保護基及其在有機合成中的應(yīng)用課件

1、保護基及其在有機合成中的應(yīng)用3.1 羥基的保護 1.醚類保護基; 2.酯類保護基; 3.二醇和鄰苯二酚的保護3.2 羰基的保護 1.O,O-縮醛、縮酮; 2.S,S-縮醛、縮酮; 3.烯醇、烯胺及其衍生物3.3 氨基的保護 1.N-?；Ｗo; 2.氨基甲酸酯類保護基;3.4 羧基的保護 1.甲酯及取代甲酯; 2.乙酯及取代乙酯；3.5 多種功能基的同步保護3.1 羥基的保護3.1.1 醚類保護基3.1.1.1 烷基醚類 此類保護基主要有甲醚、芐醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、甲氧基甲醚(MOM)、甲硫基甲醚(MTM)、芐氧基甲醚(BOM)、四氫吡喃醚(THP)等。1.甲基醚(Me醚) 例 1 通過

2、控制保護試劑CH2N2用量可分別獲得一甲醚 或二甲醚保護。1.甲基醚(Me醚) 例 2 底物含兩個活性不同的羥基，其C1-OH因與羰基形成內(nèi)氫鍵，活性差，但欲將其轉(zhuǎn)化為甲醚保護。若直接進行甲醚化，反應(yīng)發(fā)生在不希望的活性較高的C2-OH上，而較難發(fā)生在活性較差的C1-OH上，故通過C2-OH的選擇性乙?；笤龠M行C1-OH的甲醚保護，然后除去乙?；娇蓪崿F(xiàn)C1-OH選擇性保護。1.甲基醚(Me醚) 例 3 底物含三個甲醚保護基，其中a位甲醚較難形成，但形成后去除卻較易，故采用較弱的酸性條件(20% HCl)可選擇性去除a位的甲醚；若選用較強的酸性條件(HI)則可同時去除三個甲醚保護基。1.甲基醚

3、(Me醚) 例 4 在較低溫度下采用BBr3/CH2Cl2去除甲醚保護基，復(fù)原的羥基進而形成內(nèi)酯產(chǎn)物，其他功能基不受影響。這是常用的“一瓶反應(yīng)”進行去保護-反應(yīng)的實例之一。2.芐基醚(Bn醚) 芐基醚廣泛用于天然產(chǎn)物、糖及核苷酸中羥基的保護。常用芐基化試劑為PhCH2Cl或PhCH2 Br / KOH或NaH，有時也選用PhCH2X/Ag2O。芐基醚對親核試劑、有機金屬試劑，一些氧化劑、氫化物還原劑等均是穩(wěn)定的。脫除芐基的方法很多，其中最常用的脫除芐基的方法是Pd-C催化氫解，Raney鎳也是常用的催化劑。氫解時，除用氫氣外，也可改用甲酸、甲酸銨或環(huán)己烯等。 此外，Li或Na /液NH3以及M

4、e3SiI、BCl3、FeCl3、AcOH/HCl等也可采用。 2.芐基醚(Bn醚) 例 1 采用BnBr/NaH和低溫反應(yīng)可選擇性實現(xiàn)伯醇的芐基化，仲醇不受影響。2.芐基醚(Bn醚) 例 2 首先用芐基醚保護羥基，之后可實施碳碳雙鍵上一系列反應(yīng)，最后采用Pd-C催化氫解去保護基，恢復(fù)羥基，產(chǎn)物中甲醚不裂解。2.芐基醚(Bn醚) 例 3 原料槲皮素是廣泛存在的天然黃酮醇之一，在3,3,4,5,7-位含有五個不同活性的羥基。要合成的目標產(chǎn)物是5-O-甲基槲皮素。該方法成功的關(guān)鍵是巧妙利用了5個羥基的選擇性芐基化保護策略。鑒于5-羥基與4-羰基形成分子內(nèi)氫鍵，反應(yīng)性最低，故現(xiàn)將3,3,4,5,7-

