產(chǎn)的全過程，從對原料、制劑一直到銷售、退貨以及藥品管理部門61 全體人員應(yīng)具備的條件等都做了詳細的規(guī)定。原料藥的制作與制劑在實質(zhì)上有一定差別，但GMP要求基本精神要一致。62 藥品供應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范 （good supply practice,GSP）: GSP是為保證藥品在運輸、貯存 和銷售過程中的質(zhì)量和效力所 制定的管理規(guī)范。63 道地藥材生產(chǎn)規(guī)范 （good organic practice，GOP） GOP是關(guān)于大宗藥材基地化和集約化的生產(chǎn)管理規(guī)范，目前正進行GOP基礎(chǔ)研究，爭取到2010年，使100種最常用道地藥材的質(zhì)量穩(wěn)定在高標準水平上，基本消滅次、劣品；使出口值排在前10位的藥材達到國際無公害藥材（Organic）水平。64國家基本藥物Essential Drugs in China1985年，WHO在內(nèi)羅畢會議上擴展了基本藥物的概念，使其包括了高度重視合理用藥的內(nèi)容，同時，在推薦基本藥物目錄遴選程序時，還把基本藥物的遴選過程與標準治療指南以及國家處方集結(jié)起來，也就是使基本藥物與合理用藥相結(jié)合。 65我國的國家基本藥物是從我國臨床應(yīng)用的各類藥物中，經(jīng)科學評價而遴選出的具有代表性的藥品，無論從療效、不良反應(yīng)、價格和質(zhì)