兒童夜遺尿的診治進展課件

1、兒童夜遺尿的診治進展夜遺尿（NE）單一癥狀夜遺尿（MNE）原發(fā)性夜遺尿（PNE）繼發(fā)性夜遺尿（SNE）非單一癥狀夜遺尿（NMNE）原發(fā)性夜遺尿（PNE）繼發(fā)性夜遺尿（SNE）2夜遺尿分類多學科合作夜遺尿腎內(nèi)兒保心理護理影像神內(nèi)腦外泌外多層面研究夜遺尿藥物遺傳心理睡眠腦內(nèi)分泌腎膀胱夜遺尿的發(fā)病機制涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（若干神經(jīng)遞質(zhì)和受體）、生理節(jié)律（睡眠和多尿）、膀胱機能紊亂以及遺傳等單癥狀性夜遺尿的基礎(chǔ)病因中樞睡眠覺醒功能與膀胱聯(lián)系的障礙促發(fā)夜遺尿的重要病因夜間抗利尿激素分泌不足導致夜間尿量增多膀胱功能性容量減小夜遺尿 Bladder夜遺尿 Kidney 夜遺尿 Sleep中樞神經(jīng)系統(tǒng) 夜遺尿 G

2、enetics Research睡眠期間膀胱重吸收尿液中的水分Its implication for the pathogenesis of enuresisInternational Journal of Urology (2016) 23, 182-187Periodical measurement of urine volume in the bladder during sleep: Temporary volume reduction suggestive of absorptionHiroki Watanabe and Yuji AzumaWatanabe Memorial Cho

3、umei Research Laboratory, Japan目的：明確睡眠時膀胱內(nèi)尿量的變化方法：24 名不同年齡的志愿者 實時3D超聲或自動容量記錄儀 檢測睡眠期間膀胱儲尿量（urinary bladder capacity）夜遺尿與膀胱Gradual elevation patternSteep-flat pattern在睡眠中，相當一部分尿液被膀胱重吸收，而不是排出，從而保證了優(yōu)質(zhì)的睡眠 。首次提出人類膀胱重吸收尿液中的水分可能是一種正常的生理功能。該生理功能的異?？赡芘c夜遺尿的發(fā)生有關(guān)。兩種膀胱儲尿曲線圖夜遺尿與腎臟腎臟生理節(jié)律紊亂Vasopressin theory, increa

4、sed free water clearance, NPNon-vasopressin theory, increased solute excreting overnight腎臟處理溶質(zhì)的節(jié)律紊亂夜間 ATII 下降 ，PGE2（拮抗ATII）升高腎小球濾過晝夜節(jié)律紊亂重要文獻分享The pathophysiology of MNE with special emphasis on the circadian rhythm of renal physilogy, 2016Practical consensus guidelines for the management of enuresis

5、, 2012Dossche L,et al. J Urol. 2016盡管單癥狀性夜遺尿很大程度上可以用夜間抗利尿激素分泌減少這一假說來解釋，腎臟的晝夜節(jié)律也起著一定作用對2005年7月-2009年6月的1687份醫(yī)院資料進行篩選，共入選139例年齡5歲的夜遺尿兒童（兩周內(nèi)尿床8夜研究腎小球濾過的晝夜節(jié)律異常及腎小管溶質(zhì)清除的變化情況Dossche L,et al. J Urol. 2016;195(1):162-7.尿肌酐濃度晝夜節(jié)律夜遺尿兒童腎小球濾過晝夜節(jié)律無顯著變化正常夜間排尿兒童(夜間尿量預期膀胱容量100%)腎小球濾過晝夜節(jié)律變化顯著(P預期膀胱容量130%)腎小球濾過晝夜節(jié)律無明

6、顯變化（P0.767）夜遺尿患兒夜間鈉排泄高于正常兒童Dossche L,et al. J Urol. 2016;195(1):162-7.與正常夜間排尿兒童(夜間尿量預期膀胱容量130%)夜間鈉排泄明顯增加尿鈉/肌酐排泄晝夜節(jié)律Dossche L,et al. J Urol. 2016與非夜遺尿兒童相比，夜遺尿兒童腎小球濾過、鈉和滲透排泄、利尿率晝夜節(jié)律差異程度小利尿率、滲透負荷等晝夜節(jié)律變化致病機制尚不明確，夜遺尿兒童腎小球濾過晝夜節(jié)律異常的原因仍需進一步研究Disturbedsleep膀胱膨脹夜間多尿遺尿逼尿肌過度活躍氣道受阻覺醒困難睡的“沉”行為問題It is unclear whet