5、位四個羥基以芐基醚保護，再用過量MeI和K2CO3進行5-羥基的甲醚化，最后Pd-C催化氫解去除四個芐基得到目標產(chǎn)物。 例 3（反應(yīng)式） 3.甲氧基甲醚(MOM醚) 甲氧基甲醚是“烷氧基烷基醚”保護基中的常用品種之一。在強堿NaH或iPr2NEt等存在下，氯甲基甲醚與醇反應(yīng)可得到MOM醚。值得注意的是操作中的安全問題。 例 1 底物含三個保護基：甲氧甲基醚、芐基醚和O,O -縮酮。采用鹽酸甲醇溶液的溫和條件，即可選擇性去除甲氧甲基醚而不影響另外兩個保護基。 3.甲氧基甲醚(MOM醚) 例 2 欲去除此復(fù)雜分子中的保護基MOM醚，曾用多種方法都沒成功，后來發(fā)現(xiàn)，采用濃鹽酸-異丙醇可有效去除MOM

6、鍵。3.甲氧基甲醚(MOM醚) 例 3 Nogalomycin的合成中采用三甲基硅基溴為去保護試劑以更溫和的條件去除MOM鍵，不影響分子中其他官能團或保護基，如內(nèi)酯、碳酸酯、叔丁基酯二苯基硅醚等。4.烯丙基醚(Allyl醚) 在碳水化合物的合成中Allyl醚是很常見的。它易于生成，制備方法類似于芐基醚，常用試劑為烯丙基溴。 Allyl醚對中等強度的酸性條件穩(wěn)定，但不能與溴、催化氫化試劑等親電試劑共存。去除保護基的方法是利用烯烴的異構(gòu)重排反應(yīng)在進行水解，常用tBuOK-DMSO,也用(Ph3P)3RhCl和Pd(Ph3P)4。 在tBuOK-DMSO或(Ph3P)3RhCl作用下Allyl醚異構(gòu)

7、化的容易次序如下：tBuOK-DMSO：CH3CH=C(CH3)CH2=CHCH2 CH2=C(CH3)CH2 (Ph3P)3RhCl：CH2=CHCH2 CH2=C(CH3)CH2CH3CH=C(CH3)5.四氫吡喃醚(THP醚) THP醚是有機合成中非常有用的保護基，由二氫吡喃醚與醇在酸催化下制備。三氟化硼醚化物，對甲苯磺酸及吡啶-對甲苯磺酸鹽都是可供選用的有效催化劑。THP醚在中性或堿性條件下是穩(wěn)定的，對多數(shù)非質(zhì)子酸試劑也有一定穩(wěn)定性，在酸性水溶液中易于去保護。 5.四氫吡喃醚(THP醚) 在合成膽甾-5-烯-23-炔-3,25-二醇時，采用THP醚分別保護甾體醇和炔醇的羥基，然后進行縮

8、合反應(yīng)，最后去除兩個THP醚保護基則得到目標二醇。 5.四氫吡喃醚(THP醚) THP醚作為保護基問題在于：反應(yīng)結(jié)果在四氫呋喃環(huán)的C2-位產(chǎn)生一個潛手性中心，若被保護的為非手性醇，產(chǎn)物為外消旋混合物；若為手性醇，則為手性異構(gòu)體混合產(chǎn)物，進而造成分離和結(jié)構(gòu)鑒定的困難。 改用對稱性的4-甲氧基四氫吡喃醚或4-甲氧基四氫噻喃醚等，由于不引入額外的手性中心，避免了上述困難。 3.1.1 醚類保護基3.1.1.2 硅烷基醚 硅烷化試劑是一類很重要的保護試劑。不僅醇羥基、酚羥基，其他含活潑氫的官能團都可用硅烷化試劑保護，通常反應(yīng)活性是： ROHArOHCOOHNHCONHSHCH 醇和酚的羥基經(jīng)硅烷化后生

