阿托伐他汀普妥

1、立普妥：唯一值得您驕傲的他汀Lipit r他?。喝祟惵L探索的產(chǎn)物中國人首先發(fā)明了食用紅曲日本人在紅曲中發(fā)現(xiàn)了他汀歐美人做了一系列的臨床循證試驗(yàn)他汀的發(fā)明應(yīng)用歷程1975美伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀198919891995Fungus Penicillium citrinum.Fermentation product of Aspergillus terreusBruce Roth first synthesizedProvastatin Simvastatin AtorvastatinMevastatin 22.615.9/13.27.92.8安慰劑組5年心梗發(fā)生率（）WOSCOPS

2、: NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622里程碑式的他汀臨床研究CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l冠心病 +膽固醇高冠心病+膽固醇 不高無冠心病膽固醇高Te

3、xCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l無冠心病膽固醇不高 LDL-C降低3525322625冠心病事件降低3424233135擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀 vs. 安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCE2005TNTIDEAL 穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)20

4、08JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀17年循證歷程：奠定了預(yù)防大血管事件的基石地位CARDSA to Z糖尿病合并心血管病無論基線LDL-C水平40歲，合并至少一項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素?zé)o論基線LDL-C水平100mg/dL(2.6mmol/L)糖尿病無心血管病，100mg/dL或合并多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素美國ADA指南Diabetes care.2011;34(S1):S11-S61心血管危險(xiǎn)因素包括：高血壓，吸煙，低HDL-C，肥胖，早發(fā)缺血性心血管病家族史，年齡（男性45歲，女

5、性55歲）擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀 vs. 安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to ZTNTIDEAL 穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II為

6、ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀17年循證歷程：奠定了預(yù)防大血管事件的基石地位20052011 ESC/EAS 血脂指南：冠心病患者LDL-C目標(biāo)水平更低極高?；颊?(確診的CVD，2型糖尿病，1型糖尿病存在靶器官受損，中重度CKD或SCORE水平10%)，LDL-C目標(biāo)水平1.8mmol/L(70mg/dL)，和/或LDL-C降低幅度50%European Heart Journal 2011;32:17691818擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀 vs. 安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFC

7、APS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀17年循證歷程：奠定了預(yù)防大血管事件的基石地位 基于SPARCL研究，2008歐洲卒中指南建議：非心源性缺血性卒中都應(yīng)使用他

8、汀Guidelines for Management of IschaemicStroke and Transient Ischaemic Attack 2008Statin therapy is mended in subjects with non-cardioembolic stroke (Class I, Level A)非心源性缺血性卒中都應(yīng)使用他汀( I級(jí)推薦，A類證據(jù))Cerebrovasc Dis 2008;25:4575072011 AHA/ASA指南強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中應(yīng)強(qiáng)化他汀治療Guidelines for the Prevention of Stroke in Pa

9、tientsWith Stroke or Transient Ischemic Attack 2011For patient with atherosclerotic ischemic stroke or TIA and without known CHD, it is reasonable to target a reduction of at least 50% in LDL-C or a target LDL-C level of 70mg/dL to obtain maximum benefit (Class IIa; Level of Evidence B) 對(duì)無已知CHD的動(dòng)脈粥樣

10、硬化性缺血性卒中/TIA患者，為達(dá)到最佳療效，需強(qiáng)化他汀治療，靶目標(biāo)LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL(II a級(jí)推薦，B類證據(jù))Stroke. 2011;42:00-00擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀 vs. 安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多

11、獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA系列研究NAPLES II為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀17年循證歷程：奠定了預(yù)防大血管事件的基石地位大劑量立普妥圍PCI期系列研究72%P=0.02574%P=0.00146%P=0.02540%P=0.0142. Circulation. 2004;110:674-678; 3. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728; 4. JACC 2009;54(6):558-565; 5. European Heart

12、 Journal 2004;25:18221828; 6. JACC 2009;54(23):2157-2163 16%P=0.048入院后1-4天阿托伐80mg vs. 安慰劑術(shù)前7天 阿托伐40mg vs. 安慰劑術(shù)前12/2小時(shí)阿托伐80/40mg vs. 安慰劑術(shù)前12/2小時(shí)阿托伐80/40mg vs. 安慰劑術(shù)前24小時(shí)阿托伐80mg vs. 對(duì)照劑圍術(shù)期心梗圍術(shù)期心梗+心肌損傷圍術(shù)期心梗+心肌損傷圍術(shù)期心梗主要心血管終點(diǎn)事件ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES IIMIRACL2011美國PCI指南推薦： PCI術(shù)前使用高劑量他汀是合理