7、her enuresis is caused by, or causes, poor sleep遺尿患兒很難被在睡眠中喚醒；遺尿患兒的睡眠質(zhì)量不佳；遺尿患兒夢游發(fā)生率更高；合并呼吸暫?；驀乐卮蝼倪z尿患兒，當氣道梗阻解除后不再尿床。2016, Desmopressin (melt) therapy in children with MNE and NP results in improved neuropsychological function and sleep夜遺尿與睡眠夜遺尿的基因研究是未知有基因在夜遺尿中重要么？ - 家族史陽性者比例高哪些基因與夜遺尿有關(guān)？- 1995, Natur

8、e Genet 10:354-356, First linkage study in NE- 4p, 8p, 12p, 13p ,33p 最近有發(fā)現(xiàn)哪些相關(guān)的新基因？- Gene discovery in a 4 generation family with NE- USP6, ANAPC1, COL4A3, BCL6B genes15減少夜間尿量提高膀胱容量去氨加壓素限制液體攝入白天使用利尿劑三環(huán)類抗抑郁藥（丙咪嗪）報警器治療膀胱功能訓練增加液體攝入抗膽堿能藥物三環(huán)類抗抑郁藥(丙咪嗪)夜遺尿治療夜間抗利尿激素分泌不足導致的夜間尿量增多和膀胱功能性容量減小是促發(fā)夜遺尿的重要病因治療循證等級推薦

9、力度藥物治療抗利尿劑(去氨加壓素)1A去氨加壓素 + 報警器聯(lián)合治療1A三環(huán)類抗抑郁劑 1C (心臟毒性)抗膽堿能藥物2B行為治療報警器1A干床訓練2D喚醒訓練3C16國際尿控協(xié)會對夜遺尿的治療推薦P.Abrams.Neurourol Urodyn. 2010;29(1):213-401983年在歐洲批準應(yīng)用于夜遺尿1987年彌凝片劑全球上市2004年彌凝口崩片上市,中國尚等待注冊去氨加壓素彌凝全球第一個口服肽類藥物指南推薦去氨加壓素作為夜遺尿的一線治療首選藥物Vande Walle J.Eur J Pediatr. 2012 Jun;171(6):971-83去氨加壓素療法隨訪1-2次/月（

10、必要時調(diào)整劑量）無改善改善臨床再評價繼續(xù)去氨加壓素治療并定期再評價3個月無尿床停止治療（可逐漸停藥）如病情復發(fā)，建議患兒家庭聯(lián)系并恢復治療6-8周后未獲得滿意改善報警器+去氨加壓素聯(lián)合治療或轉(zhuǎn)診至專家處大規(guī)模，多中心期臨床研究去氨加壓素治療兒童PNE的療效和安全性Lottmann H.Int J Clin Pract. 2009 Jan;63(1):35-45.篩選期:2w+2d(無治療)預試期:2w,0.2mg去氨加壓素2次預試2w,0.4mg治療期:3個月,0.2/0.4mg(加拿大:0.4/0.6mg；德國:6周) 洗脫期:2w 二期治療:3個月,0.2/0.4mg(加拿大:0.4/0.

11、6mg；德國:6周)隨訪:1-6月研究設(shè)計：隨訪:1-6月加拿大:夜遺尿1d無夜尿夜尿研究對象：744名5歲以上PNE兒童去氨加壓素有效治療夜遺尿Lottmann H.Int J Clin Pract. 2009 Jan;63(1):35-45.夜尿減少程度（%）%（有效人數(shù)/總?cè)藬?shù)） %（n）排除加拿大90%16.7% (124 744)16.1% (87 539)50%-90%23.8% (177 744)24.5% (132 539)50%59.5% (443 744)59.4% (320 539)總共50%40.5% (301 744)40.6% (219 539)治療結(jié)果的有效性去氨

12、加壓素安全性高Lottmann H.Int J Clin Pract. 2009 Jan;63(1):35-45.n=744不良反應(yīng)n (%)事件腸胃癥狀12（2）13腹痛2（1）2腹瀉2（1）6腸胃炎5（1）8嘔吐4（1）4發(fā)熱3（1）4頭痛2（1）2呼吸障礙1（1）1神經(jīng)系統(tǒng)紊亂1（1）1同一試驗研究結(jié)果：5%的患者的副作用可能與研究藥物相關(guān)去氨加壓素長期治療有效率保持74%22滴定期一期治療二期治療三期治療四期治療減量期完成研究人數(shù)23611995765954FR362828242420PR816143322020L50R1193024201514有效率*49.6%74.8%74.7%7

13、3.7%74.6%74.1%Wolfish NM.Scand J Urol Nephrol. 2003;37(1):22-7FR（完全有效）：觀察期夜遺尿減少90%以上PR（部分有效）：夜遺尿減少50%以上L50R：減少少于50%有效率：FR+PRJuul, K.V., et al. Eur J Pediatr, 2013. Denmark，Belgium 去氨加壓素口崩片劑型能提高單一癥狀夜遺尿的治療效果和依從性Juul, K.V., et al. Eur J Pediatr, 2013. Denmark，Belgium 去氨加壓素口崩片劑型能提高單一癥狀夜遺尿的治療效果和依從性Juul,