9、成(烴基)硅醚，其穩(wěn)定性既與硅烷化試劑的烴基有關(guān)，也與被保護的醇、酚的烴基有關(guān)。此外，立體效應(yīng)和電子效應(yīng)也對硅醚的穩(wěn)定性有較大影響。通常在硅原子上引入吸電子基團可提高硅醚在堿性條件下水解反應(yīng)的敏感性，而對酸性水解反應(yīng)的敏感性則降低。對多數(shù)硅醚，其穩(wěn)定性次序如下：酸性水解反應(yīng)： tBuPh2SiORiPr3SiORtBuMe2SiOREt3SiORMe3SiOR堿性水解反應(yīng)： iPr3SiORtBuPh2SiORtBuMe2SiOREt3SiORMe3SiOR1.三甲基硅醚(TMS醚) 三甲基硅醚是常見的硅醚保護基，但極不穩(wěn)定，遇水分解，制備時要嚴格無水操作，常用于羥基的暫時性保護。2.三乙基硅

10、醚(TES醚) 三乙基硅醚比三甲基硅醚穩(wěn)定。常用三乙基氯硅烷-吡啶制備。去保護用乙酸-THF-H2O或氟化物。3.1.1.2 硅烷基醚3.三異丙基硅醚(TIPS醚) 三異丙基硅醚的穩(wěn)定性比三甲(乙)基硅醚高得多，可用于親核反應(yīng)、有機金屬試劑、氫化物還原以及氧化反應(yīng)中的羥基保護。常用三異丙基氯硅烷-咪唑或二甲氨基吡啶等制備。去保護常用氟化氫水溶液或氟化四丁銨。3.1.1.2 硅烷基醚4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 叔丁基二甲基硅醚是常用的較穩(wěn)定的硅醚保護基，可用于親核反應(yīng)、有機金屬試劑、氧化反應(yīng)以及氫化物還原的羥基保護。常用叔丁基二甲基氯硅烷或三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅脂(tBuMe2Si

11、OSO2CF3)制備。去保護方法很多，常用氟化氫水溶液或氟化四丁銨，也可以用乙酸-THF-H2O等。 4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 1 TBDMS醚具有較大的立體位阻，可實現(xiàn)伯、仲醇羥基共存時對伯醇羥基的選擇性保護。4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 2 利用TBDMS醚的立體位阻，實現(xiàn)尿嘧啶核苷三個醇羥基中位阻較小的C5-伯醇羥基和C2-仲醇羥基的選擇性保護，位阻較大的C3-仲醇羥基被保留。4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 3 以甲基葡萄糖苷(1)為原料，將四個羥基均以TMS醚進行保護(2)，然后在溫和條件下用堿處理(K2CO3/MeOH，0oC)，選擇性去除伯醇的

12、TMS醚保護基(3),繼而進行酯化反應(yīng)，最后去除三個TMS醚保護基得到乙酸酯目標物(4)。若將(1)中的伯醇羥基以立體位阻較大的TBDMS醚(5)選擇保護后，可進行三個仲醇羥基的反應(yīng)，如生成三苯甲酸酯，最后采用氟離子去除TBDMS得到目標產(chǎn)物(6)。通過選擇性硅醚保護和去保護策略，進而成功實現(xiàn)了碳水化合物中難度較大的某些選擇性反應(yīng)。4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 3 3.1.2 酯類保護基 酯類保護基是常用而且有效的羥基保護基。主要有乙酸酯、苯甲酸酯、氯乙酸酯、新戊酸酯等。它們廣泛應(yīng)用于核苷、寡糖、肽、甾體和多元醇的合成中。酯類保護基常用醇和相應(yīng)的酸酐或酰氯在吡啶或三乙胺存在下反應(yīng)制