13、的PCI術(shù)前使用高劑量他汀降低圍術(shù)期MI是 合理的（IIa類推薦，A/B級(jí)證據(jù)）J. Am. Coll. Cardiol. published online Nov 7, 20112011 ESC/EAS脂質(zhì)異常管理指南對(duì)ACS患者盡“早”他汀治療進(jìn)行了明確推薦 推薦ACS患者入院后1-4天 內(nèi)即啟動(dòng)大劑量他汀治療European Heart Journal 2011;32:17691818十年他汀循證照亮指南變遷之路200120032005200720092011NCEP ATP (2001)NCEP ATP 更新 (2004)中國血脂指南 (2007)加拿大血脂指南 (2009)ESC/E

14、AS血脂指南 (2011)2001: MIRACL2002: HPSPROSPERALLHAT-LLTGREACE2003: ASCOT-LLA2004: PROVR ITALLIANCECARDSA-to-ZARMYDA-12005: TNTIDEALCTT匯總2006: SPARCL2008: JUPITER2009: ARMYDA-RECAPTURENAPLES 2010:CTT匯總立普妥以最多的臨床終點(diǎn)研究影響了指南，其中TNT和IDEAL研究影響了CHD指南更新 6項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL， 影響了NCEP、AHA

15、/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39

16、4113416*10他汀已完成臨床終點(diǎn)研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀羥基活性O(shè)HOH阿托伐他汀鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249164項(xiàng)RCT研究的薈萃分析可定20mg降低LDL-C 48%，與立普妥40mg降低LDL-C49%相似43%49%羥基活性O(shè)HOH阿托伐他汀鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 20

17、05;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 1242124921斑塊研究顯示了立普妥獨(dú)特的分子多效性與普伐他汀相比，降低了死亡和CV事件與安慰劑相比，降低了2型糖尿病患者的CV事件和卒中與常規(guī)治療相比，降低了非致死性MI和CV終點(diǎn)事件Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.Koren MJ, Hunninghake DB. J Am Coll Cardiol. 2

18、004;44:1772-1779.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.Okazaki S et al. Circulation. 2004;110:1061-1068.與安慰劑相比，降低ACS患者再發(fā)缺血事件，包括卒中與阿托伐他汀10mg相比，阿托伐他汀80mg降低了死亡率和主要CV事件與安慰劑相比，降低了MI，致死性CHD和非致死性卒中阿托伐他汀組cIMT 顯示逆轉(zhuǎn)，普伐他汀組未逆轉(zhuǎn)阿托伐他汀治療逆轉(zhuǎn)了 cIMT ，而辛伐他汀組病變?nèi)栽谶M(jìn)展阿托伐

19、他汀阻斷了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，普伐他汀組進(jìn)展仍在繼續(xù) (IVUS)與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀治療減少ACS患者的斑塊16 周體積(IVUS)Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.Taylor AJ e

20、t al. Circulation. 2002;106:2055-2060.與辛伐他汀20-40mg相比，阿托伐他汀80mg降低了非致死性MI，主要CV事件和任意CHD事件IVUS評(píng)估結(jié)果雖然無顯著差異，但結(jié)果依然提示與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀使斑塊體積增長更小16周6 個(gè)月1 年1.5 年2 年3 年4年5年羥基活性O(shè)HOH阿托伐他汀鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249ACS/PCICH

21、D卒中阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-1(+)ARMYDA-ACS（+） ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）辛伐他汀SEARCH(-)ATOZ （-）4S（+）HPS（+）瑞舒伐他汀普伐他汀PACT（-）LIPID（+） CARE（+）氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）臨床選擇循證證據(jù)最充分的他汀阿托伐他汀循證證據(jù)最充分立普妥是唯一被證實(shí)能減少卒中再發(fā)的他汀他汀專門針對(duì)卒中患者的臨床研究立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀普伐他汀SPARCL：唯一

22、專門針對(duì)卒中患者的他汀里程碑研究Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.1.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2.Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:11511157. 3.Athyros VG, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4.Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 1226. 5.Ahmed S, et al. Euro Heart Jo

