工藝研究中常見問題與對(duì)策(ppt36)(2)

1、工藝研究中常見問題與對(duì)策倪 健 1常見問題分類1、資料:實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與格式2、藥材前處理中的問題3、提取純化中的問題4、制劑成型中的問題5、中試的問題21、資料:實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與格式3資 料 內(nèi) 容 與 順 序【處方】藥物順序、劑量、腳注、藥物名稱【制法】工藝參數(shù)【工藝流程】關(guān)鍵工藝條件【工藝研究】 藥材鑒定與前處理、劑型選擇、提取工藝研究、成型工藝研究【中試研究】【參考文獻(xiàn)】42、藥材前處理中的問題5藥材前處理2-1藥材鑒定與檢驗(yàn)（1）依據(jù)（2）無法定標(biāo)準(zhǔn)原料（3）多來源藥材的處理（4）原料標(biāo)準(zhǔn)過于簡(jiǎn)單的情況處理（5）含有特殊管理藥物的處理（6）含有瀕危物種藥材的處理6野生藥材保護(hù)國(guó)家對(duì)野生藥材實(shí)行保

2、護(hù)、采獵結(jié)合的原則7野生藥材物種分級(jí)一級(jí)：瀕臨滅絕的稀有珍貴野生藥材物種虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸二級(jí)：分布區(qū)域縮小、資源處于衰竭狀態(tài)的重要野生藥材物種馬鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾蜍、哈士蟆油、金錢白花蛇、烏梢蛇、蘄蛇、蛤蚧、甘草、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、血竭8野生藥材物種分級(jí)三級(jí)：資源嚴(yán)重減少的主要常用野生藥材物種川（伊 ）貝母、刺五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽草、防風(fēng)、遠(yuǎn)志、胡黃連、肉蓯蓉、秦艽、細(xì)辛、紫草、五味子、蔓荊子、可子、山茱萸、石斛、連翹、羌活禁止采獵一級(jí)采獵二、三級(jí)：采藥證、不得在禁止采獵區(qū)、采獵期及禁用工具采獵。9藥材前處理2-2藥材的炮制與加工（1）方法與目的（2）

3、標(biāo)準(zhǔn)（3）無法定標(biāo)準(zhǔn)的處理：闡明科學(xué)性和可行性。103、提取純化中的問題11影響浸提的因素1藥材粒度 6濃度梯度2藥材成分 7溶劑用量 3藥材浸潤(rùn) 8溶劑pH4浸提溫度 9浸提壓力 5浸提時(shí)間 10新技術(shù)應(yīng)用 12中藥提取純化過程中存在的主要問題工藝的隨意性生產(chǎn)設(shè)備落后與各環(huán)節(jié)的配套性各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制技術(shù)與方法整個(gè)生產(chǎn)過程的優(yōu)化與集成自動(dòng)化程度造成結(jié)果:中成藥質(zhì)量與療效不穩(wěn)定、重復(fù)性差。13中藥提取各環(huán)節(jié)存在的問題-1藥材投料問題：不考慮不同批次藥材之間的差別。解決方法：1、GAP保障藥材2、GMP保障藥材的炮制3、試用混配技術(shù)14中藥提取各環(huán)節(jié)存在的問題-2提取問題：1、加熱時(shí)間長(zhǎng)，提取溫度和

4、時(shí)間終點(diǎn)不能很好控制2、提取效率低3、質(zhì)量不穩(wěn)4、提取率差異大5、原料和能量消耗大解決方法：1、采用或改進(jìn)設(shè)備。綜合控制藥材的投料、溶劑的加入量和保持量、提取時(shí)間與溫度、提取狀態(tài)等。2、試行提取過程的自動(dòng)控制和在線檢測(cè)；建立每個(gè)品種的提取工藝模式。15中藥純化各環(huán)節(jié)存在的問題-3問題；忽略步驟的合理性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性1、純化方法的評(píng)價(jià)2、純化的針對(duì)性3、各環(huán)節(jié)的連續(xù)性解決方法:1、綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)2、在線檢測(cè)3、過程的綜合控制與集成16提取純化過程中的質(zhì)量控制舉例提取過程中試行跟蹤檢測(cè):工藝參數(shù)檢測(cè)系統(tǒng)質(zhì)量參數(shù)檢測(cè)系統(tǒng)。工藝參數(shù)主要有：水分、密度、粘度、pH、醇量、重量、溫度、