13、得。去保護通常采用堿水解或堿醇解法，水解能力次序大致為： ClCH2COORMeCOORPhCOORtBuCOOR。利用酯類保護基形成和去除時的活性差異，?？蓪崿F(xiàn)一些選擇性合成的反應(yīng)。3.1.2 酯類保護基3.1.2.1 乙酸酯 乙酸酯的制備和去保護既方便又經(jīng)濟，是最常用的保護基。進行有機金屬試劑、催化氫化、硼氫化物還原、氧化反應(yīng)時可采用乙酸酯保護。當?shù)孜锎己?、仲、叔醇羥基或羥基的立體位阻有差異時，控制適宜的反應(yīng)條件，?？蓪崿F(xiàn)乙酸酯的選擇性保護和去保護。去除乙酸酯時常常發(fā)生乙?；霓D(zhuǎn)移。 3.1.2.1 乙酸酯 例 1 僅伯醇羥基成酯，叔醇羥基不受影響并繼而發(fā)生消去反應(yīng)形成預(yù)期碳碳雙鍵。3.

14、1.2.1 乙酸酯 例 2 選擇去除甲基葡萄糖苷的4-位乙酸酯時得到的是同時發(fā)生了乙?；D(zhuǎn)移至6-位的產(chǎn)物。3.1.2 酯類保護基3.1.2.2 苯甲酸酯 苯甲酸酯類似于乙酸酯但比之更穩(wěn)定，?；D(zhuǎn)移反應(yīng)難于發(fā)生。適用于有機金屬試劑、催化氫化、硼氫化物還原和氧化反應(yīng)時對羥基的保護。對于多羥基底物，苯甲酰化較之乙?；子趯崿F(xiàn)多種選擇性：伯醇優(yōu)先于仲醇被選擇性酰化；平伏鍵羥基優(yōu)先于直立鍵羥基；環(huán)狀仲醇優(yōu)先于開鏈仲醇。利用苯甲酸酯穩(wěn)定性的不同以及調(diào)控適宜的去保護條件可實現(xiàn)一些選擇性去保護。 3.1.2.2 苯甲酸酯 核苷合成(B為堿基)中，由于2-位羥基的酸性最強，肼解時優(yōu)先去除2-位苯甲酸酯保護基

15、，3,6-位苯甲酸酯可保留。3.1.2 酯類保護基3.1.2.3 新戊酸酯 對于多羥基底物采用位阻大的tBuCOOR可以實現(xiàn)伯醇、仲醇羥基共存時對伯醇羥基的選擇保護，以及對立體位阻有差異的兩個伯醇羥基之一的選擇保護(例1)。去保護基時常需較強的堿性體系(KOH-MeOH).例 1 3.1.3 二醇和鄰苯二酚的保護 多羥基化合物中1,2-二醇和1,3-二醇以及鄰苯二酚兩個羥基的同時保護在有機合成中應(yīng)用廣泛。它們在酸催化下與醛或酮形成五元或六元環(huán)狀縮醛、縮酮得以保護，如圖3.1所示。用于二醇和鄰苯二酚保護的常用醛、酮有：甲醛、乙醛、苯甲醛、丙酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮及其縮二甲醇等。此類保護基對于許多氧化

16、反應(yīng)、還原反應(yīng)以及O-烴化或?；磻?yīng)都具有足夠的穩(wěn)定性。去保護基通常采用酸催化水解，一般情況是1,3-二氧環(huán)己烷去保護速度大于1,3-二氧環(huán)戊烷。在中性條件下通過氫解可以方便而有效地去除芐亞基縮醛保護基。3.1.3 二醇和鄰苯二酚的保護 圖 3.1 二醇和鄰苯二酚生成環(huán)狀縮醛、縮酮3.1.3 二醇和鄰苯二酚的保護 丙酮化物和芐亞基縮醛是多羥基化合物和糖化學(xué)中最頻繁使用的二醇保護基。在以下兩例所示三元醇的縮丙酮保護時，其難易程度按由易到難排列為1,2-縮丙酮1,3-縮丙酮1,4-縮丙酮。但在芐亞基縮醛保護時，則1,3-縮丙醛1,2-縮醛。3.1.3 二醇和鄰苯二酚的保護 例 1 以D-酒石酸二甲酯(7)為原料，與二甲醇發(fā)生縮丙酮反應(yīng)，生成丙酮化物保護分子中C3,4-二醇(8)，還原酯基為醇羥基并轉(zhuǎn)化