23、urnal 2006;27:23232329. 6. 美國糖尿病學(xué)會(huì)第67屆年會(huì) 使用藥物不合并大血管并發(fā)癥的糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDS1N=2,838ASCOT2N=2,532GREACE3N=313TNT4N=1,501PROVE IT5N=978SPARCL6N=794立普妥 10mg vs 安慰劑立普妥 10mg vs 安慰劑立普妥平均24mg vs 常規(guī)治療立普妥 80mg vs 10mg 立普妥 80mg vs 普伐40mg 立普妥 80mg vs安慰劑主要心血管事件37%P=0.00123%P=0.036主要血管事件或死亡58%P0.000125%P

24、=0.026急性心臟事件25%P=0.03主要冠脈事件51%P20% (臨床試驗(yàn)結(jié)果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起嚴(yán)重肝酶升高的發(fā)生率低立普妥顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶肝酶水平降低與基線相比，三組P10ULN，且不伴肌肉癥狀Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676研究顯示，阿

25、托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高10ULN對(duì)44項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實(shí)，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)交流使用來自最新FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析顯示，水溶性瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強(qiáng)相關(guān)PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相

26、關(guān)除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果阿托伐他汀對(duì)腎功能具有改善作用研究人群% CKD腎功能改善CKD患者的CV事件降低CARDS A 10 vs 安慰劑糖尿病(3.9年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P = 0.01 vs. 安慰劑.患者蛋白尿明顯改善 48% MCVD, p = 0.0361% 卒中, p=0.04GREACEA 24 vs. 常規(guī)治療CHD二級(jí)預(yù)防(3年)6%常規(guī)治療無他?。?5.3% CrCL阿托伐他汀中斷： 4.9% CrCL常規(guī)治療有他?。?4.9% CrCl 阿托伐他汀治療： 12% CrCl

27、5% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)10%10% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)18%5% CrCL, CV風(fēng)險(xiǎn)16%10% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)27%TNTA 80 vs. A 10CHD二級(jí)預(yù)防(5年)31%A 10： 3.5 ml/min/ 1.73 m2A 80： 5.2 ml/min/ 1.73 m232% MCVE, p0.0003ALLIANCEA 40 vs.常規(guī)治療CHD二級(jí)預(yù)防 (4.5年)24%A 40： 0.8 ml/min/1.73m2常規(guī)： 1.36 ml/min/1.73m228% CVE, p 0.02IDEALA 80 vs. 辛伐 20-40CHD二級(jí)預(yù)防(4.8年)26%CK

28、D eGFR A 80： 5.21 ml/min/1.73m2辛伐： 4.30 ml/min/1.73m2, p=0.026 非CKD A 80： 0.35 ml/min/1.73m2 辛伐： 1.44 ml/min/1.73m2, P0.001MCE無差異, 任一CVE HR 0.84 p=0.021, 卒中下降33%, p=0.027A: 阿托伐他??；紅色三角：代表阿托伐他汀的變化，黑色三角：代表對(duì)照組的變化CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin

29、 Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I, et al. J InternMed. 2010;267: 567575.Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要終點(diǎn)不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報(bào)告的主要終點(diǎn)不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀

30、阿托伐他汀與瑞舒伐他汀相比P0.001FDA不良事件報(bào)告：立普妥安全性良好主要終點(diǎn)不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報(bào)告的主要終點(diǎn)不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥與瑞舒伐他汀相比P0.001進(jìn)入二十一世紀(jì)，PCI與他汀同行共創(chuàng)解決臨床問題近遠(yuǎn)期預(yù)后術(shù)后再狹窄2000Walter et al. 2001MIRACL2002Herrmann et al. Bunch et al. LIPS、Chan et al.Schomig et al.Kasai et al.2004Mulukutla etal. AMYDABriguori etal. Bae etal. 2005Khanal S et al 回顧性分析2007ARMYDA-ACS2008ARMYDA-RENALJing-lin Zhao et alTNT-PCI2009NAPLES II PROVE IT-PCIARMYDA-RECAPTURE 2010Zhang et al.Hakan zhan, et alAcikel S, et alKim et al. 圍術(shù)期MI對(duì)比劑腎病研究名稱ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術(shù)前