5、時(shí)間、壓力、液位、流量質(zhì)量參數(shù)主要有：成分含量質(zhì)量參數(shù)測(cè)定方法： 17干燥的影響 1干燥過程水分內(nèi)部擴(kuò)散和表面氣化過程等速階段和降速階段溫度18 干燥的影響 2溫度較高的方法烘干法、鼓式干燥法、紅外干燥法、微波干燥法噴霧干燥法、沸騰干燥法常溫干燥法吸濕干燥法溫度較低的干燥法減壓干燥法冷凍干燥法19溫度對(duì)藥物滅菌的影響20溫度對(duì)藥物滅菌的影響 高溫滅菌法干熱滅菌法（火焰、干熱空氣）較高溫滅菌法常溫滅菌法濕熱滅菌法（熱壓、流通蒸氣、煮沸、低溫間歇）、微波滅菌法紫外線滅菌法、輻射滅菌法、化學(xué)滅菌法21溫度對(duì)藥物成分的影響22溫度對(duì)藥物成分的影響 1根據(jù)V ant經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：溫度每升高10，反應(yīng)速度增加

6、約24倍。溫度影響藥物成分的途徑：水解：氧化：變旋：變性：揮發(fā)：23溫度對(duì)藥物成分的影響 2溫度對(duì)藥物變旋的影響：藥典P628：顛茄流浸膏的制備 取顛茄草粗粉1000g，用85%乙醇作溶劑，浸漬48小時(shí)，以每分鐘13ml的速度緩緩滲漉，收集初漉液3000ml，另器保存。繼續(xù)滲漉，使生物堿完全漉出，續(xù)漉液作下次滲漉的溶劑用。將初漉液在60減壓回收乙醇，放冷至室溫，分離除去葉綠素，漉液在60 70 蒸發(fā)至稠膏狀。24溫度對(duì)藥物成分的影響 藥材測(cè)定成分原液（）常壓濃縮干燥減壓濃縮干燥逆流提取噴霧干燥大黃大黃素葡萄糖甙10041.451.696.8黃連小檗堿/黃連堿10034.5/6.337.5/12

7、.094.5/ 93.7黃芩黃芩甙10077.477.698.525溫度對(duì)藥物成分的影響 4提取方法黃柏提取液中小檗堿含量常溫滲漉（25，0.5%的硫酸）3.550.08260滲漉（60，0.5%的硫酸）4.150.110煎煮（100，0.5%的硫酸）1.260.4026溫度對(duì)藥物成分的影響 5烘干溫度對(duì)元香止痛丸中成分的影響指標(biāo)藥粉60烘干（6h）80烘干（4h）延胡索乙素3.463.423.02茴香醚30.45412.416.215揮發(fā)油總量1.1510.8270.78627溫度對(duì)藥物成分的影響 6藥典復(fù)方丹參片的制備：取丹參提取3次，第一次加乙醇回流1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至

8、相對(duì)密度1.30（5560）；第二次加50%乙醇回流1.5小時(shí)，濾過；第三次加水回流2小時(shí)，濾過，合并第二、第三次濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.40 （5560），再與上述第一次的濃縮液合并，混勻，制成相對(duì)密度1.351.39的丹參浸膏（5560）。將三七粉碎成細(xì)粉，與丹參浸膏拌勻，干燥，制粒，將冰片研細(xì)，與上述顆?；靹颍瑝褐瞥?000片，或包糖衣，即得。28實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法中的問題實(shí)驗(yàn)中經(jīng)常采用單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法、多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法（正交設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)法、球面對(duì)稱設(shè)計(jì)法）問題：（1）因素水平選擇不當(dāng)（2）樣本量不符合要求（3）指標(biāo)選擇不合理（4）評(píng)價(jià)方法不妥當(dāng)（5）重復(fù)和放大實(shí)驗(yàn)294、制劑成型中的問題30劑型選擇中的合理性合理性問題在尊重傳統(tǒng)組方、用藥理論與經(jīng)驗(yàn)的 基礎(chǔ)上，以滿足臨床醫(yī)療需要為宗旨，通過對(duì)藥物理化性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、生物特性等方面綜合分析進(jìn)行選擇全面考慮與藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等相關(guān)的各種因素31劑型選擇中的其他問題（1）制劑處方前期研究：文獻(xiàn)或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)（2）新技術(shù)與新方法的使用（3）傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)中應(yīng)用很少的注射劑等劑型（4）劑型改變中的新舊劑型的對(duì)比32藥物成型中的問題（1）輔料選擇的盲目性依據(jù)、目的、輔料性質(zhì)、種類、規(guī)格、用量、與藥物之間的作用等。