14、K.V., et al. Eur J Pediatr, 2013. Denmark，Belgium 去氨加壓素口崩片劑型能提高單一癥狀夜遺尿的治療效果和依從性晨起給予呋塞米有利于治療去氨加壓素抵抗性夜間多尿A.De Guchtenaere, et al, The Journal of Urology ,2007, Belgium-腎小管鈉調(diào)節(jié)生理節(jié)律的異常；DDAVP治療抵抗者可能伴有夜間鈉排出增多-呋塞米0.5mg/kg 晨起口服治療DDAVP治療抵抗者-日間尿量增加，尿滲透壓和尿鈉排出增多；夜間尿量減少晨起給予呋塞米有利于治療去氨加壓素抵抗性夜間多尿A.De Guchtenaere, et

15、 al, The Journal of Urology ,2007, Belgium晨起給予呋塞米有助于去氨加壓素發(fā)揮抗利尿激素作用夜遺尿發(fā)生次數(shù)明顯減少（9/12，少于1次/月）Mehmet Ilker Gokce ,et al The Journal of Urology 2014 Turkey逐步撤減去氨加壓素能否改善單一癥狀夜遺尿患兒停藥后復發(fā)？組1：半量有效劑量，2周作為撤減階段組2：有效劑量隔日口服，2周作為撤減階段組3：療程結(jié)束直接停藥組4：安慰劑口服2周作為撤減階段組1、2在停藥4周和12周時復發(fā)率低去氨加壓素治療流程第二份排尿日記若表明服藥后夜間尿量并沒有減少，可增加去氨加壓

16、素的劑量療效判斷：-完全應(yīng)答：尿床夜數(shù)減少90%-部分應(yīng)答：尿床夜數(shù)減少50%90%-無應(yīng)答：尿床夜數(shù)減少50%中國兒童單癥狀性夜遺尿疾病管理專家共識遺尿報警器的治療推薦正確的訓練指導是成功的關(guān)鍵，復發(fā)率較低該治療需要一定時間才能達到明顯效果，患者應(yīng)每晚穿戴；治療應(yīng)持續(xù)23個月或至患兒連續(xù)14晚不尿床（無論先達到哪個標準）遺尿報警器治療流程中國兒童單癥狀性夜遺尿疾病管理專家共識比較去氨加壓素口崩片和報警器在單一癥狀夜遺尿中的長期療效評價-隨機前瞻性研究Onol, F, et al J Urol, 2015Turkey 報警器治療依從性較低4例（5%）vs 20例（30%）隨訪12月長期療效77

17、.8% vs 75% success*success (more than 90% reduction in wet nights/month）限水組睡前飲水組（4-5 ml/kg） Russian Federation 每周遺尿平均次數(shù)每周自發(fā)性覺醒平均次數(shù)每周干床平均次數(shù)結(jié) 果停止報警器后兩周仍持續(xù)緩解：限水組 34例 (24%) 睡前飲水組 59例(39%)結(jié) 論睡前一次性飲水能提高報警器治療原發(fā)性單一癥狀夜遺尿有效性A組：限水組B組：睡前飲水組35減少夜間尿量提高膀胱容量去氨加壓素限制液體攝入白天使用利尿劑三環(huán)類抗抑郁藥（丙咪嗪）報警器治療膀胱功能訓練增加液體攝入抗膽堿能藥物三環(huán)類抗抑

18、郁藥(丙咪嗪)夜遺尿治療夜間抗利尿激素分泌不足導致的夜間尿量增多和膀胱功能性容量減小是促發(fā)夜遺尿的重要病因抗膽堿能藥物治療夜遺尿的機制36抗膽堿能藥物減少尿液排出 National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance.Nocturnal Enuresis.2010減少收縮增加容量膀胱雙盲研究：奧昔布寧 VS.安慰劑治療PNE無顯著差異30例6-14歲PNE兒童夜間給予10mg奧昔布寧，連續(xù)治療28天 ，治療前或后接受4周安慰劑治療作為對照0-20-101020Lovering JS.Pediatrics. 1988 Ju

19、l;82(1):104-6去氨加壓素聯(lián)合奧昔布寧治療單一癥狀夜遺尿-隨機雙盲對照試驗Montaldo P, et al. BJU Int, 2012, ItalyDDAVP 120 g VS 240 g 有效率無差異DDAVP抵抗者聯(lián)合使用DDAVP+奧昔布寧完全緩解和部分緩解率更高 (45% vs 17%, P 0.01)膀胱容量小的患兒對于聯(lián)合治療反應(yīng)更佳Non-response was defined as a 049% decrease and partial response as a 5089% decrease in the number of wet nights per week 奧昔布寧可作為二線治療藥物奧昔布寧可作為二線治療藥物，當患者對一線治療藥物無效時可作為聯(lián)合治療藥物雖然